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1、第10章拟胆碱和抗胆碱药物1第1页，本讲稿共114页外周神经分为外周神经分为传入神经传入神经和和传出神经传出神经传入神经又叫感觉神经传入神经又叫感觉神经传出神经是将中枢发出的神经冲动传至传出神经是将中枢发出的神经冲动传至外周，包括外周，包括自主神经系统自主神经系统（交感神经和（交感神经和副交感神经系统）和副交感神经系统）和运动神经系统运动神经系统根据神经末梢释放的递质不同，传出神根据神经末梢释放的递质不同，传出神经又可分为经又可分为胆碱能神经胆碱能神经（释放乙酰胆碱）（释放乙酰胆碱）和和肾上腺素能神经肾上腺素能神经（释放去甲肾上腺素（释放去甲肾上腺素和肾上腺素）。和肾上腺素）。引引 言言 2第
2、2页，本讲稿共114页自主神经系统自主神经系统是能够自动调整与个人意志无关的是能够自动调整与个人意志无关的脏器的作用和功能的神经，可分为交感神经和副脏器的作用和功能的神经，可分为交感神经和副交感神经。交感神经。交感神经交感神经系自主神经系统的重要组成部分，主要系自主神经系统的重要组成部分，主要功能使瞳孔散大，心跳加快，皮肤及内脏血管收功能使瞳孔散大，心跳加快，皮肤及内脏血管收缩，冠状动脉扩张，血压上升，小支气管舒张，缩，冠状动脉扩张，血压上升，小支气管舒张，胃肠蠕动减弱，膀胱壁肌肉松弛，唾液分泌减少，胃肠蠕动减弱，膀胱壁肌肉松弛，唾液分泌减少，汗腺分泌汗液、立毛肌收缩等。汗腺分泌汗液、立毛肌收
3、缩等。副交感神经副交感神经系统的作用与交感神经作用相反，保系统的作用与交感神经作用相反，保持身体在安静状态下的生理平衡，其作用有三个持身体在安静状态下的生理平衡，其作用有三个方面：方面：增进胃肠的活动，消化腺的分泌，促进增进胃肠的活动，消化腺的分泌，促进大小便的排出，保持身体的能量。大小便的排出，保持身体的能量。瞳孔缩小以瞳孔缩小以减少刺激，促进肝糖原的生成，以储蓄能源。减少刺激，促进肝糖原的生成，以储蓄能源。心跳减慢，血压降低，支气管缩小，以节省不必心跳减慢，血压降低，支气管缩小，以节省不必要的消耗，协助生殖活动，如使生殖血管扩张，要的消耗，协助生殖活动，如使生殖血管扩张，性器官分泌液增加。
4、性器官分泌液增加。3第3页，本讲稿共114页乙酰胆碱（乙酰胆碱（acetylcholine,ACh）是绝大）是绝大多数多数传出神经传出神经纤维的递质。纤维的递质。乙酰胆碱由乙酰辅酶乙酰胆碱由乙酰辅酶A和胆碱在胆碱乙酰和胆碱在胆碱乙酰基转移酶的催化下合成，一旦合成，由胞基转移酶的催化下合成，一旦合成，由胞质转运至胆碱能神经末梢近膜处的小囊泡质转运至胆碱能神经末梢近膜处的小囊泡内。内。4第4页，本讲稿共114页当神经冲动到达神经末梢，引起递质释当神经冲动到达神经末梢，引起递质释放，乙酰胆碱与突触前膜、后膜上的胆放，乙酰胆碱与突触前膜、后膜上的胆碱能受体结合，使之激动而产生效应。碱能受体结合，使之激
5、动而产生效应。释放的乙酰胆碱大部分被神经末梢重摄取，释放的乙酰胆碱大部分被神经末梢重摄取，另一小部分很快地被乙酰胆碱酯酶另一小部分很快地被乙酰胆碱酯酶 水解为水解为胆碱和乙酸而灭活。胆碱和乙酸而灭活。5第5页，本讲稿共114页胆碱受体分类：胆碱受体分类：乙酰胆碱受体根据对不同生物碱反应的不同，乙酰胆碱受体根据对不同生物碱反应的不同，分为两类：一类对毒蕈（分为两类：一类对毒蕈（xn）碱较为敏）碱较为敏感，称为毒蕈碱乙酰胆碱受体，即感，称为毒蕈碱乙酰胆碱受体，即M受体；受体；另一类对烟碱较为敏感，称为烟碱乙酰胆碱另一类对烟碱较为敏感，称为烟碱乙酰胆碱受体，即受体，即N受体。受体。6第6页，本讲稿共
6、114页已确认已确认M受体有受体有5个亚型个亚型。M受体广泛分布于中枢和周围神经系受体广泛分布于中枢和周围神经系统，它在调节副交感神经系统靶器官统，它在调节副交感神经系统靶器官的功能中起着关键性的作用。的功能中起着关键性的作用。7第7页，本讲稿共114页乙酰胆碱受体分型及其性质乙酰胆碱受体分型及其性质亚型亚型分布分布生理功能生理功能激动剂作用激动剂作用拮抗剂作用拮抗剂作用M M1神经节、神经节、分泌腺体分泌腺体调节大脑各种功能，调调节大脑各种功能，调节汗腺、消化腺的分泌节汗腺、消化腺的分泌治疗早老性治疗早老性痴呆症痴呆症治疗消化道治疗消化道溃疡溃疡M2心肌、平心肌、平滑肌滑肌引起心肌收缩力减弱
7、、引起心肌收缩力减弱、心率降低、传导减慢心率降低、传导减慢治疗冠心病治疗冠心病和心动过速和心动过速治疗心动徐缓治疗心动徐缓性心率失常性心率失常M3分泌腺体分泌腺体和平滑肌和平滑肌血管平滑肌舒张、胃肠血管平滑肌舒张、胃肠道和膀胱平滑肌收缩、道和膀胱平滑肌收缩、括约肌松弛、瞳孔缩小、括约肌松弛、瞳孔缩小、腺体分泌增加腺体分泌增加治疗痉孪性治疗痉孪性血管病、手血管病、手术后腹气胀、术后腹气胀、尿潴留尿潴留治疗慢性阻治疗慢性阻塞性呼吸道塞性呼吸道疾病、尿失疾病、尿失禁等禁等M4分泌腺体分泌腺体和平滑肌和平滑肌抑制钙离子通道抑制钙离子通道缺乏特异性配基缺乏特异性配基M5大脑大脑孤儿受体孤儿受体缺乏特异性
