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1、诺氟沙星的实验室合成诺氟沙星的实验室合成物理性质物理性质诺氟沙星为类白色至诺氟沙星为类白色至淡黄色结晶性粉末，淡黄色结晶性粉末，无臭，味微苦，可吸无臭，味微苦，可吸湿，见光颜色渐深。湿，见光颜色渐深。易溶于醋酸及氢氧化易溶于醋酸及氢氧化钠溶液中，熔点钠溶液中，熔点218-224。药理毒理药理毒理 本品为喹诺酮类抗菌药，具有广谱抗菌作用，尤其对本品为喹诺酮类抗菌药，具有广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高，对下列细菌在体外具良需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好抗菌作用：肠杆菌科的大部分细菌，包括枸橼酸杆菌属、好抗菌作用：肠杆菌科的大部分细菌，包括枸橼酸杆菌属、阴沟肠
2、杆菌、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷阴沟肠杆菌、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔伯菌属、变形菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。诺氟沙星对体外多种耐药菌亦具抗菌活性。对青森菌等。诺氟沙星对体外多种耐药菌亦具抗菌活性。对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有霉素耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。诺氟沙星为杀菌剂，通过作用于细菌良好抗菌作用。诺氟沙星为杀菌剂，通过作用于细菌DNADNA螺旋酶的螺旋酶的A A亚单位，抑制亚单位，抑制DNADNA的合成和复制而导致细菌死亡。的合成和复制而导
3、致细菌死亡。发展状况诺氟沙星是日本杏林公司诺氟沙星是日本杏林公司19781978年合成的广谱、高教、低毒年合成的广谱、高教、低毒的喹诺酮类抗感染药物。的喹诺酮类抗感染药物。19841984年在日本首次上市，我国于年在日本首次上市，我国于19851985年由太原制药厂投产应市。尔后，全国投产厂家众多，年由太原制药厂投产应市。尔后，全国投产厂家众多，但大多因工艺技术水平低，存在单耗高、收率低、质量差但大多因工艺技术水平低，存在单耗高、收率低、质量差等问题。等问题。其合成工艺路线大致其合成工艺路线大致有两大类型：有两大类型：一、经分子内亲桉取代一、经分子内亲桉取代或或DeckmannDeckmann
4、环余方法环余方法先合成喹诺酮环后引先合成喹诺酮环后引入哌嗪基；入哌嗪基；二、先引入哌嗪基，再二、先引入哌嗪基，再逐步形成喹诺酮环。逐步形成喹诺酮环。目前，国内外较多地采用第一类型合成路线目前，国内外较多地采用第一类型合成路线：即以即以3-3-氯氯-4-4-氟苯胺为起始原料，经与氟苯胺为起始原料，经与EMME(EMME(乙氧基亚甲基丙二乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯酸二乙酯)缩合、经烷基化剂乙基化得中间体缩合、经烷基化剂乙基化得中间体1-1-乙基乙基-6-6-氟氟-7-7-氯氯-1 1，4-4-二氢二氢-4-4-氧氧-喹啉喹啉-3-3-羧酸乙酯，水解后哌嗪化得诺氟沙星。羧酸乙酯，水解后哌嗪化得诺氟沙星
