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1、重症哮喘的治疗重症哮喘的治疗2011级临床医学七年制 张梦晨重症哮喘重症哮喘概念概念1诊断诊断2鉴别诊断鉴别诊断3治疗治疗4引言引言l随着全球工业化的进程和人类居住环境的改变，过敏性疾病正在不断的增长；其中过敏性鼻炎、过敏性哮喘等疾病严重困扰着世界各国不同年龄与不同种族的人们，造成了严重的社会负担。为了应对这种严峻形势，美国国立卫生院心、肺、血液研究所与世界卫生组织（WHO）从1993年起成立了“全球哮喘防治创议”（GINA）组织，对哮喘进行深入研讨并发布了哮喘管理和预防的全球策略。对哮喘的流行病学、发病机制、诊断、治疗、管理等做了全面阐述，哮喘病的危害哮喘病的危害l反复发作，导致阻塞性肺气肿
2、、慢性肺源性心脏病，甚至引起呼吸衰竭和循环衰竭 如音乐大师贝多芬l引起猝死（包括临床症状不严重的所谓“轻度”哮喘）如著名歌星邓丽君哮喘病人的控制情况不容乐观：哮喘病人的控制情况不容乐观：在一年内，有三成以上的病人要看急诊在一年内，有三成以上的病人要看急诊 一成六的病人曾住院一成六的病人曾住院 五分之一的病人有缺勤、缺课现象五分之一的病人有缺勤、缺课现象 百分之四十二的病人从未作过肺功能检测百分之四十二的病人从未作过肺功能检测全球哮喘创议组织提供的最新资料则称：全球哮喘创议组织提供的最新资料则称：全球约三亿人患有哮喘，全球约三亿人患有哮喘，每二百五十个死者中就有一个死于哮喘病每二百五十个死者中就
3、有一个死于哮喘病 而遗憾的是，很多哮喘病人的死亡是完全可以避免的而遗憾的是，很多哮喘病人的死亡是完全可以避免的一段新闻：关于去年的世界哮喘日一段新闻：关于去年的世界哮喘日每年每年5月第二周的星期二月第二周的星期二 正规治疗的病人仅占全国病人的百分之一。正规治疗的病人仅占全国病人的百分之一。为此，卫生部专家呼吁应重视对这种疾病的规范化治疗为此，卫生部专家呼吁应重视对这种疾病的规范化治疗 哮喘的定义哮喘的定义l哮喘是种多因素疾病，常以慢性气道炎症为特征；包含随时间不断变化和加剧的呼吸道症状如喘息、气短、胸闷和咳嗽，同时具有可变性呼气气流受限（GINA2015）。哮喘的发病机理哮喘的发病机理l变应原
4、或其它致喘因素持续存在；l2受体激动剂的应用不当和或抗炎治疗不充分；l脱水、电解质紊乱和酸中毒；l突然停用激素、抗白三烯类药物，引起“反跳现象”；常见病因常见病因l情绪过分紧张；l有严重并发症或伴发症，如并发气胸、纵隔气肿或伴发心源性哮喘发作、肾功能衰竭、肺栓塞或血管内血栓形成等均可使哮喘症状加重。常见病因常见病因螨虫是室内的主要过螨虫是室内的主要过敏原，大量敏原，大量存存在于床在于床上、沙发、地毯中，上、沙发、地毯中，其活体、分泌物及死其活体、分泌物及死后虫体均有很强致敏后虫体均有很强致敏性。性。杂草花杂草花 槭树花粉槭树花粉 豚草花粉豚草花粉 栎树花粉栎树花粉哮喘的本质平滑肌上皮肺泡隔健康
5、人的气道健康人的气道平滑肌收缩上皮脱落，受损炎症，水肿粘液，血浆渗出哮喘病人的气道哮喘病人的气道平滑肌增厚、肥大平滑肌增厚、肥大基底膜增厚基底膜增厚粘液腺粘液腺增生肥厚增生肥厚上皮脱落上皮脱落粘液栓粘液栓血管扩张血管扩张粘膜水肿粘粘膜水肿粘膜下嗜酸性膜下嗜酸性细胞中性粒细胞中性粒细胞浸润细胞浸润哮喘时支气管病理改变哮喘时支气管病理改变 症状症状肺功能受损肺功能受损气道高反应性气道高反应性 气道阻塞气道阻塞气道炎症气道炎症（粘液分泌（粘液分泌 水肿水肿 血浆渗出）血浆渗出）引起慢性气道炎症的危险因素引起慢性气道炎症的危险因素哮喘发病金字塔哮喘发病金字塔气道炎症气道炎症气道炎症气道炎症气道高反应气