8、配基缺乏特异性配基N N1神经节神经节释放乙酰胆碱释放乙酰胆碱治疗早老性治疗早老性痴呆症药物痴呆症药物的开发的开发治疗高血压治疗高血压N2神经骨骼神经骨骼肌接头肌接头松弛骨骼肌松弛骨骼肌8第8页，本讲稿共114页拟胆碱药拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作用是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物，用于治疗胆碱能神经系统的药物，用于治疗胆碱能神经系统兴奋性兴奋性低下低下引起的疾病。引起的疾病。抗胆碱药抗胆碱药主要为胆碱受体拮抗剂，即和主要为胆碱受体拮抗剂，即和胆碱受体有高度亲和力，但是无内在活性，胆碱受体有高度亲和力，但是无内在活性，从而阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用，从而阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相
9、互作用，用于治疗因胆碱能神经系统用于治疗因胆碱能神经系统过度兴奋过度兴奋所所造成的疾病。造成的疾病。9第9页，本讲稿共114页第一节第一节 拟胆碱药拟胆碱药 根根据据作作用用机机制制不不同同，拟拟胆胆碱碱药药可可分分为为以以下两种类型下两种类型:胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂直接作用于胆碱受体直接作用于胆碱受体 胆碱酯酶抑制剂抑制乙酰胆碱的水解胆碱酯酶抑制剂抑制乙酰胆碱的水解10第10页，本讲稿共114页一、胆碱受体激动剂一、胆碱受体激动剂(Cholinoreceptor Agonists)11第11页，本讲稿共114页乙酰胆碱对乙酰胆碱对M受体和受体和N受体都有激动作用，但乙酰胆受体都有激动作
10、用，但乙酰胆碱本身不能作为药物。因为碱本身不能作为药物。因为（1）乙酰胆碱对所有的胆碱能受体无选择性，导）乙酰胆碱对所有的胆碱能受体无选择性，导致产生副作用；致产生副作用；（2）乙酰胆碱为季铵化合物，不易通过生物膜，）乙酰胆碱为季铵化合物，不易通过生物膜，因而生物利用度极低；因而生物利用度极低；（3）乙酰胆碱的化学稳定性差，在体内易被酯酶水解）乙酰胆碱的化学稳定性差，在体内易被酯酶水解而失活。而失活。因此，因此，胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂多以乙酰胆碱为先导化合物多以乙酰胆碱为先导化合物设计开发出的合成药物，性质较稳定，而且对受设计开发出的合成药物，性质较稳定，而且对受体有较高的选择性。体有较
11、高的选择性。12第12页，本讲稿共114页乙酰胆碱分子是由三部分组成：乙酰胆碱分子是由三部分组成：1.乙酰氧基部分乙酰氧基部分 2.亚乙基桥部分亚乙基桥部分 3.三甲铵基阳离子部分三甲铵基阳离子部分13第13页，本讲稿共114页乙乙酰酰胆胆碱碱的的季季铵铵阳阳离离子子与与受受体体的的阴阴离离子子部部位位相相结结合合，羰羰基基碳碳原原子子与与受受体体的的酯酯解解部部位位相相结结合合，这这两两个个部位部位对拟胆碱活性有着对拟胆碱活性有着重要重要的作用。的作用。临临床床上上使使用用的的通通过过对对乙乙酰酰胆胆碱碱的的结结构构改改造造而而得得到到的的胆胆碱碱受受体体激激动动剂剂主主要要有有：卡卡巴巴胆
12、胆碱碱、氯氯贝贝胆胆碱碱、氯氯醋醋甲甲胆碱等。胆碱等。14第14页，本讲稿共114页1.完全拟胆碱药完全拟胆碱药完全拟完全拟胆碱药的作用与乙酰胆碱相似，胆碱药的作用与乙酰胆碱相似，既能作用于既能作用于M受体，也作用于受体，也作用于N受体。受体。卡巴胆碱又名氯化氨甲酰胆碱，卡巴胆碱又名氯化氨甲酰胆碱，M和和N胆胆碱受体作用均很强，对平滑肌作用强。碱受体作用均很强，对平滑肌作用强。临床临床用于降低平滑肌张力，治疗青光眼。用于降低平滑肌张力，治疗青光眼。15第15页，本讲稿共114页2.毒蕈碱样作用拟胆碱药毒蕈碱样作用拟胆碱药M受体激动剂。除毒蕈碱外，还有氯贝胆碱、氯醋甲胆除毒蕈碱外，还有氯贝胆碱、