5、。现行工艺经过大量的研究工作，现行工艺经过大量的研究工作，己日趋成熟。但在哌嗪化己日趋成熟。但在哌嗪化过程中，过程中，难以避免地产生难以避免地产生6-6-氟与氟与7-7-氯的竞争取代。氟被取代的氯的竞争取代。氟被取代的副产物可达副产物可达25%25%，给产物的分离纯化带来很大困难。，给产物的分离纯化带来很大困难。运用运用1-1-乙基乙基-6-6-氟氟-7-7-氯氯-1-1，4-4-二氢二氢-4-4-氧氧-喹啉喹啉-3-3-羧酸乙酯与硼化物形成螫羧酸乙酯与硼化物形成螫台物的方法，台物的方法，（即利用（即利用4 4位羰基氧原子的位羰基氧原子的P P电子向硼原子的空轨电子向硼原子的空轨道转移的特性，
6、提高诱导效应，道转移的特性，提高诱导效应，激活激活7-7-氯，氯，纯化纯化6-6-氟），可选氟），可选择性地提高哌嗪化收率。择性地提高哌嗪化收率。三种合成路线三种合成路线 方法一方法一：以以3-3-氯氯4-4-氟苯胺为原料，与乙氧亚甲基丙二酸二氟苯胺为原料，与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯反应，经环合、乙酯反应，经环合、N-N-乙基化、水解，再与哌嗪缩合而得。乙基化、水解，再与哌嗪缩合而得。优缺点优缺点：方法：方法(1)(1)原料价廉易得，操作简单，是各厂家经原料价廉易得，操作简单，是各厂家经常使用的方法，但缺点是收率偏低，仅为常使用的方法，但缺点是收率偏低，仅为52%52%左右。左右。方法二方法二：
7、以以2-2-氟氟-5-5-硝基苯胺为原料，经重氮化、氯化，硝基苯胺为原料，经重氮化、氯化，与哌嚷反应得与哌嚷反应得3-3-哌嗪基哌嗪基-4-4-氟硝基苯，经还原、环合、氟硝基苯，经还原、环合、N-N-乙基化、水解而得。乙基化、水解而得。优缺点优缺点：原料来源困难，操作较烦琐，收率也较低。原料来源困难，操作较烦琐，收率也较低。方法三方法三：将水解产物：将水解产物(1-(1-乙基乙基-6-6-氟氟-7-7-氯氯-1-1，4 4二氢二氢-4-4-氧代喹啉氧代喹啉-3-3-羧酸羧酸)与醋酸、硼酸制成硼螯合物，再与哌与醋酸、硼酸制成硼螯合物，再与哌嗪缩合，最后经水解而得。嗪缩合，最后经水解而得。优缺点优
8、缺点：原料仍可使用：原料仍可使用3-3-氯氯-4-4-氟苯胺，且前三步与最氟苯胺，且前三步与最后一步完全用方法一的成熟工艺，只在第三步水解反应后一步完全用方法一的成熟工艺，只在第三步水解反应产物产物(1-(1-乙基乙基-6-6-氟氟-7-7-氯氯-1-1，4 4二氢二氢-4-4-氧代喹啉氧代喹啉-3-3-羧酸羧酸)生成后再与乙酐、醋酸形成一个硼螯合物。实践证明，生成后再与乙酐、醋酸形成一个硼螯合物。实践证明，这一步的反应很充分，平均收率达这一步的反应很充分，平均收率达98.38%98.38%，并且与哌，并且与哌嗪的缩合更容易进行，从而使总收率可达到嗪的缩合更容易进行，从而使总收率可达到62%6
9、2%以上。以上。3-氯氯-4-氟苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯的合成氟苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯的合成(第一步）第一步）工艺原理工艺原理 1,4-1,4-加成，再消除加成，再消除(或双键上的亲核取代加成或双键上的亲核取代加成-消除机理消除机理)。工艺流程工艺流程 在装有搅拌、回流冷凝器、温度计装置的三颈瓶中在装有搅拌、回流冷凝器、温度计装置的三颈瓶中(附附注注1)1)分别投入分别投入4-4-氟氟-3-3-氯氯-苯胺、苯胺、EMMEEMME，快速搅拌下加热到，快速搅拌下加热到120120，于，于120120130130，下反应，下反应2h2h，放冷至室温，将回，放冷至室温，将回流装置改成蒸馏装置，加入石
