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1、第6章 手性药物合成第1页，本讲稿共77页本章内容8.1 手性概念8.2 手性药物的特性8.3 手性合成的方法8.4 生物催化与手性合成第2页，本讲稿共77页8.1 手性概念第3页，本讲稿共77页手性（手性（chirality）是三维物体的基本特性。如果一个物体不能与其镜像重合，该物体就称为手性物体，这两种互成镜像的形态被称为对映体。手性分子(chiralmolecules)的立体构型即为对映体结构。手性是自然界的本质属性之一，分子手性识别在研究生命活动和生命物质产生中都起着极为重要的作用。手性概念第4页，本讲稿共77页手性种类v中心手性有机分子中的碳(或其他)原子如果连有四个不同的原子（或基
2、团），由于具有不同的空间排列形式，存在一对立体异构体，称为镜像异构体。就象左手和右手一样，看起来相似，但不能重叠，也称为有机分子的手性。v轴手性对于四个基团围绕一根轴排列在平面之外的体系，当每对基团不同时，有可能是不对称的，这样的体系称之为轴手性体系。v平面手性当分子的对称平面由于存在某些基团而受到破坏时，该分子就会有一个手性面存在，从而能产生对映体。v螺旋手性螺旋性是手性的一个特例，其分子的形状就像螺杆或盘旋扶梯，按照螺旋的方向将构型指定为M和P。从上向下是顺时针方向定位P，逆时针为M。第5页，本讲稿共77页历史早在一百多年前，巴斯德(Pasteur)发现分子不对称现象。1848年，他借助放
3、大镜、用镊子从外消旋酒石酸钠铵盐晶体混合物中分离出(+)-和(-)酒石酸钠铵盐两种晶体，随后的分析测试表明它们的旋光性相反。1858年，他又研究发现外消旋酒石酸铵在微生物酵母或灰绿青霉生物转化下，天然右旋光性(+)-酒石酸铵盐会逐渐被分解代谢，而非天然的(-)酒石酸铵盐被积累而纯化，该过程被称为不对称分解作用。第6页，本讲稿共77页命名v直接以旋光性命名“d”或“+”表示右旋；“l”或“-”表右旋vFisher命名以D-型甘油醛为对照命名为“D”反之为“L”型vCahn-Ingold-Prelog命名以不对称原子上的基团顺序为依据，基团由大到小顺时针为“R”，逆时针为“S”第7页，本讲稿共77
4、页8.2 手性药物的特性第8页，本讲稿共77页含手性因素的药物称为手性药物(chiral drugs)。其中只含有效对应体或者以含有效的对映体为主。药物分子中有一个手性中心，一般就有一对对映体，有n个手性中心将产生2n个立体异构体，其中有2n-1对的对映异构体。手性药物第9页，本讲稿共77页只有一种对映体有活性而另一种无显著的药理作用如：支气管扩张药沙丁胺醇(Albuterol)和特布他林(Terbutaline)R-型比S-强80-200倍两个对映体具有等同或相近量的同一药理活性如：盖替沙星(Gatifloxacin)两个对映体具有完全不同的生理活性如：丙氧吩(propoxyphene)d-
5、镇痛剂，l-止咳剂噻吗心安(Timolol)S-b阻断剂，R-治疗青光眼对映体药物生理活性的相互关系第10页，本讲稿共77页一个对映体有活性，另一个有毒副作用如：肽胺哌啶酮(Thalidomide)R-镇静止吐，S-至畸两对映体具有相近的活性，但从全局平衡仍宜选用单一异构体如：奥美拉唑(Omeprazole)治疗胃溃疡，两种活性相仿，但消旋体个体差异较多，S-型差异小且治疗指数高一个有活性另一个无活性且发生拮抗第11页，本讲稿共77页对映体具有不同生理活性的原因v最本质的原因是生物系统的不对称性决定的。v由于自然界L-型的氨基酸，D-型的碳水化合物构成了蛋白质、糖脂、多核苷酸等不对称的生物大分
6、子，进而手性的生命环境；v内源性物质(神经递质、激素、抗原、抗体等)和外源性物质(药物、毒物)与生物大分子(受体、酶)相互结合，从而引起一系列的识别、换能、放大最终产生生物化学效应；v药代动力学过程如吸收、分别、代谢和排泄的立体选择性是药物立体异构体与生物大分子之间交互作用的结果。第12页，本讲稿共77页三点契合模型v假定药物与受体之间特异性结合至少要有3个功能基团与受体表面的3个相应位点结合，该对映体产生高活性；另一对应体只有2点结合，则该对映体活性低下或无活性(Easson和Sledman)第13页，本讲稿共77页手性药物发展背景v 近几十年来在医药治疗、农药施用和环境污染上相继发生了许多