13、氯醋甲胆碱、氧特莫林（氧化震颤素）和毛果芸碱、氧特莫林（氧化震颤素）和毛果芸香碱等。香碱等。它们只有它们只有M样作用而无样作用而无N样作用，但对样作用，但对M受体亚型无选择性作用。受体亚型无选择性作用。16第16页，本讲稿共114页氯贝胆碱氯贝胆碱为选择性的为选择性的M受体激动剂，几乎受体激动剂，几乎没有没有N样作用。样作用。对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统几无影响。心血管系统几无影响。临床主要用于治疗手术后腹气胀、尿潴留以临床主要用于治疗手术后腹气胀、尿潴留以及其它原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。及其它原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。不易被胆
14、碱酯酶水解，作用时间较长。不易被胆碱酯酶水解，作用时间较长。17第17页，本讲稿共114页氯氯醋醋甲甲胆胆碱碱是是在在乙乙酰酰胆胆碱碱的的季季铵铵氮氮原原子子的的位位引引入入甲甲基基而而得得，具具有有选选择择性性的的M受受体体激激动作用，而且不易被胆碱酯酶水解动作用，而且不易被胆碱酯酶水解;其其S构构型型异异构构体体的的作作用用与与乙乙酰酰胆胆碱碱相相当当，而而R构构型型异异构构体体的的作作用用仅仅为为乙乙酰酰胆胆碱碱的的1/240，临床用于治疗，临床用于治疗青光眼青光眼。18第18页，本讲稿共114页毛果云香碱毛果云香碱（Pilocarpine）是是从从芸芸香香科科植植物物毛毛果果芸芸香香的
15、的叶叶子子中中分分离离出出的的一一种种生生物物碱碱，也也可可用用合成法制得。合成法制得。结结构构中中有有两两个个手手性性碳碳原原子子，具具有有旋光性。旋光性。19第19页，本讲稿共114页毛果云香毛果云香碱碱（Pilocarpine，匹鲁卡品匹鲁卡品）为天然产物，为天然产物，是是M1受体的部分激动剂受体的部分激动剂和弱的和弱的M2受体拮抗剂受体拮抗剂。临床用其硝酸盐制成滴眼液，用于治临床用其硝酸盐制成滴眼液，用于治疗原发性疗原发性青光眼青光眼。20第20页，本讲稿共114页不稳定性：不稳定性：五五元元内内酯酯环环上上的的两两个个取取代代基基处处于于顺顺式式构构型型，空空间间位位阻阻较较大大，不
16、不甚甚稳稳定定，在在加加热热或或碱碱中中温温热热时时可可迅迅速速发发生生差差向向异异构构化化，生生成成无无活活性性的的异异毛毛果果云云香香碱碱，尤尤其其在在稀稀NaOH溶溶液液中中，可可被被水水解解开开环环，生生成成无无活活性性的的毛毛果果云云香香酸酸钠钠而而溶溶解。解。21第21页，本讲稿共114页毛果云香碱毛果云香碱(匹鲁卡品匹鲁卡品)的不稳定性的不稳定性均无活性均无活性22第22页，本讲稿共114页3.3.烟碱样作用拟胆碱药烟碱样作用拟胆碱药烟碱从烟草浸出液中提取，可兴奋烟碱从烟草浸出液中提取，可兴奋N受体，包括受体，包括N1受体和受体和N2受体，一受体，一般出现先兴奋后抑制的双相作用。
17、般出现先兴奋后抑制的双相作用。由于烟碱作用广泛且复杂，故无临由于烟碱作用广泛且复杂，故无临床实用价值，用作受体研究的工具床实用价值，用作受体研究的工具药。药。23第23页，本讲稿共114页二、胆碱受体激动剂的构效关系二、胆碱受体激动剂的构效关系乙酰胆碱分子的优势构象为顺错式，对于乙酰胆碱分子的优势构象为顺错式，对于M受受体体，药效构象是呈反式的反错式，药效构象是呈反式的反错式 优势构象24第24页，本讲稿共114页1.氮原子可以是质子化的叔氮原子，但以氮原子可以是质子化的叔氮原子，但以季铵盐最佳。季铵盐最佳。2.氮原子上所连烃基的大小不能超过甲基。氮原子上所连烃基的大小不能超过甲基。如以乙基取
18、代则拟胆碱活性降低；如被如以乙基取代则拟胆碱活性降低；如被3个乙基取代，则由激动剂转化个乙基取代，则由激动剂转化为拮抗剂为拮抗剂。3.氮原子与酯的氧原子有间隔氮原子与酯的氧原子有间隔2个碳原子的个碳原子的合适的距离，即氮原子与酰基末端的烃基合适的距离，即氮原子与酰基末端的烃基上氢原子之间相距上氢原子之间相距5个原子会产生最大的个原子会产生最大的活性。这一规律称为活性。这一规律称为“5原子规则原子规则”。构效关系构效关系乙酰胆碱类似物乙酰胆碱类似物25第25页，本讲稿共114页 4.亚亚乙乙基基上上位位被被甲甲基基取取代代，则则M作作用用和和N作作用用均均降降低低。亚亚乙乙基基上上位位被被甲甲基
19、基取取代代，则则N作作用用大大大大降降低低，同同时时可可以以减减缓缓乙乙酰酰胆胆碱碱酯酯酶酶的酶解作用，延长作用时间。的酶解作用，延长作用时间。亚亚乙乙基基上上连连上上甲甲基基，将将会会产产生生手手性性碳碳原原子子。不不同同构构型型的的分分子子表表现现出出的的拟拟胆胆碱碱活活性性有有极极大大的的差差异异，说说明明配配基基与与受受体体的的结结合合具具有有空空间间特特异性异性。构效关系构效关系26第26页，本讲稿共114页5.酰酰基基也也可可以以变变换换成成氨氨甲甲酰酰基基，将将保保留留拟拟胆胆碱碱活活性，比如卡巴胆碱和氯贝胆碱。性，比如卡巴胆碱和氯贝胆碱。由由于于氨氨基基甲甲酸酸酯酯亲亲电电性性
