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1、药品不合格原因及药品检验原始记录细则第1页，本讲稿共54页我市中成药质量状况n 统计我所从2009年起至今年8月，共完成975批中成药检验，其中不合格128批，为13.1%。这些药品不合格项目主要为：装量差异（重量差异、装量）；水分（包括干燥失重）；性状、崩解时限（溶散时限）；鉴别、含量测定、微生物限度、注射剂的可见异物、颗粒剂的溶化性等。第2页，本讲稿共54页我市三年中成药不合格项目和批数项目 性状 鉴别 重量差异 水分 崩解时限 溶化性 微生物限度 含量测定批次17 4 78 56 5 3 1 3比例 13%3.1%61%44%3.9%2.3%0.8%2.3%第3页，本讲稿共54页不合格项
2、目原因分析n 装量差异/重量差异/装量不合格原因：n 1.工艺原因：n 片剂：A.颗粒大小悬殊或压片时颗粒流速不一，以致颗粒进入模空不均。n B.压片时细粉过多。n 其他剂型：灌装计量调校不准；灌装速度过快。n 2.包装材料：药品吸潮导致装量差异/重量差异不合格。液体制剂所用塑料瓶质量差，会使液体挥发，产生沉淀，装量减少，乙醇量降低。第4页，本讲稿共54页不合格项目原因分析n 装量差异/重量差异/装量不合格原因：3.药品自身性质：药品易吸潮、流动性差、黏度大。n 4.贮存条件：A.地域差异B.储存条件本项目不复检第5页，本讲稿共54页不合格项目原因分析n 水分不合格原因：1.生产工艺：浸膏、流
3、浸膏含水量、与药粉、赋形剂比例不当；吸收剂用量；颗粒干燥度。2.药品自身性质：含易吸水成分如浸膏、动物药提取物。3.包装材料：如中药胶囊剂用PVC（聚氯乙烯）或用PVDC（聚二氯乙烯）包装，实际上这种包装是不能保证药品质量的，很难保证水分在有效期内合格。4.贮存条件药品吸潮是药品不合格的主要原因，会导致性状、装量差异、重量差异、装量等项目不合格。第6页，本讲稿共54页不合格项目原因分析n 性状不合格现象：片剂出现裂片、变色；液体制剂出现混浊或沉淀；散剂出现色泽不均匀、花纹与色斑；胶囊剂出现内容物粘结等现象。第7页，本讲稿共54页不合格项目原因分析n 性状不合格原因：n 1.工艺原因：片剂出现裂
4、片、花斑、变色等现象，是由于黏合剂选择不当、用量不足；压片颗粒过于干燥；包衣隔层达不到隔离效果；包装不严密等原因造成。液体制剂出现沉淀现象，与生产过程中沉淀时间、温度、滤材的选择有关。胶囊剂出现粘结或囊壳破裂现象，与内容物水分有关。n B.包装材料：n C.贮存条件：储存条件；地域差异第8页，本讲稿共54页不合格项目原因分析n 崩解时限不合格原因n 1工艺原因:制粒时间过长，圆整度好，过硬；制粒过程所用黏合剂；软材时未搅匀；压力大,包衣过程的隔离层。n 2其他原因:胶囊壳；人员第9页，本讲稿共54页不合格项目原因分析n 鉴别不合格原因:n 1 原药材品种n(1)使用不同品名的药材。(2)同一名
5、称的药材，来源于不同种植物，甚至不同科属，即使亲缘关系接近，有效成分含量也不一致；甚至同种属的药材，产地不同，受气候、环境、土壤、培育、管理、采收季节的不同，成分的含量也不同。第10页，本讲稿共54页不合格项目原因分析n 如川芎四川的川芎含挥发油总量为1.2%，江西产者1.1%，上海产者为0.76%，不同产地有明显差异。又如朝鲜淫羊藿叶中总黄酮含量以5月份花期最高为12.1%，7月以后明显降低为5.9%，而淫羊藿苷的含量不足最高时的1/3。n 验收时除了确定药材品种外，还应注意药材产地、采收季节、野生与栽培等细节。第11页，本讲稿共54页不合格项目原因分析n 2.生产工艺:药材炮制、提取温度、