7、严重的事故，都与光学异构体杂质有关，才引起了异构体杂质的严重危害性的注意。20世纪60年代，欧洲发生的“反应停”事件是典型的例子，它是一种抗妊娠反应的镇静药酞胺哌啶酮(沙利度胺，thalidomide，商品名反应停)，以消旋体在市场上出售，妊娠妇女用药后，发生了数千例短肢畸胎。证明是(S)-对映体异构体(S)-酞胺哌啶酮，在体内代谢后能致畸。v随着对手性药物对映体间的生物活性差异深入认识，逐渐意识到发展研制单一对映体药物的迫切重要性。专利申请和注册登记等都已开始作出相应的法律规定。1992年，美国FDA对具有手性分子的药物提出了指导原则。要求所有在美国上市的消旋体类新药，生产者均需提供报告,说
8、明药物中所含的对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。欧共体国家及日本、加拿大等国随后也制定了类似的法规。第14页，本讲稿共77页医药品分类1980年1990年2000年光学活性医药品3%9%34%天然或半合成医药品（光学活性体）20%26%28%消旋医药品17%15%17%含手性的医药品60%50%21%（来源：LehmanBrothersPharmaceuticalResearch。见广濑芳彦.工业化展望，特集.1997，26(8)：6372）表 1 手性药物的比率手性药物在市场上出售的比率第15页，本讲稿共77页从目前世界上销售的1850种药品中统计，天然及半合成药物计有523种，其中手性
9、药物占517种；化学合成药物为1327种，其中含手性分子的药物为528种，但以单一对映体的手性药品出售仅61种，而以消旋体出售者高达467种。见下图。按上述不完全统计来看，这么多具有手性因素的药品中无效或有害的对映异构体对人类健康造成有形或无形的危害是何等的严重。第16页，本讲稿共77页当前，手性药物已成为国际新药研究与开发的新方向之一，单一对映体药物的世界市场每年以20以上的速度增长。1996年手性药物制剂世界市场为730亿美元，2001年超过1050亿美元。1996年市场领先的300个药物中有160个是手性的，还有54个是消旋体。1994、1995和1996三年世界批推上市新药中有一半以上
10、是单一对映体。1999年美国FDA批准上市的37种新药中有18种为手性药物，占49%，这18种中有16种为光学纯药物，占88%。第17页，本讲稿共77页据有关机构调查，目前世界上正在开发的1200种药物中，有820种属于手性药物，其中612种以单一对映体在开发，占世界正在开发药物总数的51%，204种以消旋体在开发，占17%，非手性的为384种，占32%。可见正在开发中的药物有三分之二是手性的。手性化合物手性化合物手性化合物手性化合物其它非手性其它非手性其它非手性其它非手性化合物化合物化合物化合物2005年，全球上市的化学合成新药中约有60%的为单一异构体药物。手性药物大量增长的时代正在来临。
11、手性药物研究情况第18页，本讲稿共77页8.3 手性合成的方法第19页，本讲稿共77页生产单一对映体手性药物的方法v一般讲，生产手性药物的方法可分为化学、物理和生物三类方法。v从手性技术角度分，我们将对映纯化合物的制备归纳为以下几种主要方法：手性源(Chiral poo1)：由天然对映纯的原料，如氨基酸、醣、萜类等出发，经过立体选择性反应，得到目标手性化合物。不对称合成(asymmetric synthesis)：由潜手性化合物（或中间体）出发，用化学方法、生物方法进行不对称合成。消旋体拆分(resolution)：包括非对映异构体的分离，直接或诱导结晶、动力学拆分（化学法与生物法）手性色谱柱
12、分离等。第20页，本讲稿共77页手性药物的合成方法RacematePreferentialCrystallizationKineticResolutionChromatographyChemicalEnzymaticChiralPoolSynthesisProchiralSubstratesAsymmetricSynthesisBiocatalysisChemocatalysis第21页，本讲稿共77页1 手性源法(Chiral pool)v即从天然来源的手性原料出发获得光学活性化合物。在化学合成过程中引入手性源物，可方便地合成手性化合物。天然存在的手性化合物品种不少，天然的糖、氨基酸、羟基酸