20、较较弱弱，水水解解活活性性比比羧羧酸酸酯酯小小，因因此此不不易易被被乙乙酰酰胆胆碱碱酯酯酶酶催催化化水水解解，也也不不易在胃肠道中水解，可以口服给药。易在胃肠道中水解，可以口服给药。构效关系构效关系27第27页，本讲稿共114页三、三、乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂（Acetylcholinesterase Inhibitors）乙酰胆碱酯酶抑制剂（乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEIs）的作用机制是）的作用机制是通过抑制突触间乙酰胆碱酯酶通过抑制突触间乙酰胆碱酯酶(AChE)的活性，的活性，延缓释放出的乙酰胆碱水解的速度，提高乙延缓释放出的乙酰胆碱水解的速度，提高乙酰胆碱水平，达到治疗目的。
21、酰胆碱水平，达到治疗目的。乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于治疗青光眼，解乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于治疗青光眼，解除有机磷中毒等。除有机磷中毒等。还可作为胆碱能补偿疗法的主要药物治疗早还可作为胆碱能补偿疗法的主要药物治疗早老性痴呆症（参见第老性痴呆症（参见第7章章P130）。28第28页，本讲稿共114页毒扁豆碱（毒扁豆碱（Physostigmine），又名依），又名依色林（色林（Eserine），是西非洲出产的毒扁），是西非洲出产的毒扁豆中提取的一种生物碱。它是最先发现豆中提取的一种生物碱。它是最先发现的抗胆碱酯酶药，拟胆碱作用比乙酰胆的抗胆碱酯酶药，拟胆碱作用比乙酰胆碱大碱大300倍。倍。临床上使用其
22、水杨酸盐治疗青光眼和临床上使用其水杨酸盐治疗青光眼和缩瞳。缩瞳。毒扁豆碱毒扁豆碱29第29页，本讲稿共114页水解水解由于天然资源有限，不易合成，且由于天然资源有限，不易合成，且其水溶液很不稳定，放置后逐渐被其水溶液很不稳定，放置后逐渐被水解成毒扁豆酚，失去抑制胆碱酯水解成毒扁豆酚，失去抑制胆碱酯酶的作用。酶的作用。30第30页，本讲稿共114页可逆的胆碱酯酶抑制剂可逆的胆碱酯酶抑制剂将毒扁豆碱分子的叔胺基替换成季铵基可增强抗将毒扁豆碱分子的叔胺基替换成季铵基可增强抗胆碱酯酶的作用。胆碱酯酶的作用。毒扁豆碱能与胆碱酯酶中阴离子位点的竞争毒扁豆碱能与胆碱酯酶中阴离子位点的竞争性结合，从而相对地减
23、少了酶与乙酰胆碱作性结合，从而相对地减少了酶与乙酰胆碱作用的机会，产生抑制胆碱酯酶效果，为可逆用的机会，产生抑制胆碱酯酶效果，为可逆的胆碱酯酶抑制剂的胆碱酯酶抑制剂。31第31页，本讲稿共114页结构改造：毒扁豆碱水解成毒扁豆酚后失去酶抑制活性的事实，毒扁豆碱水解成毒扁豆酚后失去酶抑制活性的事实，提示了提示了氨基甲酸酯氨基甲酸酯基团对酶抑制作用的重要性，因基团对酶抑制作用的重要性，因而合成了大量酚类的氨基甲酸酯类化合物。而合成了大量酚类的氨基甲酸酯类化合物。构效关系研究表明，季铵盐的作用更为明显，苯核构效关系研究表明，季铵盐的作用更为明显，苯核上引入二甲氨基能使作用增强。上引入二甲氨基能使作用
24、增强。N-甲基氨基甲酸酯衍生物的药理作用虽强，但不甲基氨基甲酸酯衍生物的药理作用虽强，但不稳定，在水中很易水解而失去活性，经改变成稳定，在水中很易水解而失去活性，经改变成N,N-二甲基氨基甲酸酯后则不易水解，从而找到二甲基氨基甲酸酯后则不易水解，从而找到疗效较好的药物新斯的明，其溴化物溴新斯的明在疗效较好的药物新斯的明，其溴化物溴新斯的明在临床上广泛应用。临床上广泛应用。溴新斯的明溴新斯的明 32第32页，本讲稿共114页可逆的胆碱酯酶抑制剂可逆的胆碱酯酶抑制剂 溴新斯的明溴新斯的明 33第33页，本讲稿共114页溴新斯的明（溴新斯的明（Neostigmine Bromide）溴化溴化N,N,
25、N-三甲基三甲基-3-(二甲氨基二甲氨基)甲酰氧甲酰氧基基苯铵苯铵34第34页，本讲稿共114页溴新斯的明的应用：溴新斯的明的应用：是可逆性胆碱酯酶抑制剂，有兴奋平滑肌、是可逆性胆碱酯酶抑制剂，有兴奋平滑肌、骨骼肌的作用。由于结构中含季铵基团，骨骼肌的作用。由于结构中含季铵基团，不易通过血脑屏障。不易通过血脑屏障。临床上主要用于腹气胀、重症肌无力和尿临床上主要用于腹气胀、重症肌无力和尿潴留等，并可作为非去极化肌松药的拮抗潴留等，并可作为非去极化肌松药的拮抗剂。剂。新斯的明类似物还有溴吡斯的明和苄吡新斯的明类似物还有溴吡斯的明和苄吡溴铵等溴铵等。35第35页，本讲稿共114页溴新斯的明的合成（掌
