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1、苦参注射液（Matrine injection）的临床应用涟钢医院 刘德之 摘要摘要:苦参是药用豆科槐属植物苦参苦参是药用豆科槐属植物苦参Sophora Sophora flavescens Airflavescens Air的干燥根的干燥根,性寒味苦性寒味苦,始载于我国最始载于我国最早的药学文献神农本草经早的药学文献神农本草经.据本草纲目记据本草纲目记载载:苦参苦参,苦、寒苦、寒,无毒无毒,具有清热解毒、祛风燥湿、具有清热解毒、祛风燥湿、杀虫利尿等功效杀虫利尿等功效.随着分离提取技术的进步随着分离提取技术的进步,发现发现在苦参、苦豆子、广豆根中存在同一类以苦参碱在苦参、苦豆子、广豆根中存在同
2、一类以苦参碱为代表的生物碱为代表的生物碱.苦参碱苦参碱(matrine)(matrine)和氧化苦参碱和氧化苦参碱(oxymatrine)(oxymatrine)化学分子式分别为化学分子式分别为 C15H24N2O C15H24N2O和和C15H24N2O2.C15H24N2O2.n n 分子量分别为分子量分别为n n 266 266和和282,282,是苦参型生物碱的主要活性成分是苦参型生物碱的主要活性成分,二者在一定条件下可以转化。二者在一定条件下可以转化。苦参碱(matrine)有多方面的药理作用和功效,如抗菌、抗炎、抗风湿、抗肿瘤、抗过敏、抗病毒、抗寄生虫、抗心律失常、消肿利尿、免疫及
3、生物反应调节作用等1,2。近年来苦参注射液临床应用广泛,特别是用于慢性乙肝的治疗及肿瘤放疗、化疗引起的白细胞低下和其它原因引起的白细胞减少症：亦用于心血管系统和抗过敏等。现将苦参注射液的药理作用及其临床应用作一简要综述。药品名称药品名称（包括商品名、通用名包括商品名、通用名）：）：苦参注射液，苦参注射液，苦参素注射液苦参素注射液 英文名：英文名：Matrine injection Matrine injection 拼音名：拼音名：KU SHEN SU ZHU SE YE KU SHEN SU ZHU SE YE 用法用量用法用量：肌肉注射。用于慢性乙肝的治疗，每日一次，肌肉注射。用于慢性乙肝
4、的治疗，每日一次，每次每次400-600mg400-600mg，用于升高白细胞，每日二次，每，用于升高白细胞，每日二次，每次次200mg200mg。用。用0.9%0.9%氯化钠注射液或氯化钠注射液或5%5%葡萄糖注射葡萄糖注射液液250ml500ml,250ml500ml,溶解后静脉滴注。成人每天一次，溶解后静脉滴注。成人每天一次，每次每次0.6g0.6g。两个月为一个疗程或遵医嘱。两个月为一个疗程或遵医嘱。适应症适应症：由于慢性乙肝的治疗及肿瘤放疗、化疗引起由于慢性乙肝的治疗及肿瘤放疗、化疗引起的白细胞低下和其它原因引起的白细胞减少症的白细胞低下和其它原因引起的白细胞减少症 性状：性状：本品
5、为几乎无色或黄色澄明液体。本品为几乎无色或黄色澄明液体。产品规格产品规格：2ml/0.2g/2ml/0.2g/支支 注意事项注意事项：1 1、有严重的血液、心、肝、肾及内分泌疾、有严重的血液、心、肝、肾及内分泌疾患者禁用，严重肝功能不全者慎用，长期使用应患者禁用，严重肝功能不全者慎用，长期使用应密切注意肝功能变化。密切注意肝功能变化。2 2、孕妇禁用，哺乳期妇女慎用，尚无儿童、孕妇禁用，哺乳期妇女慎用，尚无儿童用药经验。用药经验。3 3、对本品过敏者及有过敏性休克史者禁用。、对本品过敏者及有过敏性休克史者禁用。药理作用：1正性肌力作用 苦参碱可减慢豚鼠右房自动频率，增加右房收缩力和降低左房最大