13、，有机合成的旋光性醇、胺、环氧化合物等都可作为手性源物。由天然来源获得手性化合物，原料丰富，价廉易得，生产过程简单，产品旋光度一般都较高。因此许多大宗产品都是用此法生产的。v天然存在的手性化合物，通常只含一种对映体，用它们作起始原料，制备其它手性化合物，无需经过繁复的对映体拆分。利用天然存在的手性化合物原有的手性中心，在分子的适当部位引进新的活性功能团，可以制成许多有用的手性化合物。化学拆分法和不对称合成中使用的一些手性试剂，不少都是从天然来源合成或直接得到的。例如，由天然存在的(+)-樟脑衍生出来(+)-樟脑磺酸等是常用的手性试剂。手性源法也已在地尔硫卓、左旋氧氟沙星等工业生产中应用。第22
14、页，本讲稿共77页2 不对称合成(asymmetric synthesis)v不对称合成(也称为手性合成)是指在手性环境中把非手性原料转化为手性产物的方法，是目前最有效、广泛使用的方法之一。v可以用化学或生物方法从非手性或前手性化合物进行不对称合成。使用一种对映体试剂或催化剂，对某种底物进行反应，使之成为只形成一个对映体的手性产品。外消旋体中的两种相反构型的对映体，与同一手性试剂作用时，生成的过渡态具有非对映异构关系，过渡态非对映异构体与基态非对映异构体一样，具有不同的能焓，决定了两个反应的速度有差别。当这种差别大到足以使对映体之一能反应，而另一个则完全不能(或反应较少)，即有选择地转化对映体
15、之一。第23页，本讲稿共77页v近数十年来有机化学中不对称合成方法的发展取得了卓著成就，促进了手性化合物合成工业的发展。例如金属有机化合物的利用，同种异构体的均相金属催化(Metal Catalyzed homogenous)、多相金属催化(Hetorogenous Catalyzed)和相转移催化(Phase transfer Catalysis)以及电化学和光化学技术的应用等。最近报道，2001年诺贝尔化学奖授给了不对称氢化手性技术研究的几位科学家。v“不对称合成”已应用于工业生产，如美国Monsanto公司采用不对称催化氢化反应工业生产L-多巴。Anic Enichem公司生产L-苯丙氨
16、酸等。不对称合成看起来很漂亮，而且经济，但总的来看有一定难度，反应步数较多，要使用价昂的对映体试剂，或催化剂（二磷配体与铱、铑、钌的络化物等）。第24页，本讲稿共77页v用酶催化不对称合成(也称生物合成)。利用微生物体内含有的活性酶的高度立体选择性作催化剂制备手性化介物。微生物酶直接转化是将手性化合物的合成前体，用酶法催化合成。由非手性的起始物，经酶的催化合成手性化合物，很多情况下，可将前体100%转化成手性目标产物，例如：无手性的富马酸和无机氨用天门冬氨酸酶反应，生成旋光纯的L-天门冬氨酸，如果再与脱羧酶作用，则生成L-丙氨酸。这已经是目前大规模的工业生产方法。第25页，本讲稿共77页v生物
17、催化不对称合成，特别是选择性生物催化合成(Selective biocatalytic synthesis)已成为合成手性化合物的最有前景的方法之一，适用于大规模的工业生产。从另一角度看，应用选择性生物催化方法不会产生有毒的副产物，在环境污染问题方面比传统化学合成方法要小得多，甚至不存在污染问题，对环境是友好的。v传统发酵，固定化细胞，固定化酶以及有机溶媒和水双相转化等技术，使选择性生物催化能适用于各种规模的工业生产。第26页，本讲稿共77页3 外消旋体拆分(Recemate resolution)v通常化学合成的手性化合物是两种对映体的混合物，称为外消旋体。我们要从外消旋体中获得其中单一立体
18、异构体的手性化合物，必须经过对映体的结晶分离，此方法称为消旋体拆分或简称拆分。v拆分包括物理拆分（结晶、手性色谱柱分离等）、化学拆分和生物拆分。v外消旋化合物拆分是目前手性药物制备的经典方法和主要途径。其缺点是需要先合成外消旋的目标底物（如酯、酰化物等衍生物），单次拆分的最高收率不超过50%。另一对映体若属拆分废物则需有适当的消旋方法。第27页，本讲稿共77页1）物理拆分(1)机械分离法利用两种对映体的结晶形态不同，进行机械手工分离，此法仅用于实验室对极个别易区别的消旋体的拆分。(2)优势结晶拆分法该法又称团凝集法(conglomerates in solid state method)。此法
19、主要根据两种对映体的结晶速度不同而进行拆分。在结晶过程中的开始，加入一定量所需要的对映体结晶作为种子，然后在适宜的结晶条件下进行结晶，由于外加对映体种子的诱导，产生该单一对映体结晶首先析出优势，故给出晶体均为所需要的单一构型对映体，此法在工业生产上应用成功的例子有左旋氯霉素和D-泛酸钙的拆分。但是有80%以上的消旋体是真正消旋化合物，即2种对映体异构体是共同结合于每个结晶核内，是不能应用优劣结晶法进行拆分的，因此此法的应用有相当大的局限性。(3)层析分离法在层析分离对映体异构体中最有效的是高压液相层析法。用手性色谱柱可以直接分离对映异构体。具有快速、产品纯度高和方法简便等优点，但有需应用手性分