6、道高反应气道高反应气道高反应气道重塑气道重塑气道重塑气道重塑哮喘症状哮喘症状哮喘症状哮喘症状v发作性喘息和呼吸困难（发作性喘息和呼吸困难（episodic wheeze and episodic wheeze and breathlessnessbreathlessness）：）：呼气性，有哮鸣音。呼气性，有哮鸣音。v特点：反复发作性，可逆性特点：反复发作性，可逆性,可有诱因。可有诱因。v咳嗽、咳痰咳嗽、咳痰v胸闷胸闷（chest tightness）和胸痛和胸痛v粘膜过敏症状粘膜过敏症状哮喘的症状v一般体征一般体征v呼气延长和双肺哮鸣音呼气延长和双肺哮鸣音（wheezing）v肺过度膨胀体征
7、（肺过度膨胀体征（hyperinflation）v呼吸肌疲劳表现呼吸肌疲劳表现v重症哮喘的体征重症哮喘的体征哮喘的体征v血常规检查：嗜酸性粒细胞增高v痰液检查：嗜酸性粒细胞、尖棱结晶（Charcort-Leyden结晶体）、粘液栓（Curschmann 螺旋体）、哮喘珠（laennec珠）v过敏原检查：IgE 、痰液IgE 、ECP 、过敏原试验阳性辅助检查辅助检查辅助检查辅助检查肺功能常用指标肺功能常用指标1.呼气流速峰值（PEFR）是指用力肺活量（FVC）测定过程中，呼气流量最快的瞬间流速，主要反映呼吸肌力量及气道有无阻塞 PEFR24h变异率=（PEFmax-PEFmin）/PEFmax
8、100%初步使用解痉剂后如PEFR测定值低于预计值50%，昼夜变异率30%，则为急性重症哮喘发作2.第一秒用力呼气量（FEV1）最大深吸气后做最大呼气，最大呼气第一秒呼出的气体容积 急性重症哮喘FEV1测定值低于30%预计值v反反复复发发作作的的喘喘息息、呼呼吸吸困困难难、胸胸闷闷或或咳咳嗽嗽，多多与与接接触触变变应应原原、冷冷空空气气、物物理理、化化学学性性刺刺激激、病病毒毒性性上上呼呼吸吸道道感感染染、运动等有关。运动等有关。v发发作作时时在在双双肺肺可可闻闻及及散散在在或或弥弥漫漫性性以以呼呼气气相相为为主主的的哮哮鸣鸣音音，呼气相延长。呼气相延长。v上述症状可经治疗缓解或自行缓解。上述
9、症状可经治疗缓解或自行缓解。诊断标准（临床诊断）症状不典型者症状不典型者:应至少具备以下一项试验阳性。应至少具备以下一项试验阳性。(1(1）支气管激发试验或运动试验阳性；）支气管激发试验或运动试验阳性；(2)(2)支支气气管管舒舒张张试试验验阳阳性性，FEVFEV1 1增增加加1515以以上上，且且FEVFEV1 1增加绝对值增加绝对值200ml200ml；(3(3）最大呼气流最大呼气流量（量（PEFPEF）日内变异率或昼夜波动率日内变异率或昼夜波动率2020。除外其他疾病所引起的喘息、胸闷和咳嗽除外其他疾病所引起的喘息、胸闷和咳嗽。诊断标准（实验室诊断）l概念：哮喘持续状态（status a