10、蜡油流装置改成蒸馏装置，加入石蜡油80ml80ml，加热到，加热到260-260-270270，有大量乙醇生成，回收乙醇反应，有大量乙醇生成，回收乙醇反应0 05h5h后，冷却到后，冷却到60C60C下过滤，滤饼分别用甲苯、丙酮洗至滤饼呈灰白色，下过滤，滤饼分别用甲苯、丙酮洗至滤饼呈灰白色，烘干，测熔点，烘干，测熔点，mpmp297298297298，计算收率。，计算收率。反应条件及影响因素反应条件及影响因素 (1)(1)本反应为无水反应，所有仪器应干燥，严格本反应为无水反应，所有仪器应干燥，严格按无水反应操作进行，否则少量水分会导致按无水反应操作进行，否则少量水分会导致EMMEEMME的分的
11、分解。解。(2)(2)环合温度应控制在环合温度应控制在260260270270，为避免温度，为避免温度超过超过270270，可在将要到达，可在将要到达270270时缓时缓 缓加热，反应缓加热，反应开始后开始后,反应液变得粘稠，为避免局部过热，应快速反应液变得粘稠，为避免局部过热，应快速搅拌。搅拌。(3)(3)该环合反应是典型的该环合反应是典型的GouldJacobsGouldJacobs反应，考反应，考虑苯环上的取代基的定位效应及空间虑苯环上的取代基的定位效应及空间 效应，效应，3-3-位氯位氯的对位远比邻位活泼，但亦不能忽略邻位的取代，条件的对位远比邻位活泼，但亦不能忽略邻位的取代，条件控制
12、不当便会按下式反应形成反环物。控制不当便会按下式反应形成反环物。为减少反环物的生成，应注意以下几点：为减少反环物的生成，应注意以下几点：反应温度低反应温度低,有利于反环物的生成有利于反环物的生成,文献报道在低温下反应文献报道在低温下反应可得到产物与反环物的相对含量为可得到产物与反环物的相对含量为1 1：1 1的混合物。因此反的混合物。因此反应温度应快速达到应温度应快速达到260260，且保持反应在，且保持反应在260260270270。加大溶剂用量可以降低反环物的生成，下面是一组溶剂用加大溶剂用量可以降低反环物的生成，下面是一组溶剂用量与产物比例的实验数据，从经济的角度来说，采用溶剂量与产物比
13、例的实验数据，从经济的角度来说，采用溶剂与反应物用量比与反应物用量比3 3：1 1时比较合适。时比较合适。用二苯醚或二苯砜为溶剂时，会减少反环物的生成，但价用二苯醚或二苯砜为溶剂时，会减少反环物的生成，但价格昂贵。亦可用价廉的工业柴油代替石蜡油。格昂贵。亦可用价廉的工业柴油代替石蜡油。7-7-氯氯-6-6-氟氟-4-4-氧喹啉氧喹啉-3-3-甲酸乙酯的合成甲酸乙酯的合成(第二步第二步)工艺原理工艺原理工艺过程 将石蜡油预热到将石蜡油预热到250250，加入，加入3-3-氯氯-4-4-氟氟-苯胺基亚甲基苯胺基亚甲基丙二酸酯，保温在丙二酸酯，保温在250260250260。反应。反应1h1h后，蒸