26、握）：溴新斯的明的合成（掌握）：因光气有剧毒，在工艺上多用三光气代替光气。因光气有剧毒，在工艺上多用三光气代替光气。36第36页，本讲稿共114页不可逆酶抑制剂不可逆酶抑制剂irreversible inhibitor 有机磷酸酯有机磷酸酯与乙酰胆碱酯酶的酶解部位反应生与乙酰胆碱酯酶的酶解部位反应生成磷酰化乙酰胆碱酯酶，抑制酶对乙酰胆碱的成磷酰化乙酰胆碱酯酶，抑制酶对乙酰胆碱的催化水解，是不可逆酶抑制剂，如碘依可酯。催化水解，是不可逆酶抑制剂，如碘依可酯。由于其不可逆酶抑制性导致的毒性，仅限于局由于其不可逆酶抑制性导致的毒性，仅限于局部使用，用于治疗原发性开角型青光眼和内斜部使用，用于治疗原发
27、性开角型青光眼和内斜视的调节。视的调节。有些生成的磷酰化乙酰胆碱酯酶更不易被水解，有些生成的磷酰化乙酰胆碱酯酶更不易被水解，甚至不能被恢复，故甚至不能被恢复，故用作杀虫剂用作杀虫剂和和神经毒剂神经毒剂，如有机磷酸酯类杀虫剂美曲膦酯（敌百虫）、如有机磷酸酯类杀虫剂美曲膦酯（敌百虫）、敌敌畏、乐果和神经毒剂沙林敌敌畏、乐果和神经毒剂沙林(Sarin)等。等。37第37页，本讲稿共114页有机磷农药中毒的机理，一般认为是抑制有机磷农药中毒的机理，一般认为是抑制了胆碱酯酶的活性，造成组织中乙酰胆碱了胆碱酯酶的活性，造成组织中乙酰胆碱的积聚，其结果引起胆碱能受体活性紊乱，的积聚，其结果引起胆碱能受体活性
28、紊乱，而使有胆碱能受体的器官功能发生障碍。而使有胆碱能受体的器官功能发生障碍。38第38页，本讲稿共114页胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂分类分类：第一类第一类具有一个季铵阳离子部分，可与胆具有一个季铵阳离子部分，可与胆碱酯酶负离子部位形成离子键，很容易从碱酯酶负离子部位形成离子键，很容易从酶部位离去，所以作用时间很短，一般仅酶部位离去，所以作用时间很短，一般仅515 min，为可逆酶抑制剂。，为可逆酶抑制剂。39第39页，本讲稿共114页胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂分类分类：第二类结构第二类结构中含有氨甲酰基，结构与乙中含有氨甲酰基，结构与乙酰胆碱相似，与胆碱酯酶反应后生成氨酰胆碱相似，与胆碱
29、酯酶反应后生成氨甲酰化胆碱酯酶，但水解恢复成胆碱酯甲酰化胆碱酯酶，但水解恢复成胆碱酯酶的速度比乙酰胆碱与胆碱酯酶反应生酶的速度比乙酰胆碱与胆碱酯酶反应生成的乙酰化胆碱酯酶的水解速度慢得多，成的乙酰化胆碱酯酶的水解速度慢得多，故作用时间较长，可维持数小时，为故作用时间较长，可维持数小时，为拟拟似似不可逆酶抑制剂不可逆酶抑制剂。40第40页，本讲稿共114页胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂分类分类：第三类第三类磷酸酯与胆碱酯酶作用生成的磷酸酯与胆碱酯酶作用生成的磷酰化胆碱酯酶更不易被水解，所以磷酰化胆碱酯酶更不易被水解，所以作用时间可长达作用时间可长达100 h以上，属不可逆以上，属不可逆酶抑制剂。酶
30、抑制剂。41第41页，本讲稿共114页有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用和胆碱酯酶有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用和胆碱酯酶复能药复能药有机磷酸酯、磷酸胺、磷酰氟等是一类强烈有机磷酸酯、磷酸胺、磷酰氟等是一类强烈的不可逆胆碱酯酶抑制剂，可与乙酰胆碱酯的不可逆胆碱酯酶抑制剂，可与乙酰胆碱酯酶酶解部位反应形成磷酰化酶。酶酶解部位反应形成磷酰化酶。生成的磷酰化酶还可继续向两个方向转化，生成的磷酰化酶还可继续向两个方向转化，发生酶的复能，或者发生酶的老化。发生酶的复能，或者发生酶的老化。42第42页，本讲稿共114页胆碱酯酶复能药：胆碱酯酶复能药：老化是指磷酰化胆碱酯酶分子中磷酸酯键老化是指磷酰化胆碱酯酶分子中磷酸
31、酯键水解开裂，脱去烷基，生成磷酸酯阴离子。水解开裂，脱去烷基，生成磷酸酯阴离子。必须在酶的老化之前及时救治。必须在酶的老化之前及时救治。胆胆碱碱酯酯酶酶复复能能药药可可使使磷磷酰酰化化乙乙酰酰胆胆碱碱酯酯酶酶复复活活，解解救救杀杀虫虫剂剂和和神神经经毒毒剂剂中中毒毒，它它本本身身应应能能通通过过血血脑脑屏屏障障，在在CNS可可达达到到治治疗疗浓度，本身毒性小，化学和制剂稳定性好。浓度，本身毒性小，化学和制剂稳定性好。43第43页，本讲稿共114页碘解磷定碘解磷定Pralidoxime Iodide为有机磷农药解毒剂，能与有机磷酸酯为有机磷农药解毒剂，能与有机磷酸酯类直接作用，结合成无毒的化合物