10、sthmatics）:哮喘发作持续24小时不缓解,现称重症哮喘发作。l分类：急性严重哮喘 急性窒息性哮喘急性重症哮喘急性重症哮喘重症哮喘诊断的依据是：哮喘严重持续，发作频繁；频繁的夜间哮喘症状；因哮喘体力活动受限，言语不流利；PEF或PEV160%预计值，变异率30%。符合其中一项即可诊断。重症哮喘的诊断标准鉴别诊断鉴别诊断1、过敏性支气管肺曲霉病（ABPA）是机体对曲霉抗原的过敏反应，为过敏性支气管真菌病中最常见和最具特征性的一种疾病急性期主要症状有喘息、咯血、黏脓痰、发热、胸痛血清总IgE升高（1000ng/m1），曲霉沉淀素抗体阳性，血清特异性IgE和IgG抗体升高，周围血嗜酸性粒细胞增
11、加2、嗜酸性肉芽肿血管炎（EGPA）是以过敏性哮喘、嗜酸性粒细胞增多、发热和全身性肉芽肿血管炎为特征的自身免疫性疾病，过去曾称变应性肉芽肿性血管炎、Churg-Strauss综合征其病理特点为坏死性血管炎，组织中有嗜酸性粒细胞浸润和血管外肉芽肿形成。病变可累及全身多个系统及器官，临床表现复杂多样，但缺乏特异性，易被漏诊或误诊为其他疾病。典型表现为三联征：呼吸道过敏：有过敏性鼻炎、鼻息肉和哮喘等；血嗜酸粒细胞增多；组织内嗜酸粒细胞浸润：表现为一过性肺浸润及胃肠炎。鉴别诊断鉴别诊断3、声带功能紊乱（VCD）发病机制不清，发病率较低是在多种因素的诱发下，在吸气及呼气声门应该打开时却紧闭，而出现呼吸窘
12、迫、明显喉鸣严重时出现CO2潴留，需要行气管插管或切开，以皮质激素、声带功能训练和镇静药物等综合治疗为主鉴别诊断鉴别诊断l好发于年轻女性l表现极似哮喘而需与哮喘鉴别，有时与哮喘并发l喉镜示声带矛盾性运动-诊断VCD的金标准lVCD只要及时诊断合理治疗，预后良好鉴别诊断鉴别诊断4、喘息型慢性支气管炎多见于中老年人有慢性咳嗽史，喘息长年存在，有加重期有肺气肿体征，两肺可闻及水泡音鉴别诊断鉴别诊断5、心源性哮喘多有高血压、冠心病、风心病和二尖瓣狭窄等病史阵发性咳嗽，常咳出粉红色泡沫痰两肺可闻广泛的水泡音和哮鸣音，左心界扩大，心率增快，心尖部可闻奔马律胸部X线检查时，可见心脏增大，肺淤血征，心脏超声和
13、心功能检查有助于鉴别若一时难以鉴别可雾化吸入选择性2激动剂或注射小剂量氨茶碱缓解症状后进一步检查，忌用肾上腺素或吗啡，以免造成危险。鉴别诊断鉴别诊断6、支气管肺癌中央型肺癌导致支气管狭窄，或伴有感染或类癌综合征是，可出现哮鸣音或哮喘样呼吸困难，肺部可闻及喘鸣音肺癌呼吸困难及喘鸣症状进行性加重常无诱因咳嗽可有血痰，痰中可找到癌细胞胸部X线片、CT、MRI检查或纤维支气管镜检查常可明确诊断哮喘治疗的目的l获得良好症状控制，维持正常的活动水平。l减少未来急性发作、气流受限持续存在和治疗副反应的风险。全球哮喘防治创议全球哮喘防治创议(GINA 2003年年)速效吸入型2受体激动剂短效口服2受体激动剂抗
14、胆碱能药物短效茶碱糖皮质激素吸入型糖皮质激素吸入型糖皮质激素吸入长效2激动剂口服长效2激动剂白三烯调节剂缓释茶碱色甘酸钠/尼多克罗米全身激素减量疗法哮喘的药物治疗快速缓解用药长期控制用药q抑制炎症反应过程抑制炎症反应过程q抑制过敏反应，介质释放抑制过敏反应，介质释放q提高提高 2 2受体功能受体功能q降低血管通透性降低血管通透性q抑制抑制M M受体功能受体功能q其它其它糖皮质激素的平喘药理糖皮质激素的平喘药理哮喘治疗药物细胞水平的作用哮喘治疗药物细胞水平的作用抗原抗原病毒?腺苷运动粉/烟雾肥大细胞支气管痉挛血浆渗出感觉神经激活LABA病毒病毒?气道气道高反应性高反应性巨噬细胞嗜酸性细胞T-淋巴