6、驱动频率(MDF)，并呈剂量依赖关系；其负性频率，正性肌力和负性最大驱动频率(MDF)作用均呈直线相关。也可提高哇巴因诱发豚鼠右房心律失常和肾上腺素注射液诱发豚鼠左心房自律性的阈浓度，并对哇巴因的正性肌力作用有增强效应1。氧化苦参碱可增加兔心房收缩力，且有良好的量-效关系2。苦参碱型生物碱具有正性肌力作用1-3。它们的效能(最大效应)，自高至低的排列顺序为氧化苦参碱槐定碱槐果碱槐胺碱苦参碱3。苦参碱0.01、0.1、1.0mol.L-1 可浓度依赖地增加单个乳鼠心肌细胞Ca+2I 浓度。提示苦参碱的正性肌力作用与其Ca+2I 有关4。2 2抗心律失常抗心律失常 对实验性心律失常的作用研究表明，
7、苦参注对实验性心律失常的作用研究表明，苦参注射液于实验前给小鼠腹腔注射或大鼠、兔静注，射液于实验前给小鼠腹腔注射或大鼠、兔静注，对氯仿、肾上腺素、乌头碱及哇巴因所致之心律对氯仿、肾上腺素、乌头碱及哇巴因所致之心律失常，均有良好的预防作用。尤其是对乌头碱所失常，均有良好的预防作用。尤其是对乌头碱所致的心律失常，其对抗作用远较曼陀罗、阿托品致的心律失常，其对抗作用远较曼陀罗、阿托品快速而持久快速而持久55，66。给实验动物家兔静脉注射。给实验动物家兔静脉注射30mg30mgkgkg氧化苦参碱，缩短肾上腺素诱发的心律氧化苦参碱，缩短肾上腺素诱发的心律失常恢复时间，治疗给药平均缩短失常恢复时间，治疗给
8、药平均缩短4343，预防给，预防给药平均缩短药平均缩短22%22%。给大鼠静注氧化苦参碱。给大鼠静注氧化苦参碱1515、30mg/kg30mg/kg显著对抗乌头碱、显著对抗乌头碱、BaCl2BaCl2和结扎冠脉诱发和结扎冠脉诱发的心律失常。使大鼠的心率减慢，的心律失常。使大鼠的心率减慢，P-RP-R和和Q-TQ-T间期间期明显延长明显延长77。给小鼠静脉注射42mg/kg 苦参的有效成分槐果碱可对抗氯化钙诱发的小鼠室性心律失常和乌头碱诱发的大鼠心律失常；静脉注射16mg/kg 能提高哇巴因引起兔早搏和心脏停搏所需用量，也能对抗冠脉阻塞-再灌流诱发犬心律失常，但不能对抗氯化钙乙酰胆碱诱发小鼠房颤
9、(扑)和氯仿肾上腺素诱发兔心律失常8。给大鼠静脉注射给大鼠静脉注射115 LD505 LD50的槐定碱的槐定碱(11mg(11mgkg)kg)可预防或治疗乌头碱诱发的大鼠心律失常，也可预防或治疗乌头碱诱发的大鼠心律失常，也可提高豚鼠对哇巴因引起各种心律失常的耐受量，可提高豚鼠对哇巴因引起各种心律失常的耐受量，防止氯化钡和氯化钙诱发大鼠心律失常。防止氯化钡和氯化钙诱发大鼠心律失常。1110 10 LD50LD50剂量剂量(5mg/kg)(5mg/kg)显著缩短肾上腺素引起兔心律显著缩短肾上腺素引起兔心律失常时间，且作用持续时间远较奎尼丁长。也能失常时间，且作用持续时间远较奎尼丁长。也能提高兔左心
10、室电致颤阈值，且随静脉注射剂量增提高兔左心室电致颤阈值，且随静脉注射剂量增大而提高大而提高99，还能剂量相关地降低氯仿或四氯化，还能剂量相关地降低氯仿或四氯化碳诱发的小鼠室颤率，以及对抗四氯化碳碳诱发的小鼠室颤率，以及对抗四氯化碳-肾上腺肾上腺素引起的兔心律失常素引起的兔心律失常99。有关苦参槐定碱抗心律。有关苦参槐定碱抗心律失常作用机理的研究表明，槐定碱具有负性频率、失常作用机理的研究表明，槐定碱具有负性频率、负性自律性、负性传导和延长有效不应期作用，负性自律性、负性传导和延长有效不应期作用，这些可能是其抗心律失常的药理基础。这些可能是其抗心律失常的药理基础。苦参总黄酮苦参总黄酮125-25