20、离介质、处理量小和成本高等缺点，往往局限于实验室研制或小规模制备。第28页，本讲稿共77页2）化学拆分法v是利用光学纯的手性试剂与两种对映体形成非对映体(diasteromers)盐类增加物理性质差异，然后将结晶分离。这是使用比较多十大家比较熟悉的经典拆分对映体的方法。v此法在工业生产上曾应用成功的例子，是用光学纯樟脑磺酸作为手性拆分试剂制取半合成抗生素中的重要中间体(D)-(-)苯基甘氨酸。v化学拆分法的操作方法是大多数化学工作者都比较熟悉，容易做到的，在许多情况下也是行之有效的，故这种老方法至今仍然是普遍被采用的重要拆分法，但也应当指出，这种方法有严重的局限性：拆分过程一般都冗长。大多数情
21、况产率都不高。拆分得到的对映体，旋光纯度常常不够高。适用的化合物类型不够多，对于不能形成良好结晶的手性化合物不适用。另外，尚有手性试剂价格昂贵、工艺复杂以及环境污染等缺点。第29页，本讲稿共77页3）生物拆分v即利用酶或含有的活性酶的微生物菌体作生物催化剂，选择性地将两对映体之一转变成其它化合物，达到对外消旋体进行拆分分离的目的。v用微生物(或酶)生物催化剂拆分，比化学拆分法具有明显的优越性：(1)生物催化剂催化的反应通常具有高度的立体专一性。因此，得到的产物旋光纯度很高，适于作各种生物活性和药理试验。(2)副反应少，产率高，产品分离提纯简单。(3)生物催化剂催化的反应大多在温和的条件下进行，
22、温度通常不超出05O区间，pH值接近中性。因此没有设备腐蚀问题，生产安全性也高。(4)生物催化剂无毒，易降解，对环境友好。适于工业化大规模生产。第30页，本讲稿共77页生物拆分与化学拆分生物拆分与化学拆分比较比较 生物拆分法化学拆分法动力学拆分热力学拆分少量酶催化不对称转化生物反应拆分剂与底物等mol成盐反应简单，步骤少，消耗原材料少复杂，步骤多，消耗原材料多环境友好有环境污染和毒性问题第31页，本讲稿共77页可以完成传统化学所不能胜任的位点专一性、化学专一性和立体专一性催化，容易催化得到相对较纯的产品，减少废物排放。生物催化剂化学催化剂催化底物多为高分子复杂化合物纯净物、简单的化合物反应模式
23、多种催化剂同时作用催化多种耦合在一起的反应单一催化剂催化单一化学反应适用范围催化温和条件下反应可在苛刻的条件下实现催化本质降低反应所需的活化能动力学可以用活化络合物理论来解释生物催化剂和化学催化剂的比较生物催化剂和化学催化剂的比较机理机理第32页，本讲稿共77页 会对环境造成污染可持续发展，环境友好技术对环境影响可在高温、高压下应用，也可以达到高转化率常温下高效，高转化率，可进行立体专一催化效率以化石资源为主生物基质、化石资源原料化学催化剂生物催化剂生物催化剂有传统化学催化剂不可比拟的优势生物催化剂有传统化学催化剂不可比拟的优势生物催化剂和化学催化剂的比较生物催化剂和化学催化剂的比较效果不同效
24、果不同第33页，本讲稿共77页以泛解酸内酯的手性拆分为例OOOH+消旋化DL-PLOOOHL-PLOHOHCOOHD-PAOOOHD-PL内酯化D-泛解酸内酯水解酶热力学热力学动力学动力学不不需需要要酰酰化化等预处理等预处理第34页，本讲稿共77页主要关键技术是：手性拆分技术手性拆分技术产酶及酶水解工艺产酶及酶水解工艺难点难点生物催化剂固定化技术生物催化剂固定化技术立体专一性好的产酶菌株立体专一性好的产酶菌株生物催化拆分关键技术、难点第35页，本讲稿共77页对于手性药物等光学活性化合物的工业生产要求，主要有以下几点：反应条件温和、简明，出发原料便宜、易得，能从非手性化合物定量地得到手性化合物，
25、催化剂能多次反复利用，产物分离、精制不复杂。作为光学活性化合物的生产的某一种技术，很难说是万能的，化学-酶技术的组合，是可供选择的生产光学活性药物、农药等的简便、经济方法之一。二十世纪末生物技术的飞跃发展，也为手性化合物的工业生产提供了新的途径。酶或微生物催化反应，有高度立体选择性，已成为创制光学活性手性化合物的有效手段。手性药物工业生产要求第36页，本讲稿共77页8.4 生物催化与手性合成第37页，本讲稿共77页手性技术手性技术 手性源 消旋体拆分消旋体拆分 不对称合成生物催化生物催化生物催化生物催化生物转化生物转化生物转化生物转化技技术术路路线线生物催化手性合成第38页，本讲稿共77页手性
