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1、 镇 痛 药 analgesics 按性质分：锐痛(尖锐、定位清楚、刺激影响发生）钝痛（“烧灼感”、定位不明、发生慢持续长）按部位分：躯体痛 内脏痛 神经痛 疼痛 伤害性刺激、疾病的症状 部位、性质 是诊断的重要依据外界/体内(理/化)伤害性刺激 局部破坏：释放内源性致痛因子分布于：皮肤各层 小血管、Cap CT组织脏器感觉N末梢 上行下行（N传导）疼痛疼痛产生机制1.直接从损伤C溢出：K+、H+、5-HT、组胺等2.损伤C释放相关酶：缓激肽、PG等3.伤害性感受器释放：P物质疼痛 病生学意义对机体具有保护作用，但剧烈疼痛也可带给病人极大痛苦，常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克 镇痛药分
2、类 CNS镇痛药 治疗剧痛 解热、镇痛、抗炎药 治疗钝痛中 枢 镇 痛 药 analgesics 作用于CNS，选择性抑制痛觉 对其它感觉无影响，减轻疼痛引发的紧张、焦虑 使意识保持清醒的。吗啡、哌替啶的药理作用、作用机制、临床用途与不良反应 罗通定 的作用机制、临床用途 纳洛酮 的作用机制、临床用途 中枢镇痛药分类 可待因、芬太尼、美沙酮、喷他佐辛、二氢埃托啡的作用特点 了解掌握熟悉CNS镇痛药按结构分类 阿片生物碱类：吗啡、可待因、罂粟碱等 人工合成：哌替啶、芬太尼、二氢埃托啡 美沙酮、喷他佐辛等 其他类：罗通定、曲马朵、布桂嗪（强痛定）等按作用R分阿片R+:吗啡、可待因、哌替啶、芬太尼、
3、二氢埃托啡、美沙酮 R部分+:喷他佐辛 其他:曲马朵、强痛定、罗通定 阿片R-:纳洛酮、纳曲酮 一、阿片生物碱类镇痛药含阿片生物碱类植物：罂粟含阿片生物碱类植物：罂粟阿片生物碱类含阿片生物碱类植物：罂粟吗啡 morphine阿片生物碱类吗啡可待因海洛因罂粟碱是罂粟科植物 罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物，含有吗啡，可待因等20余种生物碱。菲类：吗啡，可待因镇痛作用 异喹啉类：罂粟碱平滑肌松弛、血扩作用(Raw opium)(Opium tincture)(Poppy)吗啡 morphine未成熟果浆中提出的生物碱公元16世纪广泛用于:镇痛、止咳、止泻、抗焦虑、催眠1806年德国学者分离提取:命名为吗
4、啡 体内过程 吸收：IM、SC 分布：广。少量透过BBB(但效价强)可过胎盘屏障 代谢：肝 排泄：肾、少量乳腺和胆汁 镇痛作用机制 内源性抗痛S:脑啡肽神经元 分泌:脑啡肽 脑啡肽+阿片R P物质 模拟S机制：与不同脑区的阿片R结合 模拟脑啡肽使P物质，阻断痛觉传导（痛觉N元释放P物质，接受N元入脑冲动）激动中枢不同部位的阿片R发挥作用Morphine acts in several sites to produce analgesia Morphine Inhibits discharge of 1ry.afferents?-+Primary nociceptive afferent Des