11、0mg125-250mgm1m1时能减慢培养乳时能减慢培养乳鼠心肌细胞团自发搏动的频率，并能对抗心肌细鼠心肌细胞团自发搏动的频率，并能对抗心肌细胞团自发性及哇巴因诱发的搏动节律失常胞团自发性及哇巴因诱发的搏动节律失常1010。苦参总黄酮对小鼠吸入氯仿所致心室纤颤有明显苦参总黄酮对小鼠吸入氯仿所致心室纤颤有明显的对抗作用，其的对抗作用，其LD50LD50为为282891911g/kg1g/kg，治疗指，治疗指数为数为335656。给家兔静脉注射苦参总黄酮。给家兔静脉注射苦参总黄酮8g8g和和30g30g，30-6030-60分钟后，能明显对抗氯仿、肾上腺素引起分钟后，能明显对抗氯仿、肾上腺素引起
12、的心律失常，完全对抗率分别为的心律失常，完全对抗率分别为4040和和7070。给。给大鼠静脉注射苦参总黄酮大鼠静脉注射苦参总黄酮20-40g/kg20-40g/kg，对静脉注射，对静脉注射乌头碱所致大鼠心律失常有明显地治疗作用。第乌头碱所致大鼠心律失常有明显地治疗作用。第一次治疗有效率达一次治疗有效率达6363，第二次治疗的有效率为，第二次治疗的有效率为8484。给麻醉大鼠静脉注射苦参总黄酮。给麻醉大鼠静脉注射苦参总黄酮30g30gkgkg和和60g/kg60g/kg，呈现明显地负性自律性作用、负性频率，呈现明显地负性自律性作用、负性频率作用和负性传导作用。这些作用随剂量的增加而作用和负性传导
13、作用。这些作用随剂量的增加而增强增强1111。3.降压作用 苦参生物碱有扩张血管作用。对麻醉家兔可引起明显的降压作用，一般降压20mmHg 左右，持续2-3 小时；对离体兔耳血管能立即引起扩张，并且持续10分钟左右。认为此降压作用主要是神经节被阻断。运用fluo-3/AM 荧光探针标记、荧光显微镜摄像、计算机图象处理技术观察苦参碱对AngII10-6M 诱导10min 时的血管平滑肌细胞内该超载的干预作用。结果显示正常血管平滑肌细胞经AngII10-6M 诱导10min 后细胞内钙荧光强度明显增强；而苦参碱1mmol/L 能明显抑制AngII 的作用，与雷米普利组比较无明显差异。说明苦参碱能抑
14、制由AngII 引起的血管平滑肌细胞内钙超载12。4免疫抑制作用 苦参碱，氧化苦参碱在l 5 LD50 剂量下对小鼠免疫功能均有抑制作用，即抑制巨噬细胞的吞噬功能，减少空斑形成细胞数和抗体几何平均滴度，苦参碱的免疫抑制作用更显著13，14。氧化苦参碱皮下给药，连续5日，在较高剂量75、100mg kg时，可显著抑制小鼠腹腔激活的巨噬细胞的吞噬功能，其功能的强弱与细胞浓度的高低近乎线性关系30。对异体游离移植心肌肌注氧化苦参碱发现，移植术后10天小鼠体外脾脏细胞自发增殖增强，对刀豆蛋白A(ConA)刺激的转化反应则明显减弱。氧化苦参碱显著抑制正常小鼠的脾细胞的自发增殖及脂多糖(LPS)刺激的转化