15、细胞吸入激素吸入激素Barnes Nice 2001皮质激素皮质激素和肺部受体的亲和力和肺部受体的亲和力氢化考的松氢化考的松100强的松强的松5强的松龙强的松龙220甲泼尼龙甲泼尼龙1190氟羟强的松龙氟羟强的松龙190倍他米松倍他米松710地塞米松地塞米松540糖皮质激素的受体亲和力比较糖皮质激素的受体亲和力比较0102030405060708002.557.51012.515强的松龙强的松龙甲强龙甲强龙血浆药物浓度ng/尿液药物浓度ug支气管肺泡灌洗液中药物浓度ng/尿中药物浓度ug甲泼尼龙甲泼尼龙(甲强龙甲强龙)：肺部浓度高肺部浓度高治疗浓度的甲强龙治疗浓度的甲强龙，支气管肺泡内药物浓度
16、是等剂量强的松龙药物浓度的支气管肺泡内药物浓度是等剂量强的松龙药物浓度的5倍倍 甲强龙甲强龙 受体亲和力高受体亲和力高 亲脂性高亲脂性高糖皮质激素的达峰和糖皮质激素的达峰和起效时间起效时间比较比较药物药物达峰时间达峰时间 (分分)1,3肺部检测到时间肺部检测到时间 (分分)3起效时间起效时间 (小时小时)1,2氢化可的松氢化可的松6甲泼尼龙甲泼尼龙5201地塞米松地塞米松1801.Antal EJ,et al.J Pharmacokinet Biopharm 1983;11(6):561-5762.Fie SB.Clinical Perspectives on Acute Asthma The
17、rapy 2004 P.53.William B Klanestermey.Annals of Allergy 1976:(37)激素激素血浆半衰期血浆半衰期(分分)生物半衰期生物半衰期(h)(h)短效短效(8-12 h)可的松可的松氢化可的松氢化可的松30908-128-12中效中效(12-36 h)泼尼松泼尼松泼尼松龙泼尼松龙 甲泼尼龙甲泼尼龙6020018012-3612-3612-36长效长效(36-54h)地塞米松地塞米松倍他米松倍他米松100-300100-30036-5436-54糖皮质激素的半衰期糖皮质激素的半衰期 糖皮质激素对糖代谢的影响糖皮质激素对糖代谢的影响糖皮质激素糖皮
18、质激素糖代谢（比值）糖代谢（比值）氢化可的松氢化可的松1泼尼松泼尼松3.5泼尼松龙泼尼松龙4甲泼尼龙甲泼尼龙5倍他米松倍他米松3035地塞米松地塞米松30地塞米松对地塞米松对糖代谢的影响糖代谢的影响是甲泼尼龙的是甲泼尼龙的6 6倍倍人民卫生出版社人民卫生出版社药理学药理学第五版第五版 P.289常用药物：常用药物：q口服：甲泼尼龙口服：甲泼尼龙(美卓乐美卓乐)、泼尼松、泼尼松龙、泼尼松、泼尼松龙q静脉：甲泼尼龙静脉：甲泼尼龙(甲强龙甲强龙)、琥珀酸氢化可的松、琥珀酸氢化可的松q尽量不用尽量不用/少用地塞米松少用地塞米松糖皮质激素治疗糖皮质激素治疗-如何选择如何选择中华医学会呼吸病学会哮喘学组中
19、华医学会呼吸病学会哮喘学组 中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志 2003，26（3）132-138根据病情轻重选择长期药物治疗方案阶梯治疗方案阶梯治疗方案（stepwise approach to asthma therapy）按需按需吸入吸入短效短效2受体激动受体激动剂剂（SABA）经常低剂量经常低剂量ICS加按需加按需SABA 联合低剂量ICS/LABA维持治疗加按需SABA联合中剂量ICS/LABA加上按需SABA考虑专家调查研究和考虑附加治疗 可以在步骤可以在步骤5被考虑的治疗选择：被考虑的治疗选择：l噻托溴铵噻托溴铵：对于尽管第4步处理，病情仍加重的患者，附加噻托由软雾吸入器能够改