6、时间、溶媒品种、用量及浓度、干燥温度、时间等工艺条件不合理,使待检成分未提取完全,造成成品鉴别不合格。n 3.有不良厂家用鉴别项中检测成分代替药材投料。如板南根颗粒、含黄连的制剂.n 4.未按处方投料第12页，本讲稿共54页不合格项目原因分析n 含量不合格原因：n 1.原药材品种、产地、采收季节n 2生产工艺:药材质地和待测成分的理化性质，溶媒品种用量、提取次数、浸提时间、浸提温度，浓缩、干燥、精制等条件、工序都对含量测定产生影响。n 3.厂家投料不足、低限投料。第13页，本讲稿共54页药品不合格原因n 药品不合格原因主要有四种:n 1.生产工艺n 2.原药材、辅料n 3.包装材料n 4.贮存
7、条件第14页，本讲稿共54页对策n 严格按GMP规范管理和生产。n 优化生产工艺，严格按生产工艺生产，加强岗位工人操作技能。在更换设备、辅料等情况,要考核、优化生产工艺。n 选用适合药品特性的包装材料,不要为了降低成本而采用PVC等性能较差的包装材料。n 从资质符合供应商采购来源稳定的原药材和辅料。第15页，本讲稿共54页 药品检验原始记录 书写细则 第16页，本讲稿共54页前言n 检验记录是出具检验报告书的依据，是进行科学研究和技术总结的原始资料。n 为保证药品检验工作的科学性和规范化，检验记录必须做到：记录原始、真实，内容完整、齐全，书写清晰、整洁。第17页，本讲稿共54页前言n 按GMP
8、条款二百三十条规定，检验记录应当至少包括以下内容：1.产品或物料的名称、剂型、规格、批号或供货批号，必要时注明供应商和生产商（如不同）的名称或来源；2.依据的质量标准和检验操作规程；3.检验所用的仪器或设备的型号和编号；4.检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号；5.检验所用动物的相关信息；第18页，本讲稿共54页前言n 6.检验过程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度；7.检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及依据的检验报告编号；8.检验日期；9.检验人员的签名和日期；10.检验、计算复核人员的签名和日期第19页，本讲稿共54页检验记录
9、的基本要求：n 1原始检验记录应用蓝黑墨水或碳素笔书写(显微绘图可用铅笔)。凡用微机打印的数据与图谱，应剪贴于记录上的适宜处，并有操作者签名；如系用热敏纸打印的数据，为防止日久褪色难以识别，应以蓝黑墨水或碳素笔将主要数据记录于记录纸上。n 2检验人员在检验前，应注意检品标签与所填送验单的内容是否相符，逐一查对检品的编号、品名、规格、批号和效期，生产单位或产地，检验目的，以及样品的数量和封装情况等。第20页，本讲稿共54页检验记录的基本要求：n 3检验记录中，应先写明检验的依据。凡按中国药典、部（局）颁等药品标准的，应列出标准名称、版本、页数或标准批准文号。若按国家技术监督局颁布的标准应列出标准
