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1、遗传病的诊断预防治疗第1 页，本讲稿共36 页第一节 病史、症状和体征w 一、病史w 1、家族史：准确性，全面性w 2、婚姻史：婚龄、次数、配偶、近亲w 3、生育史：育龄、子女数及健康状况、w 流产、死产和早产史（如异常，了w 解产伤、窒息、病毒、致畸剂等）第2 页，本讲稿共36 页w 二、症状和体征w 相同性w 特异性：外貌、身体发育、体重增长、w 智力增进、性发育、肌张力、w 哭声 w 加强诊断：实验室检查；辅助器械检查.第3 页，本讲稿共36 页第二节 系谱分析w 一、目的：区分遗传方式、遗传异质性、w 及表型相似遗传病。w 二、注意事项：w 1、系谱的系统性、完整性和可靠性w a、三代
2、以上；b、有关人员，尤其关键人员逐个查询；c、有否近亲婚配；d、有无死胎、流产史；e、不合作，假情况；f、必要时实验室，辅助器械检查。第4 页，本讲稿共36 页w 2、延迟显性、外显不全不能误认为隐性w 3、新基因突变不能误认为隐性w 4、显、隐性相对性w 例如：HbS 临床水平：ARw 细胞水平：中间型显性w 分子水平：共显性第5 页，本讲稿共36 页X染色体 Y染色体 13号染色体 18号染色体 21号染色体第三节 细胞遗传学检查第6 页，本讲稿共36 页13号染色体 21号染色体细胞遗传学检查第7 页，本讲稿共36 页w 指征：1、智能发育不全、生长迟缓或伴有其w 他先天畸形者；w 2、
3、夫妇之一有染色体异常；w 3、家族中已发现染色体异常或先天畸w 形个体；w 4、34岁以上高龄孕妇；第8 页，本讲稿共36 页w 5、多发性流产妇女及其丈夫；w 6、原发闭经和男女性不孕症者；w 7、两性内外生殖器畸形者第9 页，本讲稿共36 页第四节 基因产物分析酶和蛋白质的分析第10 页，本讲稿共36 页上 上海 海：1981 1981 1987 1987年 年对 对284,396 284,396名 名新 新生 生儿 儿进 进行 行PKUPKU筛 筛查 查，查 查出 出PKU PKU患 患儿 儿15 15名 名，高 高苯 苯丙 丙氨 氨酸 酸血 血症 症4 4名。名。生物化学检查苯丙酮尿症
4、,PKU酶活性检查PAH肝脏血液滤片法FeCl3显色反应 苯丙酮酸,绿色尿样第11 页，本讲稿共36 页第五节 基因诊断 基因诊断的优点不受细胞类型限制，不考虑基因表达与否；而生化检查必须在基因表达后方可实行。概念即利用DNA 重组技术在分子水平上检测人类遗传病的基因缺陷以诊断遗传病第12 页，本讲稿共36 页一 基因诊断的原理w 核酸分子杂交：互补核酸序列可在一定w 条件下特异结合成双链。w 必要条件：特异探针w 一、基因探针：w 目的基因互补序列w 探针来源：基因组探针w 逆转录cDNA 探针w 人工合成寡核苷酸探针第13 页，本讲稿共36 页Southern印迹杂交-+二 常用基因诊断技
5、术第14 页，本讲稿共36 页RFLP连锁分析镰状细胞贫血镰状细胞贫血(HbS)HbS)：第第5577位密码子位密码子 A A A A A A S S S S S SMstMst:CCTNAGGCCTNAGG 1.2 1.2 Kb Kb 0.2Kb 0.2Kb1.40 1.40 Kb Kb1.20 Kb 1.20 Kb0.20 Kb 0.20 KbAA:CCTG:CCTGAAGGAGGGAGSS:CCTG:CCTGTTGGAGGGAG第15 页，本讲稿共36 页ASO斑点杂交19861986年年，胡胡流流清清等等基基于于点点突突变变原原理理，用用寡寡核核苷酸探针进行基因诊断。苷酸探针进行基因诊
6、断。正常探针 正常探针突变探针 突变探针PKU PKU，AR AR第16 页，本讲稿共36 页wPCRw 变性（92-95；1）w 复性（40-60；1）w 延伸（72；1.5）第17 页，本讲稿共36 页w 单链构象多态性分析（SSCP）w 碱 基微小差异DNA 构象差异w 电泳迁移率差异灵敏检出突变1 2 3 4 5a b1：正常人 2,4,5：纯合体患者 3：杂合体(2的弟弟)左为泳动变位模式：a 正常人；b 纯合体患者第18 页，本讲稿共36 页 遗传病的治疗w 一、手术疗法：切除、修补 替换病损组织或器官w 二、药物疗法：补其所缺w 去其所余第19 页，本讲稿共36 页羊 羊水 水中