20、善肺功能并减少严重恶化的时间（证据B），它不包括18岁的儿童。l抗免疫球蛋白抗免疫球蛋白E E（抗（抗IgEIgE）处理（奥马珠单抗）处理（奥马珠单抗）：这是建议中度或重度过敏性哮喘的在第4步治疗难以控制的患者（A级证据）。l痰引导治疗痰引导治疗：尽管应用了高剂量ICS或ICS/LABA，症状仍持续和/或病情加重的患者，治疗可基于诱导痰中嗜酸粒细胞增多（3）。在重度哮喘，这策略会导致减少病情加重和/或更低剂量ICS（A级证据）。l支气管热成形术支气管热成形术：可考虑一些重症哮喘成人患者（证据B）。证据是有限的，在选择的患者。长期影响尚不清楚。l附加低剂量口服糖皮质激素（相当于附加低剂量口服糖皮
21、质激素（相当于7.5mg/7.5mg/天的泼尼松）天的泼尼松）：对于一些严重哮喘的成人可能有效（证据D）；但往往伴有大量的副作用（证据B）。他们应该算是成年人差控制症状和/或频繁发作，尽管不错的吸入器技术和遵守第4步治疗，并排除其他促成因素之后。患者应被告知潜在的副作用（证据D）。他们应该进行评估和监测风险皮质类固醇引起的骨质疏松症，以及那些预期要被处理为3个月应与提供有关生活方式的辅导和治疗处方预防骨质疏松症（如适用）。完全控制后完全控制后下阶梯下阶梯每一级中病人教育都十分重要病情稳定控制至少3个月才可下阶梯应继续监测病情上阶梯上阶梯如控制不理想(检查吸入技术及病人依从性后)急性发作的处理急
22、性发作的处理取决于严重程度及对治疗的反应。目的：尽快缓解症状、解除气流受限、改善低氧血症，制定长期治疗方案，预防再次急性发作。增加哮喘死亡风险的高危因素：l因哮喘急性发作需要气管插管或机械通气的病史 l在过去几年间曾有过因哮喘急性发作需住院治疗或急诊医疗措施紧急处理的情况 l近期应用口服糖皮质激素或停用糖皮质激素患者 l目前没有使用吸入糖皮质激素 l过量应用2受体激动剂患者，尤其是舒喘灵每月应用超过1瓶的患者 l 精神疾病或心理问题的历史 l 哮喘药物治疗依从性差及哮喘诊疗依从性差 l具有食物过敏史的哮喘患者 急诊室内紧急处理措施急诊室内紧急处理措施为迅速改善哮喘症状，下列措施应同时进行。l吸
23、氧吸氧：应采用鼻导管或面罩吸氧，实现动脉血饱和度在 93%95%之间（611 岁儿童维持在 94%98%）。控制性低流量吸氧较纯疗更能有效改善血饱和度在 93%95%之间（B级）l吸入短效吸入短效2受体激动剂受体激动剂：急性哮喘发作患者可以反复应用 SABA 吸入治疗。最为实用的装置是定量雾化器和储灌（A级）l肾上腺素肾上腺素（过敏患者）（过敏患者）：肌注肾上腺素除了速发型过敏反应和血管性水肿导致的哮喘外，不常规推荐用于急性发作治疗。l全身糖皮质激素应用：全身糖皮质激素应用：全身应用糖皮质激素可加速急性哮喘改善的度，以预防复发除成人、青少年611 岁 儿童轻症哮喘急性发作外均应全身用糖皮质激素