15、反应，而对手术已使之显著降低的脾细胞对ConA 刺激的转化反应无影响15 小鼠灌胃苦参溶液2周后检测脾细胞和胸腺细胞对ConA 和LPS 刺激的增殖反应，脾细胞产生白细胞介素2（IL-2），以及腹腔巨噬细胞产生白细胞介素1（IL-1）等指标。结果给药组上述三项指标均明显低于阴性对照组。证实苦参在体内对免疫功能具有很明显的抑制作用16。5 5抗过敏作用抗过敏作用 苦参碱可减少过敏介质的释放，其抑制苦参碱可减少过敏介质的释放，其抑制5050TT细胞增殖的浓度为细胞增殖的浓度为0055-055-056mg56mgm1m1；抑制；抑制IL2IL2产量的浓度为产量的浓度为001mg/ml171mg/ml
16、17。给家兔每日肌注氧。给家兔每日肌注氧化苦参碱化苦参碱150mg/kg150mg/kg，共，共33日，对被动皮肤过敏反应日，对被动皮肤过敏反应有明显抑制作用，还可抑制抗体的生成。每日肌有明显抑制作用，还可抑制抗体的生成。每日肌注氧化苦参碱注氧化苦参碱100mg/kg100mg/kg，连续，连续1212日，对大鼠和兔日，对大鼠和兔的主动皮肤过敏反应有抑制作用；每日肌注的主动皮肤过敏反应有抑制作用；每日肌注100mg/kg100mg/kg，连续，连续1616日，并对家兔血清日，并对家兔血清IgEIgE抗体形成，抗体形成，亦有明显的抑制作用，对细胞免疫也有一定的影亦有明显的抑制作用，对细胞免疫也有
17、一定的影响，可部分也减少白细胞的量响，可部分也减少白细胞的量 氧化苦参碱溶液(1-2mg m1)抑制大鼠脑和气管匀浆中的磷酸二酯酶活性(抑制率为776)，从而提高细胞内的cAMP 水平，阻止肥大细胞脱颗粒释放组织胺，表现有对抗乙酰胆碱和氯化钡作用。在用马血清致敏的同时，连续16-20 天腹腔注射氧化苦参碱，可以显著减少致敏豚鼠离体的肺和回肠在马血清攻击时的过敏总介质释放量，若仅在离体器官受攻击前给一次氧化苦参碱，则不影响马血清攻击时的过敏总介质的释放量18。6.6.抗肿瘤作用抗肿瘤作用 苦参碱对慢性粒细胞白血病外周多向造血祖苦参碱对慢性粒细胞白血病外周多向造血祖细胞集落产生率有显著的抑制作用，
18、抑制率为细胞集落产生率有显著的抑制作用，抑制率为007676，最佳抑制浓度为，最佳抑制浓度为100mg/L19100mg/L19。经刀豆蛋白。经刀豆蛋白AA刺激的小鼠脾脏细胞产生的淋巴因子，粗制品具刺激的小鼠脾脏细胞产生的淋巴因子，粗制品具有增强巨噬细胞抑制有增强巨噬细胞抑制P815P815肿瘤细胞增殖的能力，肿瘤细胞增殖的能力，并能使苦参碱作用过的巨噬细胞部分恢复抑制效并能使苦参碱作用过的巨噬细胞部分恢复抑制效应。其机理可能是通过淋巴因子、粗制品中的巨应。其机理可能是通过淋巴因子、粗制品中的巨噬细胞活化因子、干扰素等成分起作用噬细胞活化因子、干扰素等成分起作用2020。苦。苦参碱对肿瘤细胞与
19、内皮细胞的粘附具有明显的抑参碱对肿瘤细胞与内皮细胞的粘附具有明显的抑制作用制作用,并可明显抑制并可明显抑制CD44CD44、CD49CD49粘附分子的表粘附分子的表达，还可减轻内皮细胞的通透性，保护内皮细胞达，还可减轻内皮细胞的通透性，保护内皮细胞的完整，阻断肿瘤细胞与基质的粘附，从而减少的完整，阻断肿瘤细胞与基质的粘附，从而减少了肿瘤转移的形成了肿瘤转移的形成2121。苦参碱对。苦参碱对K562K562细胞有诱细胞有诱导分化作用，其机制可能与抑制端粒酶活性、阻导分化作用，其机制可能与抑制端粒酶活性、阻止细胞周期的进程有关，细胞向似红细胞系、粒止细胞周期的进程有关，细胞向似红细胞系、粒细胞系及