14、出乙醇，冷后，蒸出乙醇，冷却到却到1010，离心，固体依次用石油醚和丙酮洗涤，干燥得，离心，固体依次用石油醚和丙酮洗涤，干燥得产品。产品。mp310mp310，收率，收率79%79%。反应条件与影响因素反应条件与影响因素 反应温度以反应温度以250260250260为宜，升温要快。常用的热载为宜，升温要快。常用的热载体还有二苯乙烷和联苯醚等，但不同的热载体会影响副产体还有二苯乙烷和联苯醚等，但不同的热载体会影响副产物的生成。物的生成。1-1-乙基乙基-7-7-氯氯-6-6-氟氟-4-4-氧喹啉氧喹啉-3-3-甲酸的合成甲酸的合成(第三步第三步)工艺原理工艺原理 工艺过程工艺过程 在装有搅拌器、
15、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的250 ml250 ml四四颈瓶中，投入环合物、无水碳酸钾、颈瓶中，投入环合物、无水碳酸钾、DMFDMF，搅拌加热到，搅拌加热到7070，于，于70708080下，在下，在4060min4060min内滴加溴乙烷，升温至内滴加溴乙烷，升温至100100110110，保温保温68h68h，反应完后，减压回收，反应完后，减压回收70708080的的DMFDMF，降温至，降温至5050左右，加入左右，加入200 m1200 m1水，析出固体，过滤，水洗，干燥，得粗品，水，析出固体，过滤，水洗，干燥，得粗品，用乙醇重结晶。用乙醇
16、重结晶。反应条件及影响因素反应条件及影响因素 (1)(1)反应中所用反应中所用DMFDMF要预先进行干燥，少量水分对收率有很要预先进行干燥，少量水分对收率有很大影响，所用无水碳酸钾须炒过。大影响，所用无水碳酸钾须炒过。(2)(2)溴乙烷沸点低，易挥发，为避免损失，可将滴液漏斗的溴乙烷沸点低，易挥发，为避免损失，可将滴液漏斗的滴管加长，插到液面以下，同时注意反应装置的密闭性。滴管加长，插到液面以下，同时注意反应装置的密闭性。(3)(3)反应液加水时要降至反应液加水时要降至5050左右，温度太高导致酯键水解，左右，温度太高导致酯键水解，过低会使产物结块，不易处理。过低会使产物结块，不易处理。(4)
17、(4)环合物在溶液中酮式与烯醇式有一平衡，反应后可得到环合物在溶液中酮式与烯醇式有一平衡，反应后可得到少量乙基化合物，该化合物随主产物一起进入后续反应，使生成少量乙基化合物，该化合物随主产物一起进入后续反应，使生成6-6-氟氟-1-1，4-4-二氢二氢-4-4-氧代氧代-7-(1-7-(1-哌嗪基哌嗪基)喹啉喹啉(简称脱羧物简称脱羧物)成为氟成为氟哌酸中的主要杂质。不同的乙基化试剂，哌酸中的主要杂质。不同的乙基化试剂，O-O-乙基产物生成量不一乙基产物生成量不一样，采用样，采用BrEtBrEt时较低。时较低。(5)(5)滤饼洗涤时要将颗粒碾细，同时用大量水冲洗，否滤饼洗涤时要将颗粒碾细，同时用
18、大量水冲洗，否则会有少量则会有少量K2CO3K2CO3留。留。(6)(6)乙醇重结晶操作过程乙醇重结晶操作过程 取粗品，加入取粗品，加入4 4倍量的乙醇，倍量的乙醇，加热至沸，溶解，稍冷，加入活性炭，回流加热至沸，溶解，稍冷，加入活性炭，回流10min10min，趁热过，趁热过滤，滤液冷却至滤，滤液冷却至1010结晶析出，过滤，洗涤，干燥，得精品，结晶析出，过滤，洗涤，干燥，得精品，测熔点测熔点(mp(mp。144-145)144-145)。母液中尚有部分产品，可以浓缩。母液中尚有部分产品，可以浓缩一半体积后，冷却，析晶，所得产品亦可用于下步投料。一半体积后，冷却，析晶，所得产品亦可用于下步投