32、由尿类直接作用，结合成无毒的化合物由尿中排出。中排出。它仅对形成不久的磷酰化胆碱酯酶有复它仅对形成不久的磷酰化胆碱酯酶有复能作用，对老化的磷酰化胆碱酯酶复能能作用，对老化的磷酰化胆碱酯酶复能效果差。效果差。44第44页，本讲稿共114页碘解磷定虽是季铵盐，但在水中溶碘解磷定虽是季铵盐，但在水中溶解度不大（解度不大（48 mg/mL），故需静），故需静脉注射给药。脉注射给药。难通过血脑屏障，对中枢神经系难通过血脑屏障，对中枢神经系统的解毒作用效果差。统的解毒作用效果差。碘解磷定碘解磷定Pralidoxime Iodide45第45页，本讲稿共114页第二节第二节 抗胆碱药抗胆碱药Antichol
33、inergic Agents 46第46页，本讲稿共114页抗胆碱药抗胆碱药抗胆碱药通过抗胆碱药通过抑制乙酰胆碱的生物合成或释放抑制乙酰胆碱的生物合成或释放，及及阻断乙酰胆碱同受体的作用阻断乙酰胆碱同受体的作用，来治疗胆碱，来治疗胆碱能神经过度兴奋引起的病理状态。能神经过度兴奋引起的病理状态。目前临床使用的抗胆碱药主要是阻断乙酰胆目前临床使用的抗胆碱药主要是阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用，即碱与胆碱受体的相互作用，即胆碱受体拮抗胆碱受体拮抗剂剂。从而干扰由胆碱能神经传递引起的生理从而干扰由胆碱能神经传递引起的生理功能。功能。一般不抑制乙酰胆碱在神经末梢的释放。一般不抑制乙酰胆碱在神经末梢的释
34、放。47第47页，本讲稿共114页抗胆碱药抗胆碱药根根据据药药物物的的作作用用部部位位及及对对胆胆碱碱受受体体亚亚型型选选择性的不同，抗胆碱药可分为：择性的不同，抗胆碱药可分为：M受体拮抗剂受体拮抗剂N受体拮抗剂受体拮抗剂N1受体拮抗剂受体拮抗剂N2受体拮抗剂受体拮抗剂 48第48页，本讲稿共114页M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂M受体拮抗剂能阻断节后胆碱能神经支受体拮抗剂能阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的胆碱受体，产生扩大瞳配的效应器上的胆碱受体，产生扩大瞳孔，加快心率，抑制腺体分泌，松驰平孔，加快心率，抑制腺体分泌，松驰平滑肌等效应。滑肌等效应。临床上主要用于临床上主要用于解痉解痉，也可
35、散瞳，扩张，也可散瞳，扩张支气管。支气管。临床最早使用的临床最早使用的M受体拮抗剂是以阿托受体拮抗剂是以阿托品为代表的颠茄生物碱。品为代表的颠茄生物碱。对阿托品的结构改造和优化也得到了大对阿托品的结构改造和优化也得到了大量合成抗胆碱药。量合成抗胆碱药。49第49页，本讲稿共114页M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂按结构可分为：按结构可分为：颠茄生物碱类颠茄生物碱类M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂：以以阿托品为代表阿托品为代表合成类合成类M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂：对阿托品的对阿托品的结构改造和优化结构改造和优化50第50页，本讲稿共114页一、一、颠茄生物碱类抗胆碱药颠茄生物碱类抗胆碱药Bel
36、ladonna Alkaloids Anticholinergic Agents 颠茄生物碱是一类从茄科植物颠茄、曼陀罗、颠茄生物碱是一类从茄科植物颠茄、曼陀罗、莨菪、东莨菪和唐古特莨菪等植物中提取的生莨菪、东莨菪和唐古特莨菪等植物中提取的生物碱，物碱，具有对具有对M受体阻断作用。受体阻断作用。在临床上使用的主要有在临床上使用的主要有阿托品阿托品（Atropine）、东东莨菪碱莨菪碱（Scopolamine）、山莨菪碱山莨菪碱（Anisodamine）和和樟柳碱樟柳碱（Anisodine）等。等。51第51页，本讲稿共114页OH52第52页，本讲稿共114页硫酸阿托品硫酸阿托品（Atropi
37、ne Sulfate）阿托品阿托品是茄科植物中普遍存在的生物碱是茄科植物中普遍存在的生物碱（）莨菪碱的外消旋体，现已采用全合（）莨菪碱的外消旋体，现已采用全合成法制备，临床用其硫酸盐，主要用于治成法制备，临床用其硫酸盐，主要用于治疗各种疗各种内脏绞痛内脏绞痛和散瞳和散瞳等。等。对有机磷酸酯的中毒可以迅速解救。对有机磷酸酯的中毒可以迅速解救。53第53页，本讲稿共114页虽虽然然天天然然存存在在的的（）-莨莨菪菪碱碱的的抗抗毒毒蕈蕈碱碱样样作作用用比比外外消消旋旋的的阿阿托托品品强强2倍倍，但但左左旋旋体体莨莨菪菪碱碱的的中中枢枢兴兴奋奋作作用用比比右右旋旋体体强强810倍，所以供临床使用的为阿