26、合成v是指利用手性诱导剂使无手性或潜手性反应物转变为单一对映体的过程，又称不对称合成。生物催化的手性合成(chiral synthesis with biocatalysis)是指利用生物有机体催化无手性、潜手性化合物转变为单一对映体手性产物的过程。生物催化中常用的有机体主要是酶或微生物，即生物催化剂（biocatalyst），其本质是利用酶或微生物细胞内的酶，催化有机化合物的合成反应。固定化酶和固定化微生物细胞技术可使生物催化剂在固定床内连续进行生物催化反应，这将更使生物催化反应具有工业化学反应的特色。生物催化反应的条件温和、环境友好、高效率和高选择性。这使它成为当今手性化合物合成研究的热点
27、和发展方向。第39页，本讲稿共77页人类利用酶或微生物细胞作为生物催化剂进行生物催化已有几千年的历史。距今约8000年至4500年间，已发明了麦芽啤酒及制曲酿酒工艺，在2500年前的春秋战国时期，我国己能制酱与制醋。在酿酒工艺中，利用麦芽或霉菌的淀粉酶(曲)对谷物淀粉进行糖化，然后利用酵母菌进行酒精发酵，这是典型的生物催化水解反应技术。醋酸杆菌将酒转化为醋是典型的生物催化氧化反应。生物催化剂是根霉、米曲霉、红曲霉、毛霉、酵母菌或醋酸杆菌等微生物。直到近代，1867年年库内(Kuhne)创造了酶(enzymes)这一术语用以表述催化活性。1894年年，菲舍尔(Fischer)提出了锁钥学说用来解
28、释酶作用的立体专一性。1897年年布赫奈纳(Buchner)等发现酵母的无细胞提取物也具有发酵作用，可以使葡萄糖转化为乙醇和二氧化碳。近代科学技术对酶的认识和研究的发展，成为现代酶学与生物催化研究的基础。发展历史第40页，本讲稿共77页生物催化应用于手性化合物的合成有近百年历史，但系统研究只有四十来年。1906年，瓦尔堡(Warburg)采用肝脏提取物水解消旋体亮氨酸丙酯制备L-亮氨酸。1908年，罗森贝格(Rosenberg)用杏仁(D-醇氰酶)作催化剂合成具有光学活性的氰醇。这些创造性研究工作促进了生物催化的手性合成的研究与发展。1916年，纳尔逊(Nelson)和格里芬(Griffin)
29、发现转化酶(蔗糖酶)结合于骨炭粉末上仍有酶活性。1926年，萨姆纳(Sumner)从刀豆中分离纯化得到脲酶晶体。1936年，西姆(Sym)发现胰脂肪酶在有机溶剂苯存在下能改进酶催化的酯合成。1952年，彼得逊(Peterson)发现黑根霉能使孕酮转化为11-羟基孕酮，使原来需要9步反应才能在11位引入-羟基的反应用微生物转化法一步即可完成，产物得率高、光学纯度好，从此解决了甾体类药物合成中的最大难题。1958年，我国由微生物学家方心芳教授和有机化学家黄鸣龙教授合作开展甾体类药物合成的研究，并取得成功。1960年，诺华(NOVO)公司通过对地衣形芽孢杆菌(Bacillus licheniform
30、is)深层培养发酵大规模制备了蛋白酶，开始了酶的商业化生产。经过近半世纪多的研究，生物催化法已成为一种标准的有机合成方法。生物催化的手性技术已成功地用于光学活性氨基酸、有机酸、多肽、甾体转化、抗生素修饰和手性原料、手性试剂等制备，这是有机合成化学领域的一项重要进展。第41页，本讲稿共77页1.4 生物催化生物催化（Biocatalysis）生物催化反应生物催化反应产物产物底物底物生理条件or非生理条件天然化合物or非天然化合物天然化合物or非天然化合物生物催化剂生物催化剂酶微生物or动植物细胞修饰、改造、固定化底物制备产物提取第42页，本讲稿共77页生物催化的核心是生物催化剂biocataly
31、st海藻酸钙固定化酵母凝胶珠在柱内连续进行生物催化反应第43页，本讲稿共77页the biocatalysis cycle第44页，本讲稿共77页类型催化反应相全 细 胞细胞游离制剂l.生长培养细胞1.游离细胞萃液2.休止细胞2.纯酶制剂3.冰冻细胞3.处理或修饰酶4.处理或修饰细胞4.多酶系统方 式l.游离细胞1.游离状态2.微胶囊，微乳状液2.微胶囊，微乳状液3.固定化细胞3.固定化酶1.水溶液1.水溶液2.含有有机溶媒的水溶液2.含有有机溶媒的水溶液3.水-有机溶媒的双相系统3.水-有机溶媒的双相系统4.有机溶液4.水微溶有机溶液类型生物催化的类型与方式第45页，本讲稿共77页生物催化与
