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1、慢性乙型肝炎防治慢性乙型肝炎防治指南解读指南解读第1页，本讲稿共34页抗乙肝病毒治疗药物的研究进展抗乙肝病毒治疗药物的研究进展1992IFN 被批准CHB 治疗11998拉米夫定拉米夫定2003200520072008PegIFN阿德福韦阿德福韦恩替卡韦恩替卡韦替比夫定替比夫定替诺福韦替诺福韦20042006第2页，本讲稿共34页国内外慢性乙型肝炎临床指南陆续更新国内外慢性乙型肝炎临床指南陆续更新2001200520072004200620082003中国指南中国指南AASLD9Keeffe治疗流程10APASL11Keeffe治疗流程8Keeffe治疗流程5AASLD6EASL4APASL3
2、AASLD22000APASL1NIH132009EASL122010中国指南中国指南AASLD13第3页，本讲稿共34页20102010版慢性乙型肝炎防治指南版慢性乙型肝炎防治指南病原学病原学流行病学流行病学HBVHBV感染自然史感染自然史HBVHBV感染的预防感染的预防HBVHBV感染的诊断感染的诊断慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗第4页，本讲稿共34页In 19929.75%9.67%(5 yr)In 20067.18%0.96%(5 yr)Changes of HBsAg Prevalence in ChinaLiang XF,et al.Vaccine 2009;27:65507
3、第5页，本讲稿共34页Geographic Distribution of Chronic HBV InfectionHBsAg Prevalence8%-High 2-7%-Intermediate 2%-LowCDC 第6页，本讲稿共34页HBeAganti-HBeHBV DNA ALT 肝组织无明显异常肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症表现肝组织坏死炎症表现 肝组织无明显异常肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症肝组织坏死炎症慢性慢性HBV感染的自然史分为感染的自然史分为4期期 免疫耐受免疫耐受 免疫清除免疫清除 非活动或低复制非活动或低复制 再活动再活动HBsAg Lok ASF.N Engl
4、 J Med 2002;346(22):1682Yim HJ,Lok AS.Hepatology,2006,43:S173-S181第7页，本讲稿共34页乙肝预防措施包括：乙肝预防措施包括：乙型肝炎疫苗预防乙型肝炎疫苗预防 传播途径预防传播途径预防 意外暴露意外暴露HBV后预防后预防 对患者和携带者的管理对患者和携带者的管理中华肝脏病杂志中华肝脏病杂志,2005,13:881-891传染源传染源易感宿主易感宿主传播途径传播途径第8页，本讲稿共34页在接种疫苗的推荐剂量上，因不同人群而有所区别婴儿应在出生24小时内（最好在出生后12小时）接受10微克剂量的乙肝疫苗注射提倡HBIG联合乙肝疫苗阻断
5、母婴传播对新生儿时期未接种乙肝疫苗的儿童应进行补种成年人接种乙肝疫苗，剂量上应选择20微克对于免疫功能低下者或者对乙肝疫苗无应答者（不产生抗体）应增加疫苗的接种剂量和针次，推荐剂量为60微克/针2010201020102010年指南：依然高度重视乙肝疫苗的预防作用，年指南：依然高度重视乙肝疫苗的预防作用，年指南：依然高度重视乙肝疫苗的预防作用，年指南：依然高度重视乙肝疫苗的预防作用，但推荐剂量有所变动但推荐剂量有所变动但推荐剂量有所变动但推荐剂量有所变动第9页，本讲稿共34页Diagnostic Classification of Chronic HBV infection CarriersC
6、HBHBeAg-CHBHBV-cirrhosisHBV-HCCOccult CHBChronic HBV carrier(HBV DNA+)In active HBsAg carriers(HBV DNA-)Compen.Decompen.HBeAg+CHB第10页，本讲稿共34页乙肝的抗病毒治疗乙肝的抗病毒治疗总体目标未变，未变，仍然强调抗病毒治疗慢性乙型肝炎治疗的总体目标：慢性乙型肝炎治疗的总体目标：最大限度地长期抑制最大限度地长期抑制HBVHBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCCHCC及其并发症及其并