7、 中甲 甲基 基丙 丙二 二酸 酸含 含量 量增 增高 高，胎 胎儿 儿可 可能 能患 患甲 甲基 基丙 丙二 二酸 酸症 症，会 会引 引起 起新 新生 生儿 儿发 发育 育迟 迟缓 缓和 和酸 酸中 中毒 毒，应 应在 在出 出生 生前 前和 和出生后给母体和患儿注射大量 出生后给母体和患儿注射大量VB VB12 12。药物治疗w w出生前治疗出生前治疗第20 页，本讲稿共36 页患 患儿 儿甲 甲状 状腺 腺功 功能 能低 低下 下，应 应给 给予 予甲 甲状 状腺 腺素 素终 终生 生服 服用 用，以防患儿智能和体格发育障碍。以防患儿智能和体格发育障碍。w w症状前治疗症状前治疗药物治
8、疗第21 页，本讲稿共36 页w三、饮食疗法w四、基因治疗基因治疗（gene therapy）是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病，以达到治疗目的。w 禁其所忌第22 页，本讲稿共36 页w w 体 体细 细胞 胞基 基因 因治 治疗 疗：使 使患 患者 者症 症状 状消 消失 失或 或得 得到 到缓 缓解 解，但有害基因仍能传给后代。但有害基因仍能传给后代。基因治疗的基本方式第23 页，本讲稿共36 页w w生生殖殖细细胞胞基基因因治治疗疗：可可根根治治遗遗传传病病，使使有有害害基基因不再在人群中散布。因不再在人群中散布。w w体体细细胞胞基基因因治治疗疗：使
9、使患患者者症症状状消消失失或或得得到到缓缓解解，但有害基因仍能传给后代。但有害基因仍能传给后代。基因治疗的基本方式第24 页，本讲稿共36 页基因置换（gene replacement）基因修正（gene correction）基因修饰（gene augmentation）又称基因添加基因失活（gene inactivation）策略第25 页，本讲稿共36 页“自杀基因”疗法第26 页，本讲稿共36 页“自杀基因”疗法第27 页，本讲稿共36 页“自杀基因”疗法第28 页，本讲稿共36 页“自杀基因”疗法第29 页，本讲稿共36 页目的基因的转移方法w w 物理方法 物理方法w w化学方法化
10、学方法w w膜融合法膜融合法w w受体载体转移法受体载体转移法w w同源重组法同源重组法(homologous recombination)homologous recombination)w w病毒介导转移法病毒介导转移法第30 页，本讲稿共36 页反转录病毒载体DNA 病毒介导载体：DNA 病毒包括腺病毒、SV40、牛乳头瘤病毒、疱疹病毒等最常用于人类的是莫洛尼（Mooney）鼠白血病病毒（murine leukemia virus;Mo-MLV）第31 页，本讲稿共36 页地方伦理小组地方生物安全小组NIHRACHGTSFDA 考虑治疗程序的特点，用于基因转移的生物制品的产品质量控制和鉴
11、定 考虑治疗方案对受治患者和大众的安全性，对患者预期疗效和潜在危险相比较临床基因治疗方案基因治疗的临床应用第32 页，本讲稿共36 页基因治疗的临床应用Ashanti de Silva Ashanti de SilvaAshanti Ashanti was was the the first first patient patient to to be be treated treated with with gene gene therapy.therapy.v v Injections repeated 7 times in first 10.5 months Injections rep
12、eated 7 times in first 10.5 monthsv vADA:1%25%ADA:1%25%第33 页，本讲稿共36 页基因治疗的临床应用v 乙型血友病O O薛京伦薛京伦(复旦大学复旦大学)O O 反转录病毒载体 反转录病毒载体O O 1991,1991,皮肤成纤维细胞 皮肤成纤维细胞O OFactor IX:5%Factor IX:5%第34 页，本讲稿共36 页w 导入基因的持续表达w 导入基因的高效表达w 安全性问题存在的问题及解决方法第35 页，本讲稿共36 页思考题：遗传病的诊断可从哪些方面入手？以酶和蛋白质的分析为例，简述基因产物分析的基本过程。常用基因诊断的技术有哪些？简述PCR的原理及过程。基因治疗中目的基因的转移方法有哪些？原理如何？基因治疗中存在的问题及解决方法？第36 页，本讲稿共36 页