32、手性技术展望 v生物催化的手性合成是一个由有机化学、生物化学和微生物学等多学科交叉的研究领域。它的研究主要涉及到生物催化剂和反应介质两大要素。v生物催化剂工程(biocatalytic engineering)运用发酵技术制备大量生物催化剂，或利用生物学、化学和物理学方法对现有生物催化剂进行改造。v介质工程(medium engineering)为生物催化过程提供理想的溶剂体系。v两者研究的根本目的是保持或提高生物催化剂的反应活性和稳定性，拓展生物催化剂的手性合成应用范围。随着非水介质中酶催化反应的研究和应用，一些不利因素正在被克服，生物催化的手性合成正在得到迅猛发展。第46页，本讲稿共77页
33、v手性药物是当前国际新药研究的热点，特别是发达国家已做了大量的研究工作，有些成果已成功地应用于工业界。2001年度的诺贝尔化学奖3位得主的主要贡献就在于他们研究出了应用于氢化反应和氧化反应的优异的手性催化剂。63岁的日本名古屋大学教授野依良治和美国84岁的威廉诺尔斯因手性催化氢化反应研究而共享诺贝尔化学奖1000万克郎(94.3万美元)的一半，美国60岁的巴里沙普尔斯因手性催化氧化反应研究获得1000万克郎奖金的另一半。瑞典皇家科学院的颁奖书指出，三位获奖者开辟了一个全新的研究领域。他们的研究正在用于若干医药品的工业合成，例如抗生素、消炎药、心脏病用药等，他们的研究成果也可用于生产调味剂、甜味
34、剂、杀虫剂等许多领域。如治疗帕金森病的左旋多巴就是用其研究成果制造出来的。v经过40年的发展，特别是近两年，世界医药领域研发手性药物之势愈来愈烈，并已有大量新品种面世，成为世界各国制药公司追求利润的新目标。在20世纪最后十余年内，手性药物临床用量日益上升，市场份额逐年扩大。尤其是1999年，国际手性药物跨越了一个新的里程碑，销售额比1998年的998亿美元增长了15.18%，达到1150亿美元，约占当年全球医药市场总收入(3600亿美元)的1/3，预计今后的两三年，手性药物市场仍将以年均8%的增幅扩充，2003年可能超过1460亿美元。第47页，本讲稿共77页国内外广泛认为继医药和农业之后，工
35、业生物催化将是生物技术的 第三个浪潮19801980s s-19901990s s-20002000s-s-生物医药生物医药 转基因植物转基因植物 生物催化生物催化Current Opinion in Microbiology 2,241-245(1999)生物催化与手性技术的研究动态与前景美国21世纪发展规划中预计，到2020年，通过生物催化技术，将实现降低化学工业的原料消耗、水资源消耗、能量消耗30，减少污染物的排放和污染扩散30。（New Biocatalysts:Essential Tools for a Sustainable 21st Century Chemical Indust
36、ry,August 2000.Published by The Council for Chemical Research.USA）。第48页，本讲稿共77页21世纪化学工业的工具 Essential Tools for a Sustainable 21st Century Chemical Industry第49页，本讲稿共77页2001年1月Nature杂志邀请世界上从事生物催化领域研究的著名科学家撰文展望新世纪生物催化的发展前景。（P.Ball；C.Walsh；F.H.Amord；K.M.Koeller；C.H.Wong；A.M.Klibanov；C.Khosla；P.Harbury；N
37、ature,2001,409:225-258）生物催化与手性技术的研究动态与前景第50页，本讲稿共77页生物技术与医药、农业结合极大的推动了这两个领域的发展，生物技术与化学工业结合，将逐步取代传统的化工工艺，并逐步建立新兴的生物催化产业。生物催化技术环境友好，符合“绿色化工”要求，同时也有明显的经济效益和社会效益，已引起了人们广泛的兴趣和很高的期望。现代的生物催化技术应用于生产医药中间体、精细化学品或大宗化学品已有很多成就，现已公认，生物催化的方法具有相当大的工业潜力，发展非常迅猛，应用前景很好。第51页，本讲稿共77页以下三方面可以进一步说明生物催化与手性技术的研究动态：一、生物催化技术成为