5、cending inhibitory control+Inhibits transmitter releaseHyperpolarises neuronesActivates descending inhibition阿片受体 广泛存在 镇痛作用：与（mu）（delta）（kappa）受体密切相关。受体功能：受体 镇痛 呼吸抑制 精神情绪 瞳孔缩小 欣快,镇静,成瘾 欣快,镇静,成瘾 镇静 欣快 受体激动剂和拮抗剂：激动剂：吗啡 受体，脑啡肽受体，内啡肽受体，强啡肽受体，埃托啡、。部分激动剂：丁丙诺非 受体 拮抗剂：纳洛酮，拮抗以上三种受体。阿片受体 Opioid receptorsv各亚型间
6、具有 60%的同源性vG-蛋白偶联受体 阿片受体 Opioid receptorsExtracellularCytoplasmicNH2HOOC脑内阿片受体opioid receptor:与镇痛、呼吸抑制、欣快感、药物依存有关：与镇痛、缩瞳、镇静有关：与精神活动有关：与致幻作用有关 药理作用 一）CNS 镇痛 强大，伴欣快感（SC 510mg，持续6小时）丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质 和脊髓胶质区 镇静 消除紧张、恐惧、焦虑 边缘系统、蓝斑核 镇咳 抑制咳嗽反射/延脑孤束核阿片R 呼吸抑制(详见后)催吐 兴奋CTZ 缩瞳 兴奋副交感，动眼神经缩瞳核.2）兴奋 2兴奋!1）抑制 作用 三镇一抑
7、!抑制呼吸 小剂量：呼吸浅快深慢 大剂量：呼吸慢而浅:致死主因机理 降低 呼吸中枢对血液中CO2张力的敏感性 大量直接 抑制延髓脑桥呼吸中枢 抢救:人工呼吸、给氧；给拮抗药：纳洛酮 等（中毒3 4 次/分）下丘脑抑制 抑制促性腺释放激素、抑制促肾上腺皮质释放激素 抑制 抗利尿激素 二）外周 1）平滑肌 2）血管 1）平滑肌作用l胃肠道平滑肌 延缓内容物通过 胃窦张力 胃排空速度减慢、引发返流小肠静息张力 推进性蠕动减慢结肠、肝门括约肌张力 推进性蠕动减慢或消失中枢抑制 便意迟钝 抑制胆汁、胰液和肠液的分泌。便秘 胆囊括约肌+胆囊压力 胆绞痛 膀胱括约肌+尿潴留 大剂量支气管平滑肌+诱发/加重哮
8、喘 对抗催产素作用 延长产程n n 扩张外周血管 体位性低血压n 颅内血管扩张、阻力(CO2的聚集)脑血流 水肿 颅内压（间质高压）2）扩血管作用3）免疫抑制 HIV易感倾向 临床应用镇痛 急性锐痛 严重创伤、烧伤、战伤 手术、晚期癌痛 血压不低的 心梗引发心绞痛 内脏绞痛+阿托品2.心源性哮喘 机制扩血管 外周阻力、回心血量 缓解左心衰、急性肺水肿镇静 消除紧张情绪,氧耗中枢对CO2的敏感性 缓解急促的浅表呼吸（浅快深慢）注意：休克、昏迷及严重肺功能不全、多痰者禁用!（急性）左心衰急性肺水肿；肺换气功能 呼吸困难.吗啡、强心苷、利尿剂、KCL3.止泻 急慢性单纯性腹泻 细菌感染者合用抗生素4
9、.止咳(成瘾大,可待因替代)阿片酊、复方樟脑酊常用 不良反应 1.副作用 眩晕，恶心呕吐，便秘,排尿困难，胆绞痛 体位性低血压 呼吸抑制 2.耐受（受体下调）和成瘾（躯体、精神依赖）成瘾戒断症状；成瘾替代疗法：美沙酮、二氢埃托啡 用1周 3.急性中毒 呼吸极度抑制 瞳孔针尖样缩小、昏迷、死亡 禁忌症 分娩、哺乳妇女止痛 支气管哮喘、肺心病 颅内压增高 肝功能严重减退 可待因 codeine(甲基吗啡)p.o 作用“三镇一抑”吗啡“不良反应”也较低 用途 中度止痛 单方或合剂 镇咳 中枢干咳 注意：本药仍具成瘾性!二、人工合成镇痛药 哌替啶 代谢产物:去甲哌替啶（中枢兴奋）药理作用（和吗啡比不同