38、托品。倍，所以供临床使用的为阿托品。本本品品是是选选择择性性的的M受受体体阻阻断断剂剂，但但对对M1和和M2受体缺乏选择性。受体缺乏选择性。具具有有兴兴奋奋中中枢枢神神经经、散散瞳瞳、解解痉痉和和抑抑制制腺腺体分泌等广泛的药理作用，副作用较多。体分泌等广泛的药理作用，副作用较多。54第54页，本讲稿共114页溴甲阿托品溴甲阿托品又名胃疡平（又名胃疡平（Tropin），），为阿托品的为阿托品的N-甲基溴化物。甲基溴化物。其其作作用用与与阿阿托托品品相相似似，因因其其化化学学结结构构属属季季铵铵盐盐结结构构，不不易易通通过过血血脑脑屏屏障障，对对中中枢神经系统几乎没有影响。枢神经系统几乎没有影响。
39、用用于于治治疗疗胃胃及及十十二二指指肠肠溃溃疡疡，胃胃酸酸过过多多，胃炎等。胃炎等。阿托品阿托品55第55页，本讲稿共114页异丙托溴铵异丙托溴铵Ipratropium Bromide又又名名异异丙丙基基阿阿托托品品，为为阿阿托托品品的的N-异异丙丙基基溴溴化化物物，具具有有较较强强的的松松驰驰支支气气管平滑肌作用，用于治疗支气管哮喘。管平滑肌作用，用于治疗支气管哮喘。阿托品阿托品56第56页，本讲稿共114页东莨菪碱东莨菪碱为为左左旋旋体体，临临床床常常用用其其氢氢溴溴酸酸盐盐，其其解解痉痉作作用用和和阿托品类似；阿托品类似；是是选选择择性性M1受受体体阻阻断断剂剂，对对中中枢枢神神经经的的
40、抑抑制制作作用用、扩瞳及抑制腺体分泌作用较阿托品强。扩瞳及抑制腺体分泌作用较阿托品强。用用于于麻麻醉醉前前给给药药、眩眩晕晕病病、震震颤颤麻麻痹痹、精精神神病病和和狂躁症等。狂躁症等。阿托品阿托品57第57页，本讲稿共114页东莨菪碱的东莨菪碱的N-氧化物为氧化东莨菪碱，进入体内氧化物为氧化东莨菪碱，进入体内转变成东莨菪碱，故毒性减小。转变成东莨菪碱，故毒性减小。因此氧化东莨菪碱可看成是东莨菪碱的因此氧化东莨菪碱可看成是东莨菪碱的前药前药。58第58页，本讲稿共114页甲溴东莨菪碱甲溴东莨菪碱 Scopolamine Methobromide丁溴东莨菪碱丁溴东莨菪碱 Scopolamine B
41、utylbromide季铵盐，极性增加，故无中枢抑制作用。季铵盐，极性增加，故无中枢抑制作用。59第59页，本讲稿共114页樟柳碱樟柳碱 Anisodine 是我国从唐古特莨菪中分离出的生物碱，是我国从唐古特莨菪中分离出的生物碱，解痉作用与山莨菪碱相似，对有机磷农药解痉作用与山莨菪碱相似，对有机磷农药中毒有明显的解毒作用中毒有明显的解毒作用。60第60页，本讲稿共114页山莨菪碱山莨菪碱Anisodamine Hydrobromide 是是20世纪世纪60年代从年代从从茄科植物山莨菪根中提取得从茄科植物山莨菪根中提取得到到分离得到的天然产物，为左旋体，人工合成的为分离得到的天然产物，为左旋体，
42、人工合成的为外消旋体。外消旋体。山莨菪碱山莨菪碱的作用弱于阿托品，但毒性较低；的作用弱于阿托品，但毒性较低；临床适用于胃肠绞痛、感染性中毒休克、脑血管临床适用于胃肠绞痛、感染性中毒休克、脑血管痉挛等症的治疗。痉挛等症的治疗。其天然品称为其天然品称为“6541”；用人工合成称用人工合成称“6542”。61第61页，本讲稿共114页颠茄类生物碱的构效关系颠茄类生物碱的构效关系 阿托品阿托品62第62页，本讲稿共114页阿阿托托品品、东东莨莨菪菪碱碱、山山莨莨菪菪碱碱、樟樟柳柳碱碱的的化化学学结结构构非非常常相相似似，均均是是由由二二环环氨氨基基醇醇（亦亦称称莨莨菪菪醇醇）和和莨莨菪菪酸酸所所成成的
43、的酯酯，所所不不同同的的只只是是6、7位氧桥、位氧桥、6位羟基或莨菪酸位羟基或莨菪酸位羟基的有无。位羟基的有无。构效关系构效关系6763第63页，本讲稿共114页构效关系构效关系当分子中存在环氧基时，由于脂溶性增大，易进入当分子中存在环氧基时，由于脂溶性增大，易进入中枢，产生中枢样副作用；若环氧基开环，形成羟中枢，产生中枢样副作用；若环氧基开环，形成羟基，则由于极性较大，而使中枢作用减弱。东莨菪基，则由于极性较大，而使中枢作用减弱。东莨菪碱有环氧基，其产生精神样副作用强于阿托品。碱有环氧基，其产生精神样副作用强于阿托品。阿托品阿托品64第64页，本讲稿共114页构效关系构效关系将东莨菪碱环氧基