10、号。若按企业标准的，应列出该文件受控号。第21页，本讲稿共54页检验记录的基本要求：n 4检验过程中，可按检验顺序依次记录各检验项目，内容包括：项目名称，检验日期，操作方法（如系完全按照法定标准检验依据中所载方法，可简略扼要叙述；但如稍有修改，则应将改变部分全部记录），实验条件（如实验温度，仪器名称型号和校正情况等），观察到的现象（不要照抄标准，而应是简要记录检验过程中观察到的真实情况；遇有反常的现象，则应详细记录，并鲜明标出，以便进一步研究），实验数据，计算按中国药品检验标准操作规范进行计算和结果判断等。检验记录均应及时、完整地记录，严禁事后补记或转抄。如发现记录有误，可用单线划去并保持原有
11、的字迹可辩，不得擦抹涂改；并应在修改处签名或盖章，以示负责。检验或试验结果，无论成败（包括必要的复试），均应详细记录、保存。对废弃的数据或失败的实验，应及时分析其可能的原因，并在原始记录上注明。第22页，本讲稿共54页检验记录的基本要求：n 5检验中使用的标准品、对照品或对照药材，应记录其来源、批号、分子式和使用前的处理；用于含量(或效价)测定的，应注明其含量(或效价)。n 6每个检验项目均应写明标准中规定的限度或范围，根据检验结果作出单项结论(符合规定或不符合规定)。第23页，本讲稿共54页检验记录的基本要求：n 7在整个检验工作完成之后，应将检验记录逐页顺序编号，并对本检品作出明确的结论。
12、检验人员签名后，经质量检验机构负责人指定的人员对所采用的标准、操作的规范性、计算及结果判断等项进行校核并签名；再经质量检验机构负责人审核后报告。第24页，本讲稿共54页对每个检验项目记录的要求：n 检验记录中，可按实验的先后，依次记录各检验项目，不强求与标准上的顺序一致。项目名称应按药品标准规范书写，不得采用习用语，如将片剂的“重量差异”记成“片重差异”，或将“崩解时限”写成“崩解度”等。最后应对该项目的检验结果给出明确的单项结论。现对一些常见项目的记录内容，提出下述的最低要求(即必不可少的记录内容)，检验人员可根据实际情况酌情增加，多记不限。第25页，本讲稿共54页性状 n 1 外观性状：原
13、料药应根据检验中观察到的情况如实描述药品的外观，不可照抄标准上的规定。如标准规定其外观为“白色或类白色的结晶或结晶性粉末”，可依观察结果记录为“白色结晶性粉末”。标准中的臭、味和引湿性(或风化性)等，一般可不予记录，但遇异常时，应详细描述。制剂应描述供试品的颜色和外形，如：(1)本品为白色片；(2)本品为糖衣片，除去糖衣后显白色；(3)本品为无色澄明的液体。外观性状符合规定者，也应作出记录,不可只记录“符合规定”这一结论；对外观异常者(如变色、异臭、潮解、碎片、结块、花斑等)要详细描述。中药材应详细描述药材的外形、大小、色泽、外表面、质地、断面、气味等。第26页，本讲稿共54页性状n 2 溶解
14、度：一般不作为必须检验的项目；但遇有异常需进行此项检查时，应详细记录供试品的称量、溶剂及其用量、温度和溶解时的情况等。n 3相对密度：记录采用的方法(比重瓶法或韦氏比重秤法)，测定时的温度，测定值或各项称量数据，计算式与结果。第27页，本讲稿共54页性状n 4 熔点：记录采用第法，仪器型号或标准温度计的编号及其校正值，除硅油外的传温液名称，升温速度；供试品的干燥条件（为该品种的干燥失重条件。若该品种为不检查干燥失重，熔点范围底限在135 以上、受热不分解的供试品，可采用105 干燥，熔点范围底限在135 以下、或受热分解的供试品，可在五氧化二磷干燥器中干燥过夜或其他适宜方法干燥，如恒温减压干燥