10、点）“2镇、1抑、1兴奋；平滑肌、血扩”1）“镇痛、抑制呼吸、成瘾性”比吗啡弱“平滑肌维持时间”比吗啡短 2）无缩瞳、镇咳（几无），不对抗催产素 哌替啶 pethidine,度冷丁 dolantin,杜冷丁 meperiding临床应用 1）镇痛 替代吗啡（常用量100mg10mg吗啡强度）过胎盘屏障：临产前24h不用 2）麻醉前给药、人工冬眠 镇静：消除术前紧张、减少麻药剂量 冬眠合剂：氯丙嗪、异丙嗪 3）心源性哮喘（机制同吗啡）4）不用于止咳（无作用）、止泻（作用时间短）注意：本药亦具成瘾性!不良反应 治疗量 恶心、呕吐、眩晕、心悸、体位性低血压等 大剂量 明显抑制呼吸 偶见 震颤、肌肉痉
11、挛、反射亢进，甚至惊厥 久用 成瘾禁忌证分娩止痛（产前24 h内者，过胎盘屏障）哺乳妇女止痛 支气管哮喘、肺心病患者 颅脑外伤、颅高压患者（引发间质高压）药物相互作用 氯丙嗪、三环类、曾用单胺氧化酶抑制剂、抗抑郁药 可本药的呼吸抑制作用芬太尼（fentanyl）镇痛作用=80倍 吗啡+氟哌啶醇(利多):神经安定、镇痛 小手术、医疗检查：烧伤换药、内窥镜等二氢埃托啡（dihydroetorphine）我国 近年人工合成强效镇痛药 强度为吗啡5001000倍 小剂量间断使用：杜冷丁、吗啡镇痛无效时美沙酮（methadone）与吗啡相似,可用于剧痛 耐受性、依赖性产生较慢且易于治疗 常用：吗啡,海洛
12、因脱毒喷他佐辛(pentazocine，镇痛新)慢性疼痛（个体差异明显）,也用于脱毒 心血管方面不同：提高NA水平效应镇痛药的比较吗啡.完全 强 46hr 哌替啶.完全 2 4hr 芬太尼.吗啡的 完全 80 倍 0.5 2hr 喷他佐新 吗啡的 部分 1/3 2 4hr（镇痛新）二氢埃托啡 完全 吗啡的1000倍 2hr 名称 受体类型 激动剂类型 镇痛特点 维持时间 三、其他类 罗通定（rotundine）/颅痛定 中药延胡索提取 延胡索乙素 活血散淤、行气止痛 镇痛、镇静、安定、中枢肌松、催眠作用作用机制 与阿片受体无关 可能是 1）脑内D-2）脑啡肽N元mRNA表达 内源性脑啡肽合成释
13、放 临床用途内科、妇科 各类钝痛：头痛、牙痛、肝胆s、痛经、分娩止痛 等 镇痛作用:杜冷丁罗通定解热镇痛药催眠作用:不会成瘾 四、阿片受体拮抗剂 纳洛酮 naloxone 阿片R竞争性拮抗药 本身无明显药理效应及毒性 与R亲合力:纳洛酮 吗啡 脑啡肽 作用特点 1)正常人:不产生任何症状 2)吗啡中毒者:迅速消除呼吸抑制(1-2分钟)3)吗啡成瘾者:迅速诱发戒断症状iv 或im临床应用见P177 吗啡类镇痛药急性中毒解药 诊断：吸毒成瘾患者 工具药：镇痛药之理论研究 醒酒：急性乙醇中毒 静注纳洛酮0.40.6mg，可使患者清醒.各种应激状态下：内源性阿片系统激活 产生的SHOCK、呼吸抑制、循环衰竭等逆转解救关于疼痛治疗中度:弱阿片类 可待因、曲马朵等有规律按时给药,而不是按需给药 重度:强阿片类吗啡、度冷丁二氢埃托啡等轻度:解热镇痛抗炎药 ASP、布洛芬等 剂量个体化可加辅助药物解痉药、抗抑郁抗焦虑药等针灸止痛和放射治疗 镇痛药物的选择 内脏平滑肌绞痛：M 血管痉挛引起心绞痛：血扩药 炎症发烧慢性钝痛：NSAIDs 剧痛、锐痛：强、麻醉性镇痛药 抗抑郁药：非抑郁症时有镇痛作用 卡马西平抗癫痫药：治三叉神经痛 麦角胺：治偏头痛