20、单核细胞系分化细胞系及单核细胞系分化2222，2323。用细胞培养方法，观察细胞增殖、形态、功能和代谢等方面的指标，研究苦参碱对人肝癌细胞系SMMC-7721 在体外的诱导分化作用。结果显示各处理组细胞均出现细胞增殖抑制，亚细胞结构趋于正常，AFP 分泌量明显低于培养天数相同的对照组细胞，-GT 活性逐日下降，酪氨酸酮戊二酸转移酶（TAT）活力始终高于对照组细胞。处理6天后，细胞DNA 含量降低，S 期细胞数增加。提示苦参碱可使SMMC 7721细胞聚集于S 期，诱导其向正常肝细胞分化24。7平喘作用 实验性哮喘豚鼠灌服苦参煎剂(15g/kg)后，第一小时平喘率达90以上，其作用强度与75-1
21、00mg/kg 的氨茶碱相似，并能维持较长时间25。8 8抗炎作用抗炎作用 氧化苦参碱肌注与氢化考的松相似，能明显氧化苦参碱肌注与氢化考的松相似，能明显对抗巴豆油、角叉菜胶对抗巴豆油、角叉菜胶(大鼠大鼠)和冰醋酸和冰醋酸(小鼠小鼠)诱诱发的渗出性炎症。对大鼠由棉球诱发的慢性炎症发的渗出性炎症。对大鼠由棉球诱发的慢性炎症无效，而氢化考的松却有明显疗效。其抗急性炎无效，而氢化考的松却有明显疗效。其抗急性炎症与垂体症与垂体-肾上腺系统无关。试管内实验证明是直肾上腺系统无关。试管内实验证明是直接反应接反应2626。苦参碱苦参碱125125、250250及及500mg.L-1500mg.L-1剂量依赖性
22、抑制剂量依赖性抑制大鼠枯否细胞分泌大鼠枯否细胞分泌TNFTNF和和IL-6IL-6；苦参硷；苦参硷5050及及100mg.kg-1100mg.kg-1降低小鼠体内降低小鼠体内TNFTNF和和IL-6IL-6的水平。提示的水平。提示苦参碱的抗炎作用可能与其抑制苦参碱的抗炎作用可能与其抑制TNFTNF和和IL-6IL-6产生有产生有关关2727。9 9抗病原微生物作用抗病原微生物作用 1 1苦参碱对痢疾杆菌、大肠杆菌、变形杆苦参碱对痢疾杆菌、大肠杆菌、变形杆菌、乙型链球菌及金黄色葡萄球菌均有明显的抑菌、乙型链球菌及金黄色葡萄球菌均有明显的抑制作用制作用2828。有学者作了苦参等中药对。有学者作了苦
23、参等中药对100100例化脓例化脓性中耳炎患者脓液进行细胞培养及抑菌实验研究，性中耳炎患者脓液进行细胞培养及抑菌实验研究，以葡萄球菌为主，其次为绿脓杆菌、绿色链球菌、以葡萄球菌为主，其次为绿脓杆菌、绿色链球菌、产气杆菌、大肠杆菌和变形杆菌。中药药敏试验产气杆菌、大肠杆菌和变形杆菌。中药药敏试验发现黄连、黄芩、千里光、苦参对葡萄球菌敏感，发现黄连、黄芩、千里光、苦参对葡萄球菌敏感，乌梅对葡萄球菌和绿脓菌均敏感，通过药物对小乌梅对葡萄球菌和绿脓菌均敏感，通过药物对小鼠耳炎症模型的消肿试验，结果为苦参消肿最明鼠耳炎症模型的消肿试验，结果为苦参消肿最明显，其次为四季青、黄芩、鱼腥草，这表明苦参显，其次
24、为四季青、黄芩、鱼腥草，这表明苦参有较好的抗菌消炎作用有较好的抗菌消炎作用2929。苦参等16种中药对阴道加德纳菌有一 定的抗菌作用30。苦参醇浸膏体外有较好的抗滴虫作用，这种抗滴虫的作用强度与中药蛇床子相近31。10 10其它作用其它作用 苦参及苦参碱对小鼠水浸应激性溃疡有保护苦参及苦参碱对小鼠水浸应激性溃疡有保护作用，并认为这种作用与其中枢抑制作用有关。作用，并认为这种作用与其中枢抑制作用有关。苦参素苦参素2525，50mg/kg50mg/kg灌胃，能抑制盐酸乙醇引起的灌胃，能抑制盐酸乙醇引起的大鼠胃溃疡，消炎痛不能阻断其作用，提示苦参大鼠胃溃疡，消炎痛不能阻断其作用，提示苦参素灌胃产生的