15、。）；初熔及全熔时的温度(估计读数到0.1)，熔融时是否有同时分解或异常的情况等。每一供试品应至少测定2次，取其平均值，并加温度计的校正值；遇有异常结果时，可选用正常的同一药品再次进行测定，记录其结果并进行比较，再得出单项结论。第28页，本讲稿共54页性状n 5 旋光度：记录仪器型号，测定时的温度，供试品的称量及其干燥失重或水分，供试液的配制，旋光管的长度，零点(或停点)和供试液旋光度的测定值各3次的读数，平均值，以及比旋度的计算等。n 6 折光率：记录仪器型号，温度，校正用物，3次测定值，取平均值报告。第29页，本讲稿共54页性状n 7 吸收系数：记录仪器型号与狭缝宽度，供试品的称量(平行试
16、验2份)及其干燥失重或水分，溶剂名称与检查结果，供试液的溶解稀释过程，测定波长(必要时应附波长校正和空白吸收度)与吸收度值(或附仪器自动打印记录)，以及计算式与结果等。n 8 酸值(皂化值、羟值或碘值)：记录供试品的称量(除酸值外，均应作平行试验2份)，各种滴定液的名称及其浓度(mol/L)，消耗滴定液的毫升数，空白试验消耗滴定液的毫升数，计算式与结果。第30页，本讲稿共54页鉴别 n 1 中药材的经验鉴别：如实记录简要的操作方法，鉴别特征的描述，单项结论。n 血竭鉴别：取本品粉末置于白纸上，用火隔纸烘烤即熔化，无扩散油迹，对光视呈鲜艳红色。用火燃烧则产生呛鼻的烟气。n 西红花鉴别：取本品浸水
17、中，见橙黄色成直线下降，逐渐扩散，水被染成黄色，无沉淀。n 牛黄鉴别：取本品少许，用水调和，涂于指甲上，指甲染成黄色。第31页，本讲稿共54页鉴别n 2 显微鉴别：除用文字详细描述组织特征外，可根据需要用HB、4H或6H铅笔绘制简图，并标出各特征组织的名称，或用显微摄影；必要时可用对照药材进行对比鉴别并记录。中药材，必要时可绘出横(或纵)切面图及粉末的特征组织图，测量其长度，并进行统计。中成药粉末的特征组织图中，应着重描述特殊的组织细胞和含有物，如未能检出某应有药味的特征组织，应注明未检出；如检出不应有的某药味，则应画出其显微特征图，并注明检出不应有的。第32页，本讲稿共54页鉴别n 3 呈色
18、反应或沉淀反应：记录简要的操作过程，供试品的取用量，所加试剂的名称与用量，反应结果(包括生成物的颜色，气体的产生或异臭，沉淀物的颜色，或沉淀物的溶解等)。采用药典附录中未收载的试液时，应记录其配制方法或出处。n 4薄层色谱(或纸色谱)：记录室温及湿度，薄层板所用的吸附剂(或层析纸的预处理)，供试品的预处理，供试液与对照液的配制及其点样量，展开剂、展开距离、显色剂，色谱图；必要时，计算出Rf值。n 5气(液)相色谱：如为引用检查或含量测定项下所得的色谱数据，记录可以简略；但应注明检查（或含量测定）项记录的页码。第33页，本讲稿共54页鉴别n 6 可见-紫外吸收光谱特征：同性状项7吸收系数项下的要
19、求。n 7 红外光吸收图谱：记录仪器型号，环境温度与湿度，供试品的预处理和试样的制备方法，对照图谱的来源(或对照品的图谱)，并附供试品的红外光吸收图谱。n 8离子反应：记录供试品的取样量，简要的试验过程，观察到的现象如火焰颜色，结论。第34页，本讲稿共54页检查 n 1 结晶度：记录偏光显微镜的型号及所用倍数，观察结果。n 2含氟量：记录氟对照溶液的浓度，供试品的称量(平行试验2份)，供试品溶液的制备，对照溶液与供试品溶液的吸收度，计算结果。n 3含氮量：记录采用氮测定法第法，供试品的称量(平行试验2份)，硫酸滴定液的浓度(mol/L)，样品与空白试验消耗滴定液的毫升数，计算式与结果。第35页