7、发症改善生活质量和延长存活时间改善生活质量和延长存活时间慢性乙型肝炎治疗主要包括慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒抗病毒,免疫调节免疫调节,抗炎和抗氧化抗炎和抗氧化,抗纤维化和对症治疗抗纤维化和对症治疗其中抗病毒治疗是关键，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗进行规范的抗病毒治疗第11页，本讲稿共34页抗病毒治疗的一般适应证抗病毒治疗的一般适应证(1)HBeAg+,HBV DNA105 拷贝拷贝/mL （104 IU/mL）HBeAg-,HBV DNA 104 拷贝拷贝/mL（103 IU/mL）(2)ALT 2ULN；如用干扰素治
8、疗，如用干扰素治疗，ALT应应10ULN，TB2ULN；(3)如如ALT 4040岁者，也应考岁者，也应考虑抗病毒治疗虑抗病毒治疗 (IIIIII)。2.2.对对ALTALT持续正常持续正常但年龄较大者（但年龄较大者（4040岁），应岁），应密切随访，最好进行肝活检；如密切随访，最好进行肝活检；如Knodell Knodell HAI 4HAI 4，或，或G2G2，或，或S2S2，应积极给予抗，应积极给予抗病毒治疗（病毒治疗（IIII）。）。3.3.动态观察发现有动态观察发现有疾病进展疾病进展的证据（如脾脏增的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予大）者，建议行肝组织学检查，必要
9、时给予抗病毒治疗（抗病毒治疗（IIIIII）。）。第13页，本讲稿共34页HBV相关肝硬化的抗病毒治疗适应证相关肝硬化的抗病毒治疗适应证n代偿性肝硬化代偿性肝硬化nHBeAg+:HBV DNA 104拷贝拷贝/mL（2000 IU/mL），nHBeAg-:HBV DNA 103拷贝拷贝/mL（200 IU/mL）n对于HBVDNA+但未达上述水平者，如有疾病活动或进展的证据、且无其他原因可解释，在知情同意情况下，亦可开始抗病毒治疗。n因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的NA治疗，停药标准尚不明确。n失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化n只要能检出只要能检出HBV DNAn不论不论ALT或或AST是
10、否升高是否升高n建议在知情同意的基础上，及时应用建议在知情同意的基础上，及时应用NA治疗治疗n最好选用耐药发生率低的NA治疗，不能随意停药n一旦耐药，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的NA第14页，本讲稿共34页n普通干扰素普通干扰素nIFN IFN 22anIFN IFN 22bnIFN IFN 11bnPEG-IFN nPEG-IFN a2anPEG-IFN a2bn核苷核苷(酸酸)类似物类似物n拉米夫定拉米夫定n阿德福韦酯阿德福韦酯n恩替卡韦恩替卡韦n替比夫定替比夫定抗抗HBV的主要药物的主要药物第15页，本讲稿共34页抗病毒治疗药物及用法用量抗病毒治疗药物及用法用量药物药物用法用量
11、用法用量b bHBeAg(+)HBeAg(+)HBeAg(-)HBeAg(-)干干扰扰素素普通干扰素普通干扰素 35 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月(I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长51(II)。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。剂量用法同前，疗程至少1年(I)。聚乙二醇化干扰素聚乙二醇化干扰素-2-2b b180 g，每周1次，皮下注射，疗程1年180g，剂量用法同前，疗程至少1年(I)。聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素 2b 2b1.01.01.5g/kg1.5g/kg，每周，每周1 1次，皮
12、下注射，疗次，皮下注射，疗程程1 1年年核核苷苷类类似似物物拉米夫定拉米夫定100 mg，每日1次口服。在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后，再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药84(II)，但延长疗程可减少复发。剂量用法同前，但疗程应更长：在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后，至少在巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药76（II）。由于停药后复发率较高，可以延长疗程。阿德福韦酯阿德福韦酯10 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定