38、各公司争夺的目标二、生物催化剂市场呈现增长势头三、手性化合物的生产迅速扩大第52页，本讲稿共77页一、生物催化技术成为各公司争夺的目标采用酶或含酶微生物的生物催化技术愈来愈受到重视一些拥有这种技术的公司则力求加强他们的领先地位，而那些缺少生物催化经验的公司正在积极采取行动设法获得这种技术，生物催化技术已成为一些公司谋求发展和提升地位的工具。例如，Degussa、DSM、Roche、BASF、Dow、Lonza等公司都在积极采取措施，扩大他们在生物催化领域里的生产能力。第53页，本讲稿共77页一、生物催化技术成为各公司争夺的目标许多公司将生物催化技术作为谋求发展和提升地位的工具。例如 BASF公
39、司2000年在德国新建成世界最大的采用化学-酶法(chemo-enzymatically)生产手性中间体的多产品工厂，年生产能力超过1000吨。BASF称，其中一项新技术是高选择性的酶催化反应，使用脂肪酶(lipase)作为催化剂，用于消旋胺生物催化拆分，广泛地用于各种氨基酸和酯、N-羧基酐、手性l,2-二醇等手性化合物合成。Lonza公司1997年在捷克建了有8个50M3发酵罐的酶法生产L-肉碱的工厂，年生产能力300吨。1998年Lonza公司还在中国广州建设酶水解氰基吡啶生产维生素烟酰胺的装置，年生产能力3000吨。第54页，本讲稿共77页一、生物催化技术成为各公司争夺的目标 生物（酶）
40、催化成为手性工业的关键技术MerckMerck公公司司开发的-内酰胺酶抑制剂西司他丁(cilastatin)的生产就是一个实例。西司他丁是一种N-取代的(S)-2,2-二甲基环丙烷羰酰胺衍生物，它可以从易得原料合成消旋的2,2-二甲基环丙羰基腈开始，通过不同途径合成。Lonza公司采用酶转化法，应用一种腈水合酶(nitrile hydratase)将腈转化为酰胺，再用酰胺酶(amidase)将选择性地将(R)-酰胺转化成(R)-羧酸，剩下的则是所需要的生产西司他丁的(S)-酰胺。(R)-酸可转化成消旋的酰胺，再进行循环，理论上将原始原料转化成(S)-酰胺的转化率为100。如第55页，本讲稿共7
41、7页二、生物催化剂市场呈现增长势头生物催化剂市场的主要推动力是单一异构体化合物需求的增长。生物催化剂市场发展的潜力，吸引着世界工业酶大公司，如 Genencor，Novo Nordisk 和 Bochringer Mannheim Biochemicals，也吸引着若干规模较小的专业公司，如 Altus Biologics，Diversa，Thermo Gen和Maxygene等。第56页，本讲稿共77页二、生物催化剂市场呈现增长势头化学品公司可通过网络和联合来获取生物催化剂和专用技术 为了帮助有机化学合成科技人员熟悉生物催化剂的使用，Altus最近扩展了其服务项目，提供诸如生物催化剂的研究与
42、开发，工艺开发与咨询等全方位的服务。该公司称，在过去的3年中，许多生物酶公司都在为满足制药和精细化学工业所需求的生物催化剂而努力。另一方面，对于化学品公司来说，掌握足够的生物催化剂，熟悉生物催化技术也是非常重要的，只有这样才能保持其竞争力。当然这些化学品公司可通过网络和联合来获取专用技术。第57页，本讲稿共77页三、手性化合物的生产迅速扩大由于对高纯度手性中间体和原料活性成分需求的增长，手性市场的发展，促使精细化学生产商迅速扩大其手性化合物的生产能力。第58页，本讲稿共77页三、手性化合物的生产迅速扩大手性化学品生产商 DegussaDegussa公司已向手性业务投资5000万德国马克。该公司
43、的精细化学部正在集中开发各种手性构建单元(chiral burlding blocks)，用于合成诸如抗癌药、抗病毒感染药、类风湿药、偏头痛、艾滋病和降血压药。Degussa还在比利时建有一家大规模精细化学品工厂。在法国Rexim氨基酸工厂生产大量各种氨基酸手性中间体。去年收购了我国广西的一家氨基酸厂，成为世界手性氨基酸的巨头。BASFBASF公司在德国新建的手性化合物工厂在2000年投产。该工厂具有年生产能力超过1000吨，成为世界最大的采用化学-酶法(chemo-enzymatically)生产手性中间体的多产品工厂。该工厂可生产各种手性胺、醇、氨基醇和氨基羧酸等。其中一项新技术是高选择性
44、的酶催化反应，使用脂肪酶(lipase)作为催化剂，用于消旋胺生物催化反应，广泛地用于各种氨基酸和酯、N-羧基酐、手性l,2-二醇等手性化合物合成。第59页，本讲稿共77页三、手性化合物的生产迅速扩大手性化学品生产商 KanekaKaneka公司在日本建成一家新公司致力于高级医药中间体的制造，几乎所有的中间体都是手性的，例如d氨基酸和-羟基羧酸等，作为手性药物合成起始的合成子(synthons)。ChiroscienceChiroscience集团将其30手性产品与子公司Chiro Tech，以3000万英镑出让给英国的Ascot公司。Chiro Tech将与Ascot的英国化学生产子公司Mi