25、抗溃疡作用的机理系其对胃黏膜的素灌胃产生的抗溃疡作用的机理系其对胃黏膜的直接保护作用直接保护作用3232，3333。苦参碱在苦参碱在400mg/ml400mg/ml、200mg/ml200mg/ml、100mg/ml100mg/ml、50mg/ml50mg/ml浓度时对浓度时对colo-16colo-16细胞增殖均有明显抑制作细胞增殖均有明显抑制作用，苦参碱和氧化苦参碱仅在用，苦参碱和氧化苦参碱仅在400mg/ml400mg/ml浓度时有浓度时有明显抑制作用，而槐果碱在各浓度均无此抑制作明显抑制作用，而槐果碱在各浓度均无此抑制作用。证实苦参中确实含有抑制角朊细胞生长的有用。证实苦参中确实含有抑
26、制角朊细胞生长的有效成分，这可能是苦参治疗银屑病的主要机制之效成分，这可能是苦参治疗银屑病的主要机制之一一34 34 药代动力学：药代动力学：苦参碱在兔体内脏的分布滞留研究：给家兔苦参碱在兔体内脏的分布滞留研究：给家兔口服苦参碱溶液，口服苦参碱溶液，24h24h后处死动物，采用后处死动物，采用MAAMAA荧荧光法，对主要脏器中所含苦参碱进行测定，所测光法，对主要脏器中所含苦参碱进行测定，所测心、肝、肾、肺、胃中含量分别为心、肝、肾、肺、胃中含量分别为0.0310.031、0.01050.0105、0.0280.028、0.0150.015、0.023g/g350.023g/g35。采用采用HP
27、LCHPLC法，对苦参碱胶囊进行杂种犬的药法，对苦参碱胶囊进行杂种犬的药代动力学研究。结果显示苦参碱在杂种犬体内药代动力学研究。结果显示苦参碱在杂种犬体内药代动力学特征符合二室模型，以苦参碱注射液为代动力学特征符合二室模型，以苦参碱注射液为标准对照，计算苦参碱胶囊在杂种犬体内的生物标准对照，计算苦参碱胶囊在杂种犬体内的生物利用度为利用度为74.5514.11%3674.5514.11%36。毒性：1急性毒性 苦参生物碱对冷血和温血动物均有引起痉挛和麻痹呼吸中枢的作用。接受较大剂量药物的小鼠出现躁跳、痉挛性抽搐等兴奋现象；静脉注射家兔开始出现畏惧不安，最后呼吸困难而死亡。槐果碱当大剂量(150m
28、g/kg)注入家兔体内时，引起静脉充血、血压下降、呼吸次数明显减少，呼吸麻痹而中毒死亡。苦参浸膏制剂小鼠灌服或肌注的LD50分别为145g/kg 及144gkg。苦参结晶碱小鼠皮下注射的LD50 为29718mg/kg。苦参生物碱结晶给小鼠腹腔注射的LD50 571.248.8mg/kg。氧化苦参碱给小鼠静注或肌注的LD50 分别为144.222.8mg/kg 和256.74573.6mg/kg。苦参总黄酮给小鼠静脉注射的LD50 为103.77.66mg kg。犬肌肉注射苦参碱结晶200mg/kg，观察6小时，除有轻度安静外无任何异常现象，每天肌肉注射0.5g，连续14天，动物精神状态、活动情况与血象也均无明显改变。狗每天肌肉注射苦参浸膏0.1g/kg，13天为一疗程，共用1-3 个疗程。每个疗程结束后，病理检查心肌均无明显改变。鸽肌肉注射苦参生物碱100mg/kg，未发生任何毒性症状，注射200mg/kg 者，于5一10小时内部分鸽发生呕吐，注射400mg/kg 者全部发生呕吐，观察24小时内死亡4只，6只恢复正常。2、生殖毒性苦参对精子杀伤作用已经证实，但对阴道无损伤，有人用苦参避孕栓放置小鼠阴道，涂片检查动情周期。杀死后肉眼检查阴道、宫颈、子宫，并取阴道、宫颈粘膜组织切片、染色、光镜观察，实验结果证明苦参避孕栓对小白鼠阴道、宫颈无刺激性37。参考文献:(略)谢谢大家!.