19、料。(补充)诺氟沙星生产中溴的循环使用研究通过气相色谱仪和气相色谱通过气相色谱仪和气相色谱-质谱联用仪确定了某制药厂用回收质谱联用仪确定了某制药厂用回收的溴化钠生产的溴乙烷中所含杂质的具体成分及其含量。并分析的溴化钠生产的溴乙烷中所含杂质的具体成分及其含量。并分析讨论了溴乙烷中各杂质来源。通过测定溴化钠、碳酸钠在不同温讨论了溴乙烷中各杂质来源。通过测定溴化钠、碳酸钠在不同温度、不同浓度的乙醇溶液中的溶解度，确定了回收溴化钠的最佳度、不同浓度的乙醇溶液中的溶解度，确定了回收溴化钠的最佳工艺条件。工艺条件。实验结果证明：用实验结果证明：用6060的乙醇溶液分两次在的乙醇溶液分两次在5050时溶解溴
20、渣，时溶解溴渣，NaBrNaBr的回收率达到的回收率达到98.098.0，二次溶解则能达到，二次溶解则能达到99.099.0。用该法回。用该法回收的溴化钠用于制备溴乙烷，当收的溴化钠用于制备溴乙烷，当NaBr:HNaBr:H2 2O:CO:C2 2H H5 5OHOH：H H2 2SOSO4 4=1:5.00:1.30:2.13=1:5.00:1.30:2.13时，纯度高达时，纯度高达98.098.0，回收率为，回收率为79.6%79.6%，满足工业化生产的要求。满足工业化生产的要求。硼硼 螯螯 合合 物物 的的 制制 备备(第四步第四步)工艺原理工艺原理工艺过程工艺过程 将乙酐加入反应瓶中，
21、升温至将乙酐加入反应瓶中，升温至6O 6O，缓缓滴加硼酸，然后，缓缓滴加硼酸，然后升温至升温至100100反应反应1 h1 h，降温至，降温至6O6O左右，加入左右，加入1-1-乙基乙基-6-6-氟氟-7-7-氯氯-1-1，4 4二氢二氢-4-4氧代喹啉氧代喹啉-3-3-羧酸羧酸mo1)mo1)，升温至，升温至100100反应反应3h3h，冷却，冷却至室温，加水搅拌至室温，加水搅拌30min30min，水洗、过滤、干燥、粉碎得产品。，水洗、过滤、干燥、粉碎得产品。反应条件及影响因素：反应条件及影响因素：（1 1）本工艺沿用老的工艺，只在中间体）本工艺沿用老的工艺，只在中间体1 1一乙基一一乙基
22、一6 6一氟一氟一一7 7一氯一一氯一1 1，4 4二氢二氢4 4一氧代喹啉一一氧代喹啉一3 3一羧酸生成后制成硼螯一羧酸生成后制成硼螯合物，设备均不需作任何改造，即可用于生产，而收率却得合物，设备均不需作任何改造，即可用于生产，而收率却得到很大的提高到很大的提高(10%(10%左右左右)。（2 2）硼螯合物虽然增加了硼酸和乙酐的消耗，但成本硼螯合物虽然增加了硼酸和乙酐的消耗，但成本很小，而同时却使生成的中间体更易于粉碎，节省了一定的很小，而同时却使生成的中间体更易于粉碎，节省了一定的人力、物力，更适合于大生产。人力、物力，更适合于大生产。（3 3）硼螯合物的制备过程中，之所以要缓缓滴加硼酸，
23、硼螯合物的制备过程中，之所以要缓缓滴加硼酸，是因为滴加过程中有温度突然升高的过程，所以应注意滴加是因为滴加过程中有温度突然升高的过程，所以应注意滴加速度的控制。但温度短时间内即下速度的控制。但温度短时间内即下降，并不会给生产造成困降，并不会给生产造成困难。难。1-1-乙基乙基-6-6-氟氟-1-1，4 4二氢二氢-4-4-氧代氧代-7-(1-7-(1-哌嗪基哌嗪基)-3-)-3-喹啉羧酸的制备喹啉羧酸的制备（第五步）（第五步）工艺原理工艺原理工艺过程工艺过程 将产品螯合物、哌嗪将产品螯合物、哌嗪 、异戊醇加人反应瓶中，升温回、异戊醇加人反应瓶中，升温回流流3h3h，减压除去异戊醇，残余物加，减