13、恩替卡韦恩替卡韦0.5 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定替比夫定替比夫定600 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定第16页，本讲稿共34页抗乙肝病毒治疗研究数据抗乙肝病毒治疗研究数据20052005年指南年指南20102010年指南年指南干扰素普通干扰素HBeAg(+)治疗46个月17%，HBeAg 转阴率分别为33%，HBsAg 转阴率分别为7.8%HBeAg(-)应答率为38%90%。持久应答率仅为10%47%(平均24%)聚乙二醇化干扰素-2 2a aHBeAg(+)治疗48周停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%，48周时为43%同左HBeAg(-)治疗48周停药随访
14、24周HBsAg消失3%，3年时HBsAg消失8%聚乙二醇化干扰素聚乙二醇化干扰素-2bHBVDNA抑制、HBeAg血清学转换、HBsAg消失率均与-2a相似核苷类似物拉米夫定 HBeAg血清学转换率随治疗1、2、3、4和5年时分别为16%、17%、23%、28和35同左阿德福韦酯HBeAg(+)治疗1、2、3年时，HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%同左恩替卡韦循证证据较少HBeAg(+)治疗48周HBeAg血清转换率21%替比夫定HBeAg(+)治疗2年HBeAg血清转换率22.5%第17页，本讲稿共34页2010201020102010年指南：强调基因型是预测干扰素疗效的因
15、素年指南：强调基因型是预测干扰素疗效的因素年指南：强调基因型是预测干扰素疗效的因素年指南：强调基因型是预测干扰素疗效的因素2005年指南2010年指南(1)治疗前高ALT 水平(2)HBV DNA 2108 拷贝ml(3)女性(4)病程短(5)非母婴传播(6)肝脏纤维化程度轻(7)对治疗的依从性好(8)无HCV、HDV或HIV 合并感染者。(1)治疗前ALT水平较高(2)HBV DNA 2108 拷贝ml；4107 IU/mL(3)女性(4)病程短(5)非母婴传播(6)肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻(7)对治疗的依从性好(8)无HCV、HDV或HIV合并感染(9)HBV基因基因A型型(10)
16、治疗治疗12或或24周时，血清周时，血清HBVDNA不能检不能检出（出（II）。）。第18页，本讲稿共34页HBsAg定量对干扰素疗效的预测作用定量对干扰素疗效的预测作用“有研究表明，定量检测有研究表明，定量检测HBsAgHBsAg水平或水平或HBeAgHBeAg水平对治疗应答有较好水平对治疗应答有较好预测作用预测作用”2010 2010 年指南：年指南：年指南：年指南：HBsAgHBsAg水平等对治疗应答有较好预测作用水平等对治疗应答有较好预测作用水平等对治疗应答有较好预测作用水平等对治疗应答有较好预测作用第19页，本讲稿共34页2005年指南的“一过性骨髓抑制”，2010年更新版改为“一过
17、性外周血细胞减少”，因为外周血细胞减少不等同于骨髓抑制2010年更新版对粒细胞减少的处理意见也不同“中性粒细胞绝对计数中性粒细胞绝对计数 0.75109/L和（或）血小板和（或）血小板 50109/L，应，应降低降低IFN-剂量；剂量；12周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数如中性粒细胞绝对计数 0.5109/L和（或）血小板和（或）血小板 30109/L，则应，则应停药停药”2010 2010 年指南：干扰素治疗的减低剂量及停药的标准显然年指南：干扰素治疗的减低剂量及停药的标准显然年指南：干扰素治疗的减低剂量及停药的标准显然年指南：干扰
18、素治疗的减低剂量及停药的标准显然比比比比20052005年指南要低，说明干扰素治疗的经验更为成熟年指南要低，说明干扰素治疗的经验更为成熟年指南要低，说明干扰素治疗的经验更为成熟年指南要低，说明干扰素治疗的经验更为成熟第20页，本讲稿共34页乙肝的抗病毒治疗核苷（酸）类似物乙肝的抗病毒治疗核苷（酸）类似物第21页，本讲稿共34页治疗前相关指标基线检测ALT、AST、胆红素、白蛋白、HBV DNA和HBeAg、抗-Hbe、血常规、血清肌酐和肌酸激酶等疗过程中相关指标定期监测生化学指标，治疗开始后每月1次、连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；病毒学标志，一般治疗开始后1-3个月检测1次，以后每3
19、-6个月检测1次预测疗效和优化治疗除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。介绍了核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念2010201020102010年指南：重点讲了核苷（酸）类似物治疗相关问题年指南：重点讲了核苷（酸）类似物治疗相关问题年指南：重点讲了核苷（酸）类似物治疗相关问题年指南：重点讲了核苷（酸）类似物治疗相关问题第22页，本讲稿共34页强调患者依从性和少见不良反应处理强调患者依从性和少见不良反应处理密切关注患者治疗依从性问题密切关注患者治疗依从性问题包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况，确保患者已经了解随意停药可能导致的风险，提高患