44、开环形成羟基，即为山莨菪碱，将东莨菪碱环氧基开环形成羟基，即为山莨菪碱，中枢作用显著减弱。中枢作用显著减弱。樟柳碱的结构中同时具有环氧基及羧酸樟柳碱的结构中同时具有环氧基及羧酸位羟基，位羟基，其中枢作用弱于东莨菪碱，但比山莨菪碱强。这其中枢作用弱于东莨菪碱，但比山莨菪碱强。这说明在东莨菪碱的说明在东莨菪碱的托品酸托品酸位位，或在托品烷环上，或在托品烷环上6位引入羟基均能减小中枢作用位引入羟基均能减小中枢作用。65第65页，本讲稿共114页东莨菪碱分子中有氧桥，中枢作用最强；樟柳碱东莨菪碱分子中有氧桥，中枢作用最强；樟柳碱虽也有氧桥，但其莨菪酸虽也有氧桥，但其莨菪酸位还有羟基，综合影响位还有羟基
45、，综合影响的结果是中枢作用弱于阿托品；山莨菪碱的结果是中枢作用弱于阿托品；山莨菪碱6位多位多一羟基，因此中枢作用最弱（一羟基，因此中枢作用最弱（东莨菪碱东莨菪碱阿托品阿托品樟柳碱樟柳碱山莨菪碱山莨菪碱）。）。构效关系构效关系66第66页，本讲稿共114页含季铵氮原子的含季铵氮原子的药物如溴甲阿托药物如溴甲阿托品、异丙托溴铵、品、异丙托溴铵、噻托溴铵、甲溴噻托溴铵、甲溴东莨菪碱、丁溴东莨菪碱、丁溴东莨菪碱和曲司东莨菪碱和曲司氯铵等中枢作用氯铵等中枢作用很小。很小。构效关系构效关系 67第67页，本讲稿共114页二、二、合成抗胆碱药合成抗胆碱药Synthetic Anticholinergic A
46、gents颠颠茄茄生生物物碱碱类类抗抗胆胆碱碱药药由由于于药药理理作作用用广广泛泛，临临床床应应用用时时常常引引起起多多种种不不良良反反应应，如如口口干干、视视力力模模糊糊、心悸等。心悸等。因因此此对对阿阿托托品品进进行行结结构构改改造造，衍衍化化得得到到的的氨氨基基醇醇酯酯类类是是主主要要的的结结构构类类型型。目目的的是是寻寻找找选选择择性性高高、作用强、毒性低的合成类抗胆碱药。作用强、毒性低的合成类抗胆碱药。阿托品阿托品68第68页，本讲稿共114页M受体拮抗剂受体拮抗剂合成合成M受体拮抗剂根据受体拮抗剂根据氨基醇酯类氨基醇酯类的氨基的氨基不同，可分为叔胺和季铵两类。不同，可分为叔胺和季铵
47、两类。1.叔胺类叔胺类叔胺类叔胺类M受体拮抗剂口服较易吸收，解痉受体拮抗剂口服较易吸收，解痉作用较明显，也具胃酸分泌的抑制作用。作用较明显，也具胃酸分泌的抑制作用。临床上主要有两种：临床上主要有两种：(1)二环丙醇胺类二环丙醇胺类(2)取代苯乙酸酯类取代苯乙酸酯类 2.季铵类季铵类69第69页，本讲稿共114页1.叔胺类叔胺类(1)二环丙醇胺类因疏水性较大，更易进入中枢，被列为因疏水性较大，更易进入中枢，被列为中枢性抗胆碱药，用以抑制中枢内乙酰中枢性抗胆碱药，用以抑制中枢内乙酰胆碱的作用，改善多巴胺含量减少而失胆碱的作用，改善多巴胺含量减少而失调的状态；用于治疗帕金森症引起的震调的状态；用于治
48、疗帕金森症引起的震颤、肌肉强直和运动功能障碍颤、肌肉强直和运动功能障碍。70第70页，本讲稿共114页盐酸苯海索盐酸苯海索Benzhexol hydrochloride1-1-环己基环己基-1-1-苯基苯基-3-(1-3-(1-哌啶基哌啶基)-1-)-1-丙醇盐酸盐丙醇盐酸盐又名又名安坦安坦（Artane）。能阻断中枢神经系统和周围神经系统中的能阻断中枢神经系统和周围神经系统中的M M受体，且对前者有较好的选择性，外周作用受体，且对前者有较好的选择性，外周作用较弱。故临床主要用于治疗震颤麻痹（详见较弱。故临床主要用于治疗震颤麻痹（详见第第7 7章）章）。71第71页，本讲稿共114页盐酸苯海索
49、的合成盐酸苯海索的合成(掌握掌握)以苯乙酮为原料，与甲醛、盐酸哌啶在乙醇中以苯乙酮为原料，与甲醛、盐酸哌啶在乙醇中进行进行Mannich反应得反应得-哌啶基苯丙酮盐酸盐，哌啶基苯丙酮盐酸盐，再与氯代环己基镁进行再与氯代环己基镁进行Grignard反应而得到苯反应而得到苯海索。海索。72第72页，本讲稿共114页73第73页，本讲稿共114页(2)取代苯乙酸酯类取代苯乙酸酯类贝那替秦又名胃复康。具有阿托品样的解痉作贝那替秦又名胃复康。具有阿托品样的解痉作用，强度为阿托品的用，强度为阿托品的1/41/5。也有抑制胃酸分。也有抑制胃酸分泌作用，尚有中枢安定作用。泌作用，尚有中枢安定作用。可出现妄想、
50、幻觉、感觉迟钝等拟精神等较强可出现妄想、幻觉、感觉迟钝等拟精神等较强的副作用。的副作用。74第74页，本讲稿共114页(2)取代苯乙酸酯类取代苯乙酸酯类贝那替秦用溴甲烷季铵化成贝那替秦用溴甲烷季铵化成季铵类季铵类药物甲溴药物甲溴贝那替秦贝那替秦，则不仅能增强解痉作用，还因不则不仅能增强解痉作用，还因不易透过血脑屏障，能减弱中枢副作用。易透过血脑屏障，能减弱中枢副作用。75第75页，本讲稿共114页2.季铵类季铵类季铵类药物因不易通过血脑屏障，很少发生季铵类药物因不易通过血脑屏障，很少发生中枢作用，对胃肠道平滑肌的解痉作用较强，中枢作用，对胃肠道平滑肌的解痉作用较强，并有不同程度的神经节阻断作用