45、tchell Cotts Chemicals形成联盟。在最近5年中，Mitchell Cotts 已经成为Chiro Tech许多产品的合同生产商，包括(-)-内酰胺，它是一种抗病毒新药的关键中间体。手性化学品其他生产商:如 NCS Technologies，Ajinomoto，Lonza，Synthetec，Cambrex等。第60页，本讲稿共77页生物催化与手性技术数据库 为了给化学工艺技术人员提供帮助，使他们容易找到所需要的酶，英国Synopys科学系统建立了一个由酶、微生物和催化抗体组成的生生物物催催化化数数据据库库“Biocatalysis”。l995年收载了包括专利在内最近文献中的
46、5,000个反应，到1996年4月增加到15,000个反应。自1995年1月开始以来，以每年3倍量的速度出现新反应。费用范围从5,000美元(单个用户)到l00,000美元(大型场所)。数据库现以光盘发布，目前尚未上网。另一个制制备备开开始始阶阶段段的的数数据据库库是“UMBBD”。目的是帮助基因工程师查明在什么微生物中存在什么代谢途径，以便找到合适的工程菌。目前，UMBBD还只有120个反应，用户尚不能检索，只能“浏览”。在world Wide Web上用此数据库是免费的。还有两个数据库光盘数据库光盘:Bio-Catalysis(Prof.B.Jones,University of Toro
47、nto),Biotransformation(Prof.K.Kieslich,GBF,Braunschweig,Germany)。第61页，本讲稿共77页生物催化与手性技术数据库 美国明尼苏达大学(University of Minnesota)有一个关于生生物物催催化化和和生生物物降降解解的的数数据据库库(Biocatalysis/Biodegradation Database),简称UM-BBD，可以上网免费浏览，网址为 http:/www.labmed.umn.edu/umbbd/index.html 一 些 化 学 或 生 物 学 科 的 网 页 上 也 有 生 物 催 化(bioca
48、talysis)、生 物 转 化(biotransformation)或手性化学(chiral chemistry)等专栏。以上信息为该学科的发展起到很好的桥梁作用，极大地促进了生物催化手性合成的研究与应用。第62页，本讲稿共77页生物催化与手性技术数据库酶数据库 酶分类数据库是每一个特定的酶的知识库，它可以很方便地从Expasy(excellent site for Protein and enzyme,http:/www.expasy.ch/,蛋白质分析专家系统，Expert Protein Analysis System)中找到。酶分类数据库对于寻找某些特定蛋白质的酶活性，以及与特定酶相
49、关的疾病等是非常有用的。在同一个站点，对于酶的搜索可以通过关键词和观察Boehringer Mannheim的生物化学途径的适当区段进行对酶的搜索。第63页，本讲稿共77页生物催化与手性技术数据库文献数据库 在期刊中有极为丰富的实验和其他信息;计算资源使访问期刊变得越来越容易，尤其是摘要。在英国学术界访问最多的两个文献资源是Medline和Elsevier数据库(在BIDS,http:/www.bids.ac.uk/)，它们共同提供了很宽的范围。尽管在多数情况下需要注册，但很多期刊如Nature和New Scientist，都允许通过万维网访问电子版的全文。第64页，本讲稿共77页生物催化与手
50、性技术数据库 Medline Medline 涵盖了在70多个国家出版的大约3400种期刊以及选择的专论中的章节和文章。这个库包括超过了800万条记录，而且每年增加的记录超过30万条。Medline可以通过大学图书馆访问。通过万维网可以实现对来自NCBI(http:/www.ebi.ac.uk/)的Entres/Pubmed的访问。它可以进行关键词的搜索，并有大量的通向蛋白质及核酸序列的链接。美国的国立生物技术中心(TheNationalCenterforBiotechnologyInformation，NCBI,)http:/www.ncbi.nlm.nib.gov可以提供到Medline的