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1、 抗代谢药物 Antimetabolic Agents 抗代谢药物抗代谢药物 通过干扰DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物。分类一、嘧啶拮抗物 二、嘌呤拮抗物三、叶酸拮抗物 抗代谢物结构上的显著特点是与代谢物很相似,大多数抗代谢物正是将代谢物的结构作细微的改变而得到的。例如利用生物电子等排原理,以F或CH,代替H、S或以CH代替O，NH2或以SH代替0H等。代谢拮抗原理 基本代谢物相似的化合物 与特定的酶竞争性结合u 抑制酶的催化作用u 干扰基本代谢物的利用u 形成无功能的伪生物大分子u 掺入作用而致
2、致死合成u 影响细胞生长及存活教学目标1、掌握典型药物氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲氨蝶呤的结构、理化性质和用途。2、熟悉卡莫氟的结构和用途3、了解抗肿瘤药物的发展和主要类别、作用机理。一、嘧啶拮抗物（一）氟尿嘧啶（5-FU）尿嘧啶 U 5-氟尿嘧啶 5-FUC-F 键特别稳定，在代谢过程中不易分解；氟 化 物 的 体 积 与 原 化 合 物 几 乎 相 等，分 子 水 平 代 替 正 常 代谢物。一、嘧啶拮抗物 v 理化性质（1）白色或类白色结晶或结晶性粉末，可溶于稀盐酸 或氢氧化钠溶液；（2）在空气和水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶液、强 碱中不稳定，分别生成6-磺酸基尿嘧啶和开环产物；（3）结构中含有
3、稀键，遇Br2液发生加成，Br2的红色 消失。一、嘧啶拮抗物 v 作用机理一、嘧啶拮抗物 抗代谢药物胸腺嘧啶脱氧核苷酸+HNu-Enz+FH2v 作用机理一、嘧啶拮抗物 v 临床应用 广谱抗肿瘤药，是治疗实体肿瘤的首选药物 绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎 结肠癌、直肠癌 胃癌 乳腺癌 头颈部癌等v 可引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用第一、嘧啶拮抗物 v作用特点和适应证与氟尿嘧啶相似，但毒性较低。v 氟尿嘧啶的前药替加氟 双呋氟尿嘧啶一、嘧啶拮抗物 卡莫氟v 氟尿嘧啶的前药v抗瘤谱广，治疗指数高，用于胃癌、结肠癌、直肠癌及乳腺癌的治疗，特别是结肠癌和直肠癌的疗效较高。v主要用于胃癌、结肠直肠癌、
4、乳腺癌的治疗。去氧氟尿苷二、嘌呤拮抗物（一）巯嘌呤（6-MP）v次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体；v嘌呤类拮抗物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物；v主要用于各种急性白血病的治疗，但水溶性差。鸟嘌呤 腺嘌呤 次黄嘌呤 黄嘌呤二、嘌呤拮抗物 作用机制 在体内转变为活性的6-巯代次黄嘌呤核苷酸，抑制腺酰琥珀酸合成酶和肌苷酸脱氢酶，从而抑制DNA和RNA的合成。（一）巯嘌呤（6-MP）二、嘌呤拮抗物 水溶性好，选择性高水溶性差前药，被肿瘤细胞中巯基化合物和酸性介质选择性分解释放出6-MP巯嘌呤mercaptopurine磺硫嘌呤钠（溶癌呤)tisupurine自主研制（二）溶癌呤（磺巯嘌呤钠）二、嘌呤拮抗物 硫鸟嘌呤 喷司他丁三、叶酸拮抗物 叶酸在小肠细胞内经二氢叶酸还原酶还原并甲基化，转变为甲基四氢叶酸，然后才能起辅酶作用；叶酸缺少时，白细胞减少；叶酸拮抗剂用于缓解急性白血病。v 叶酸（Folic acid）三、叶酸拮抗物作用机制甲氨蝶呤（MTX）干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成；可抑制DNA和RNA的合成，阻碍肿瘤细胞的生长。三、叶酸拮抗物 临床应用 主要治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎；对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌有效。v 中毒解救n 可用亚叶酸钙（leucovorin calcium）解救。思考题：抗代谢药物的分类及代表药物有哪些？