20、，本讲稿共54页检查n 4pH 值(包括原料药与制剂采用pH值检查的“酸度、碱度或酸碱度”)：记录仪器型号，室温，定位用标准缓冲液的名称，校准用标准缓冲液的名称及其校准结果，供试溶液的制备，测定结果。n 5 溶液的澄清度与颜色：记录供试品溶液的制备，浊度标准液的级号，标准比色液的色调与色号或所用分光光度计的型号和测定波长，比较(或测定)结果。第36页，本讲稿共54页检查n 6 氯化物(或硫酸盐)：记录标准溶液的浓度和用量，供试品溶液的制备，比较结果。必要时应记录供试品溶液的前处理方法。n 7 干燥失重：记录分析天平的型号，干燥条件(包括温度、真空度、干燥剂名称、干燥时间等)，各次称量(失重为1
21、%以上者应作平行试验2份)及恒重数据(包括空称量瓶重及其恒重值，取样量，干燥后的恒重值)及计算等。第37页，本讲稿共54页检查n 8 水份(费休氏法)：记录仪器型号、设备号，实验室的湿度，供试品的称量(平行试验3份)，消耗费休氏试液的毫升数，费休氏试液标定的原始数据(平行试验3份)，计算式与结果，以平均值报告。n 9 水份(甲苯法)：记录供试品的称量，出水量，计算结果；用化学纯甲苯应注明甲苯用水饱和、蒸馏的过程。n 10 炽灼残渣(或灰分)：记录炽灼温度，空坩埚恒重值，供试品的称量，炽灼后残渣与坩埚的恒重值，计算结果。第38页，本讲稿共54页检查n 11 重金属(或铁盐)：记录采用的方法，供试
22、液的制备，标准溶液的浓度和用量，比较结果。n 12 砷盐(或硫化物)：记录采用的方法，供试液的制备，标准溶液的浓度和用量，比较结果。n 13 崩解时限：记录仪器型号、设备号，介质名称和温度，是否加档板，在规定时限(注明标准中规定的时限)内的崩解或残存情况，结果判断。第39页，本讲稿共54页检查n 14 溶出度(或释放度)：记录仪器型号、设备号，采用的方法，转速，介质名称及其用量，取样时间，限度(Q)，测得的各项数据(包括供试溶液的稀释倍数和对照溶液的配制)，计算结果与判断。n 15 含量均匀度：记录供试溶液(必要时，加记对照溶液)的制备方法，仪器型号、设备号，测定条件及各测量值，计算结果与判断
23、。n 16 不溶性微粒：记录微孔滤膜和净化水的检查结果，供试品(25ml)的二次检查结果（10m及25m的微粒数)及平均值，计算结果与判断。第40页，本讲稿共54页检查n 17*重量差异或装量差异：记录10粒或20片(或丸)的总重量及其平均片(丸)重，限度范围，每片(丸)的重量，超过限度的片数，结果判断。n 18 颗粒剂粒度：记录供试品的取样量，不能通过一号筛和能通过五号筛的颗粒和粉末的总量，计算结果与判断。第41页，本讲稿共54页检查n 19原子吸收分光光度法：记录仪器型号、设备号，原子化器类型，仪器的工作条件(如波长、干燥温度和时间、灰化温度和时间、原子化温度和时间等)，对照溶液与供试品溶
24、液的配制(平行试验各2份)，每一溶液各3次的读数，计算结果。n 20 乙醇量测定法：记录仪器型号、设备号，载体和内标物的名称，柱温，系统适用性试验(理论板数、分离度和校正因子的变异系数)，标准溶液与供试品溶液的制备(平行试验各2份)及其连续3次进样的测定结果，平均值。并附色谱图。第42页，本讲稿共54页检查n 21 无菌：经无菌方法学验证，阳性菌回收率符合国家有关标准规定后，记录培养基的名称和批号，对照用菌液的名称，供试品溶液的配制及其预处理方法，供试品溶液的接种量，培养温度，培养期间逐日观察的结果(包括阳性管的生长情况)，结果判断。第43页，本讲稿共54页检查n 26 微生物限度：经微生物限