20、者依从性少见、罕见不良反应的预防和处理少见、罕见不良反应的预防和处理如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等，应引起关注建议治疗前仔细询问相关病史，以减少风险对治疗中出现血肌酐、CK或乳酸脱氢酶明显升高，并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者，应密切观察一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等，应及时停药或改用其它药物，并给予积极的相应治疗干预第23页，本讲稿共34页核苷（酸）类药物耐药的预防和治疗核苷（酸）类药物耐药的预防和治疗1.严格掌握治疗适应证2.谨慎选择NA：如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。3.关于联合治疗：对合并HIV
21、感染、肝硬化及高病毒载量者，宜选用强效低耐药的药物，或尽早采用无交叉耐药位点的NA联合治疗。4.治疗中密切监测，一旦发现耐药尽早给予救援治疗5.尽量避免单药序贯治疗第24页，本讲稿共34页普通干扰素a 35 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物聚乙二醇化干扰素a-2a 180m mg，每周1次，皮下注射，疗程1年。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整聚乙二醇化干扰素聚乙二醇化干扰素a-2b 1.0b 1.01.51.5 m
22、 mg/kgg/kg，每周，每周1 1次，皮下注次，皮下注射，疗程射，疗程1 1年。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性年。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整等因素进行调整对对对对HBeAgHBeAgHBeAgHBeAg阳性阳性阳性阳性CHBCHBCHBCHB患者，患者，患者，患者，2010201020102010年指南增加了聚乙年指南增加了聚乙年指南增加了聚乙年指南增加了聚乙二醇化干扰素二醇化干扰素二醇化干扰素二醇化干扰素a a-2-2b b b b的用法及用量的用法及用量的用法及用量的用法及用量第25页，本讲稿共34页HBeAg+CHBHBeAg+CHB应用应用应用应用
23、 NA的疗程和停药标准的疗程和停药标准n在达到在达到HBV DNA低于检测下限、低于检测下限、ALT复常、复常、HBeAg 血清学转换后血清学转换后n再再巩固至少巩固至少1年（年（经过至少两次复查，每次经过至少两次复查，每次间隔间隔6个月）仍保持不变个月）仍保持不变n且且总疗程至少已达总疗程至少已达2年者年者，可考虑停药，可考虑停药n但延长疗程可减少复发但延长疗程可减少复发第26页，本讲稿共34页HBeAg-CHB应用应用 NA的疗程和停药标准的疗程和停药标准的疗程和停药标准的疗程和停药标准n在达到在达到HBV DNA低于检测下限、低于检测下限、ALT正常后，正常后，n至少在至少在巩固巩固1年
24、半（年半（经过至少经过至少3次复查，每次间隔次复查，每次间隔6个个月月)仍保持不变仍保持不变n且且总疗程至少已达到总疗程至少已达到2年半者，年半者，可考虑停药。可考虑停药。n由于停药后复发率较高，可以延长疗程。由于停药后复发率较高，可以延长疗程。第27页，本讲稿共34页特殊情况的处理特殊情况的处理nNAIFNs,IFNs NAn应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 nHBV/HCV 合并感染患者的治疗合并感染患者的治疗nHBV和和HIV合并感染患者的治疗合并感染患者的治疗 n乙型肝炎导致的肝衰竭乙型肝炎导致的肝衰竭 n乙型肝炎导致的乙型肝炎导致的HCC n肝移植患者肝移植患者 n妊娠相关情况处理妊娠相关情况处理 n儿童患者儿童患者 第28页，本讲稿共34页201020102010201020102010年指南治疗流程图年指南治疗流程图年指南治疗流程图年指南治疗流程图年指南治疗流程图年指南治疗流程图以有无肝硬化做为分界点在临床实践中更具操作性以有无肝硬化做为分界点在临床实践中更具操作性以有无肝硬化做为分界点在临床实践中更具操作性以有无肝硬化做为分界点在临床实践中更具操作性以有无肝硬化做为分界点在临床实践中更具操作性以有无肝硬化做为分界点在临床实践中更具操作性第29页，本讲稿共34页第34页，本讲稿共34页