24、。l吸入糖皮质激素吸入糖皮质激素：在急诊室，哮喘性发作的第 在急诊室，哮喘性发作的第 1小时内高剂量的吸入糖皮质激素可以降低无全身应用患 者住院的风险（者住院的风险（A级）。急诊室内紧急处理措施急诊室内紧急处理措施其他治疗措施l异丙托溴铵异丙托溴铵：异丙托溴铵是一种副交感神经拮抗剂，成人及儿童中重度哮喘患者联合SABA及异丙托溴铵较单独应用SABA治疗可以减少患者住院率，在患者PEF及FEV1中也有明显改善。l氨茶碱和茶碱氨茶碱和茶碱：相比SABA 高效及安全相比，氨茶碱类药物较差的疗效及安全因素考虑，在哮喘急性发作期不应该常规用。尤其是已经应用茶碱缓释片的患者，静脉应用氨茶碱可以导致严重、甚
25、至致命的副作用。在成人重症哮喘急性发作患者中，相比单独应SABA 治疗加用茶碱并不能改变患者预后。l镁剂：镁剂：静脉应用硫酸镁不作为哮喘治疗的常规，但对于 FEV 125%30%预计值的患者，成人和儿童对于 预计值的患者，成人和儿童对于初始治疗失败，持续低氧血症，儿童1小时治疗后 FEV 1仍 60%患者，在 20 分钟内输注 2g 硫酸镁可以减 少一部分患者入院率（A级）l氦氧疗法：氦氧疗法：一项系统研究比较证实吸 氦氧与吸入空氧在哮喘常规治疗中无效（B级），但对于常规治疗无效的患 者或许会有效，但其可行性费用及吸入装置等因素受限。l白三烯受体拮抗剂：白三烯受体拮抗剂：有限的数据支持口服或静
26、脉应用白三烯受体拮抗剂对急性哮喘是效，少量研究还证实肺功能改 善，但此类药物的临床疗效还需要更多研究。急诊室内紧急处理措施急诊室内紧急处理措施l抗菌药物（不推荐）：抗菌药物（不推荐）：除非有充足的肺部感染证据（发热、黄脓痰），抗菌药物 在重症消除中是无效的。在应用 抗菌药物之前包括激素在内的进一步诊疗应该实施。l镇静剂：镇静剂：因为抗焦虑药和催眠药物的呼吸抑制的副作用，镇静剂严禁用于哮喘急性发作。这些药物应用和避免哮喘死亡之间的关系已被证实。l无创机械通气：无创机械通气：无创机械通气在哮喘治疗中地位较低，有五项涉及206位哮喘急性发作时应用无创机械通气与安慰剂的研究，其中两项研究发现二者在需要
27、气管插管方面无差异，一项研究证实无创机械通气组气管插管率较低。两项研究均没有报告病死率。基于上述小规模研究，不建议应用无创机械通气。l回顾治疗反应回顾治疗反应 l急诊治疗室评估住院、出院治疗的标准急诊治疗室评估住院、出院治疗的标准 急诊室内紧急处理措施急诊室内紧急处理措施重度哮喘发作，原称哮喘持续状态，除了上述治疗措施外，应酌情给予下列治疗：l补液补液:每天补充25003000ml，应遵循补液的一般原则，即先快后慢、先盐后糖、见尿补钾。l纠正酸中毒纠正酸中毒:严重缺氧可引起代谢性酸中毒，后者可使患者的支气管对平喘药的反应性降低。可用5%的碳酸氢钠静脉滴注或缓慢静脉注射。但是应避免形成碱血症，因为氧离曲线左移不利于血氧在组织中释放。l抗生素抗生素:重度哮喘发作患者气道阻塞严重，易于产生肺部和呼吸道感染，故应酌情选用广谱抗生素静脉滴注。由于部分哮喘患者属于特应征，对于多种药物过敏，应防止药物变态反应的发生防止药物变态反应的发生。l纠正电解质紊乱纠正电解质紊乱:部分患者可因反复应用2激动剂和大量出汗而出现低钾、低钠等电解质紊乱，应及时予以纠正。l并发症的处理并发症的处理：并发张力性气胸及时行胸腔闭式引流，粘液痰栓阻塞气道可行支气管肺泡灌洗术（BAL），并发呼吸衰竭及时建立人工气道，行机械辅助通气。哮喘患者的管理哮喘患者的管理l教育l确定并减少危险因素l评估、治疗和监测谢谢！