25、度方法学验证，阳性菌回收率符合国家有关标准规定后，记录供试液的制备方法(含预处理方法)后，再分别记录：n(1)细菌数记录各培养皿中各稀释度的菌落数，空白对照平皿中有无细菌生长，计算，结果判断；n(2)霉菌数和酵母菌数分别记录霉菌及酵母菌在各培养皿中各稀释度的菌落数、空白对照平皿中有无霉菌或酵母菌生长，计算，结果判断；n(3)控制菌记录供试液与阳性对照菌增菌培养的条件及结果，分离培养时所用的培养基、培养条件和培养结果(菌落形态)，纯培养所用的培养基和革兰氏染色镜检结果，生化试验的项目名称及结果，结果判断；必要时，应记录疑似菌进一步鉴定的详细条件和结果。第44页，本讲稿共54页浸出物 n 记录供试
26、品的称量(平行试验2份)，溶媒，浸出液取样量，蒸发皿的恒重，浸出物重量，计算结果。第45页，本讲稿共54页含量测定 n 1 容量分析法：记录供试品的称量（平行试验2份），简要的操作过程，指示剂的名称，滴定液的名称及其浓度（mol/L），消耗滴定液的毫升数，空白试验的数据，计算式与结果。电位滴定法应记录采用的电极；非水滴定要记录室温；用于原料药的含量测定时，所用的滴定管与移液管均应记录其校正值。第46页，本讲稿共54页含量测定n 2 重量分析法：记录供试品的称量(平行试验2份)，简要的操作方法，干燥或灼烧的温度，滤器(或坩埚)的恒重值，沉淀物或残渣的恒重值，计算式与结果。第47页，本讲稿共54页
27、含量测定n 3 紫外分光光度法：记录仪器型号、设备号，检查溶剂是否符合要求的数据，吸收池的配对情况，供试品与对照品的称量(平行试验各2份)其及溶解和稀释情况，核对供试品溶液的最大吸收峰波长是否正确，狭缝宽度，测定波长及其吸收度值(或附仪器自动打印记录)，计算式及结果。必要时应记录仪器的波长校正情况。第48页，本讲稿共54页含量测定n 4 薄层扫描法：除应记录薄层色谱的有关内容外，尚应记录薄层扫描仪的型号、设备号，扫描方式，供试品和对照品的称量(平行试验各2份)，测定值，结果计算。第49页，本讲稿共54页含量测定n 5 气相色谱法：记录仪器型号、设备号，检测器类型，色谱柱长与内径，柱填料与固定相
28、，载气和流速，柱温，进样口与检测器的温度，内标溶液，供试品的预处理，供试品与对照品的称量(平行试验各2份)和配制过程，进样量，测定数据，计算式与结果；并附色谱图。标准中如规定有系统适用性试验者,应记录该试验的数据（如理论板数，分离度，校正因子的相对标准偏差等）。第50页，本讲稿共54页含量测定n 6 高效液相色谱法：记录仪器型号，检测波长，色谱柱与柱温，流动相与流速，内标溶液，供试品与对照品的称量(平行试验各2份)和溶液的配制过程，进样量，测定数据，计算式与结果；并附色谱图。如标准中规定有系统适用性试验者,应记录该试验的数据（如理论板数，分离度，校正因子的相对标准偏差等）n 7 氨基酸分析：除
29、应记录上述高效液相色谱法的内容外，尚应记录梯度洗脱的情况。第51页，本讲稿共54页含量测定n 7 氨基酸分析：除应记录上述高效液相色谱法的内容外，尚应记录梯度洗脱的情况。第52页，本讲稿共54页含量测定n 8 抗生素微生物检定法：应记录检定菌的名称，培养基的编号、批号及其pH值，灭菌缓冲液的名称及pH值，标准品的来源、批号及其纯度或效价，供试品及标准品的称量（平行试验2份），溶解及稀释步骤和核对人，高低剂量的设定，抑菌圈测量数据（当用游标卡尺测量直径时，应将测得的数据以框图方式顺双碟数记录；当用抑菌圈测量仪测量面积或直径时，应记录测量仪器的名称及型号，并将打印数据贴附于记录上），计算式与结果，可靠性测验与可信限率的计算。第53页，本讲稿共54页第54页，本讲稿共54页