24、压除去异戊醇，残余物加10%10%氢氧化钠溶液水解氢氧化钠溶液水解1 15 h5 h，升温至，升温至8080加活性炭脱色，过滤，滤液加异丙醇，加活性炭脱色，过滤，滤液加异丙醇，用酸中和，冷却至用酸中和，冷却至1515过滤。滤液冷却至过滤。滤液冷却至10 10 以下回收以下回收哌嗪，回收所得六水哌嗪，加异戊醇蒸馏除水得无水哌嗪，哌嗪，回收所得六水哌嗪，加异戊醇蒸馏除水得无水哌嗪，可用于下批反应。滤饼用水洗净、抽干、加酸溶解，用氢可用于下批反应。滤饼用水洗净、抽干、加酸溶解，用氢氧化钠溶液中和，冷却、过滤、洗涤，滤饼加乙醇重结晶，氧化钠溶液中和，冷却、过滤、洗涤，滤饼加乙醇重结晶，经过滤、洗涤、干
25、燥，得淡黄色结晶即诺氟沙星。经过滤、洗涤、干燥，得淡黄色结晶即诺氟沙星。反应条件及影响因素反应条件及影响因素 硼螯合物与哌嗪缩合并水解后，用异丙醇与硼螯合物与哌嗪缩合并水解后，用异丙醇与水的混合物代替水进行后处理的好处在于用异丙水的混合物代替水进行后处理的好处在于用异丙醇代替了部分水，减少了水的用量，只需浓缩去醇代替了部分水，减少了水的用量，只需浓缩去除少量的水，经冷却至除少量的水，经冷却至1010以下即可回收哌嗪，以下即可回收哌嗪，节省了能源，同时减少了浓缩水过程中哌嗪的损节省了能源，同时减少了浓缩水过程中哌嗪的损失及管路的堵塞。利用异丙醇与水不相混溶，经失及管路的堵塞。利用异丙醇与水不相混
26、溶，经分层后可直接用于下一批的后处理。回收所得六分层后可直接用于下一批的后处理。回收所得六水哌嗪，利用其与异戊醇有共沸点的特点，经蒸水哌嗪，利用其与异戊醇有共沸点的特点，经蒸馏除水后可用于下一批的反应，从而使成本降低。馏除水后可用于下一批的反应，从而使成本降低。进一步改进：进一步改进：就合成工艺而言，上述这条路线要消耗大量价格昂贵的醋酐，导致生产成本过高。随着原料药市场竞争的加剧，开展诺氟沙星合成新工艺的研究，对降低生产成本，参与市场竞争具有重要的实际意义。把化合物2通过水解得到相应的化合物5，然后在催化剂聚乙二醇的作用下直接与哌嗪反应，可以高收率地得到目标化合物1。反应过程如下所示：改进方法
27、：1-乙基乙基-6-氟氟-7-氯氯-1，4-二氢二氢-4-氧代喹啉氧代喹啉-3-羧酸羧酸 (5)的合成的合成工艺过程工艺过程 将化合物将化合物2 2悬浮于悬浮于6 6的氢氧化钠溶液中，加热的氢氧化钠溶液中，加热至固体料消失。热过滤，滤液用浓盐酸酸化，过至固体料消失。热过滤，滤液用浓盐酸酸化，过滤，水洗至中性，干燥，得白色结晶性粉末化合滤，水洗至中性，干燥，得白色结晶性粉末化合物物5 5，收率，收率9494。诺氟沙星的合成诺氟沙星的合成工艺过程工艺过程 将化合物将化合物5 5悬浮于甲苯和悬浮于甲苯和DMSODMSO的混合溶剂中，的混合溶剂中，升温至升温至6060加入无水哌嗪和聚乙二醇加入无水哌嗪
28、和聚乙二醇-1000-1000。回流。回流反应反应8 h8 h，减压蒸除溶剂，加入，减压蒸除溶剂，加入5 5的氢氧化钠溶的氢氧化钠溶液。过滤，滤液用浓盐酸调液。过滤，滤液用浓盐酸调pH pH 到到7.37.3，放置过夜。，放置过夜。过滤，水洗。粗品用稀盐酸溶解，加入活性碳，过滤，水洗。粗品用稀盐酸溶解，加入活性碳，回流回流1 h1 h，热过滤，滤液用浓氨水调，热过滤，滤液用浓氨水调pHpH到到7.37.3，过，过滤析出的固体，水洗。粗品用滤析出的固体，水洗。粗品用8585的乙醇重结晶，的乙醇重结晶，得淡黄色结晶性粉末化合物，及诺氟沙星收率得淡黄色结晶性粉末化合物，及诺氟沙星收率8686。反应条
29、件及影响因素反应条件及影响因素 用化合物用化合物5 5与哌嗪直接缩合的关键在于催化剂的选择，如不与哌嗪直接缩合的关键在于催化剂的选择，如不加催化剂，最终得不到预期产物；仿照环丙沙星的酸法缩哌嗪方加催化剂，最终得不到预期产物；仿照环丙沙星的酸法缩哌嗪方法，也未能得到理想的结果。用不同聚合度的聚乙二醇作催化剂，法，也未能得到理想的结果。用不同聚合度的聚乙二醇作催化剂，都能起催化作用，但聚乙二醇一都能起催化作用，但聚乙二醇一10001000能使产品的外观得到改善。能使产品的外观得到改善。粗产品如不用乙醇进行重结晶处理，质量虽然符合药典标准，但粗产品如不用乙醇进行重结晶处理，质量虽然符合药典标准，但结
30、晶细小，光泽度和流动性较差。结晶细小，光泽度和流动性较差。比较比较 该方法与文献报道的方法相比，具有生产简单、成本低、成该方法与文献报道的方法相比，具有生产简单、成本低、成品质量优等特点，具有较强的市场竞争力。品质量优等特点，具有较强的市场竞争力。诺氟沙星纯度检验诺氟沙星纯度检验 含量按中华人民共和国药典二部测定：用十八烷含量按中华人民共和国药典二部测定：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.025 mol0.025 mol L L磷酸溶液磷酸溶液(用用三乙胺调节三乙胺调节pH pH 值至值至3.0)-3.0)-乙腈乙腈(87:13)(87:13)为流动相，流速为为流
31、动相，流速为0.8 mL0.8 mLminmin，检测波长为，检测波长为278 nm278 nm，理论板数按诺氟沙星，理论板数按诺氟沙星峰计算不低于峰计算不低于2 0002 000，诺氟沙星峰与相邻杂质峰的分离度，诺氟沙星峰与相邻杂质峰的分离度大于大于1 15 5，测定含量为，测定含量为99.0%99.0%以上。以上。仪器仪器：高效液相色谱仪，：高效液相色谱仪，HP1050HP1050，美国。，美国。试剂试剂：除诺氟沙星对照品和色谱纯乙腈外，所用合：除诺氟沙星对照品和色谱纯乙腈外，所用合 成试剂全部为化学纯，分析用试剂为分析纯。成试剂全部为化学纯，分析用试剂为分析纯。其他合成路线由3，4-二氟
32、苯胺制备诺氟沙星 由于亲核取代时氯和由于亲核取代时氯和6-6-氟相竞争，在一般条件下氟相竞争，在一般条件下可生成可生成25%25%知左右的知左右的6-6-氟被哌嗪取代的副产物氟被哌嗪取代的副产物 。基于。基于芳环上基团对亲核试剂的敏感性是芳环上基团对亲核试剂的敏感性是NONO2 2Cl Cl，我们曾，我们曾试图把试图把7-7-位氯改为硝基，即用位氯改为硝基，即用1-1-乙基乙基-6-6-氟氟-1-1、4 4二氢二氢-7-7-硝基硝基-4-4-氧代喹啉氧代喹啉-3-3-羧酸乙酯与无水哌嗪反应，羧酸乙酯与无水哌嗪反应，结果却得到了高收率的结果却得到了高收率的6-6-氟被哌嗪取代的产物，氟被哌嗪取代
33、的产物，这这显然是由于硝基的强吸电子作用，显然是由于硝基的强吸电子作用，使邻位氟进一步使邻位氟进一步活化，而未能达到预期目的活化，而未能达到预期目的 。作为上述思路的展开，。作为上述思路的展开，本文报道把本文报道把 7 7位氯改为氟，位氯改为氟，即用即用1-1-乙基乙基-6-6，7-7-二氟二氟-1 1、4-4-二氢二氢-4-4-氧代喹啉氧代喹啉-3-3-羧酸羧酸(6)(6)与无水哌嗪反应与无水哌嗪反应 ，结果令人满意，结果令人满意，得到预期的高收率的诺氟沙星。得到预期的高收率的诺氟沙星。未曾分得未曾分得6-6-氟被哌嗪取代的副产物。氟被哌嗪取代的副产物。合成路线如下：合成路线如下：一、一、3
34、 3、4-4-二氟苯胺亚甲基丙二酸二乙酯二氟苯胺亚甲基丙二酸二乙酯(3)(3)工艺过程工艺过程 3 3，4 4 二氟苯胺二氟苯胺20 g(154.9mmo1)20 g(154.9mmo1)，乙氧亚甲基丙二酸二乙酯，乙氧亚甲基丙二酸二乙酯33.5g(154.9mmo1)33.5g(154.9mmo1)，于，于130130反应反应2.5b2.5b，冷后固化，过滤，干燥，冷后固化，过滤，干燥得得46.4g(10046.4g(100)，不经精制直接用于下步反应。分析样品用石油，不经精制直接用于下步反应。分析样品用石油醚重结晶，醚重结晶，mp 7576mp 7576。二、二、6 6，7-7-二氟二氟-4
35、-4-羟基喹啉羟基喹啉-3-3-羧酸乙酯羧酸乙酯(4)(4)工艺过程工艺过程 粗品粗品345g(O.15 mo1)345g(O.15 mo1)与二苯醚与二苯醚380ml380ml，回流，回流lhlh，冷至室温加，冷至室温加入苯入苯200ml200ml，滤出固体，滤出固体，以苯洗涤，干燥，得以苯洗涤，干燥，得34g(89.334g(89.3)，mp mp 26O26O270270。三、三、6.7-6.7-二氟二氟-1-1-乙基乙基-1.4-1.4二氢二氢-4-4氧代喹啉氧代喹啉-3-3-羧酸乙酯羧酸乙酯(5)(5)工艺过程工艺过程 432 g(0.13mo1)432 g(0.13mo1)，无水，
36、无水K K2 2COCO3 3 35g(0.25mo1)35g(0.25mo1)，碘乙烷，碘乙烷59g(o.38too1)59g(o.38too1)，DMF160mlDMF160ml，于，于9O9O搅拌反应搅拌反应5h5h减压蒸去溶剂，减压蒸去溶剂，加入水分散后滤出固体水洗加入水分散后滤出固体水洗,干燥用氯仿干燥用氯仿-石油醚重结晶得石油醚重结晶得31.6 31.6 g(89g(89)，mp 151-153mp 151-153。四、四、6 6，7-7-二氟二氟-1-1-乙基乙基-1.4-1.4 二氢二氢-4-4-氧代喹啉氧代喹啉-3-3-羧酸羧酸(6)(6)工艺过程工艺过程 53O.4 g(o
37、.108 mo1)53O.4 g(o.108 mo1)、浓盐酸、浓盐酸76mL76mL和冰醋酸和冰醋酸304ml304ml搅拌加搅拌加热回流热回流5h5h，冷后滤出固体，依次用水，冷后滤出固体，依次用水，95%95%乙醇洗涤，干燥，乙醇洗涤，干燥，得得25.5g(93.225.5g(93.2)，mp283285mp283285。C(C(文献文献“：约：约300)300)五、五、1-乙基乙基-6-氟氟-1,4-二氢二氢-4-氧代氧代-(7-哌嗪基哌嗪基)喹啉喹啉-3-羧酸羧酸(1)工艺过程工艺过程 62.6g62.6g、无水哌嗪、无水哌嗪3.5g3.5g，毗啶毗啶20.8ml20.8ml于于10
38、0100搅拌反应搅拌反应2h,2h,减减压蒸去吡啶，压蒸去吡啶，残留物按文献残留物按文献 用酸碱沉淀法精制，得白色粉末状用酸碱沉淀法精制，得白色粉末状产物，重产物，重2.7 g(822.7 g(823 3)，mp 220-222(mp 220-222(文献文献 221-222)221-222)。总结：总结：此方法合成选用了不同的原料来合成也能够较高此方法合成选用了不同的原料来合成也能够较高收率的得到诺氟沙星收率的得到诺氟沙星,收率在收率在61%61%左右左右,比较起来也具有比较起来也具有较强的竞争力较强的竞争力,且步骤也较少且步骤也较少,在实验室也能较好合成。在实验室也能较好合成。演讲完毕，谢谢观看！