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1、胰岛素及其临床应用第1页，本讲稿共75页世界上第一例糖尿病应用胰岛素治疗获成功世界上第一例糖尿病应用胰岛素治疗获成功u19211921年年5 5月，月，BantingBanting和和BestBest：结扎狗胰管，从萎结扎狗胰管，从萎缩的胰腺组织中提取物具降糖作用缩的胰腺组织中提取物具降糖作用u19221922年年1 1月，多伦多总医院一名月，多伦多总医院一名1414岁患严重糖尿岁患严重糖尿病的女孩病的女孩(Leonard Thompson)Leonard Thompson)接受牛胰腺提取液接受牛胰腺提取液的治疗的治疗u患儿高血糖近于完全消失，血糖降至正常患儿高血糖近于完全消失，血糖降至正常u
2、尿酮体消失尿酮体消失u精神、体力大大好转精神、体力大大好转第2页，本讲稿共75页胰岛素纯化的进展胰岛素纯化的进展u重结晶法重结晶法(1970(1970年以前年以前)v含相当多杂质：胰岛素原、胰岛素分解中间物、含相当多杂质：胰岛素原、胰岛素分解中间物、胰高糖素、生长抑素、胰多肽胰高糖素、生长抑素、胰多肽v标准制剂中胰岛素原含量达标准制剂中胰岛素原含量达10,000 20,000 10,000 20,000 ppm(parts per million)ppm(parts per million)，即百万分之即百万分之1-21-2万万u单峰胰岛素单峰胰岛素(monopeak insulin)mono
3、peak insulin)v层析法提纯层析法提纯v杂质少于杂质少于50 50 ppmppm第3页，本讲稿共75页u单组分胰岛素单组分胰岛素(monocomponent insulin)(monocomponent insulin)v离子交换树脂层析法离子交换树脂层析法v杂质杂质 10 ppm 10 ppmu高纯度胰岛素高纯度胰岛素(highly purified insulin)(highly purified insulin)v凝胶层析加离子交换凝胶层析加离子交换v杂质少于杂质少于10 ppm10 ppmu进一步提纯的单组分胰岛素进一步提纯的单组分胰岛素v杂质少于杂质少于1 1 ppmppm
4、u胰岛素纯化的进步大大减少了杂质蛋白免疫原性所胰岛素纯化的进步大大减少了杂质蛋白免疫原性所引起的并发症引起的并发症v胰岛素过敏、胰岛素抵抗、局部脂肪萎缩胰岛素过敏、胰岛素抵抗、局部脂肪萎缩胰岛素纯化的进展胰岛素纯化的进展第4页，本讲稿共75页锌混悬剂缓效胰岛素锌混悬剂缓效胰岛素(50(50年代期年代期)uHallas-MollerHallas-Moller，19521952年年u单加锌，不加鱼精蛋白，亦可延长胰岛素的作用单加锌，不加鱼精蛋白，亦可延长胰岛素的作用u在在pHpH中性条件下，加入过量的锌中性条件下，加入过量的锌u锌含量：锌含量：0.15 0.20 0.15 0.20 mg/100
5、iumg/100 iuu可使胰岛素处于结晶状态，注入皮下后，再溶解，然后被吸收可使胰岛素处于结晶状态，注入皮下后，再溶解，然后被吸收u按制备方法的不同，可有不同的制剂：按制备方法的不同，可有不同的制剂：v半缓胰岛素半缓胰岛素(semi-lente)semi-lente)，属作用较快的中效制剂，胰岛素处属作用较快的中效制剂，胰岛素处于不定形细粒状态，注射后可较快再溶解，被吸收于不定形细粒状态，注射后可较快再溶解，被吸收v特慢胰岛素特慢胰岛素(ultra-lente)ultra-lente)，属长效制剂胰岛素，处于结晶状属长效制剂胰岛素，处于结晶状态，颗粒较大，再溶解较慢态，颗粒较大，再溶解较慢v
6、缓效胰岛素缓效胰岛素(lente)lente)u以上两种制剂的混合，其作用介于中效及长效之间以上两种制剂的混合，其作用介于中效及长效之间第5页，本讲稿共75页中性鱼精蛋白胰岛素中性鱼精蛋白胰岛素Neutral Protamine insulin Hagedorn(NPH)Neutral Protamine insulin Hagedorn(NPH)u属中效制剂属中效制剂u鱼精蛋白与胰岛素二者的量相匹配，鱼精蛋白与胰岛素二者的量相匹配，0.4 mg/100 iu0.4 mg/100 iu，鱼精蛋白无多余鱼精蛋白无多余u二者呈相当的比份二者呈相当的比份(Isophane proportion)Is
7、ophane proportion)u只需加微量的锌使制剂稳定：锌只需加微量的锌使制剂稳定：锌0.016 0.04 0.016 0.04 mg/100 iumg/100 iuuNPHNPH与与RIRI混合应用时，由于无多余的鱼精蛋白，故混合应用时，由于无多余的鱼精蛋白，故RIRI不被吸附，以速效形式存在不被吸附，以速效形式存在u目前有各种比例的预混胰岛素目前有各种比例的预混胰岛素(Premixed Premixed insulin)NPH/RI:70/30,80/20,60/40insulin)NPH/RI:70/30,80/20,60/40第6页，本讲稿共75页长效胰岛素的发展长效胰岛素的发
8、展鱼精蛋白与胰岛素结合型缓效胰岛素研制成功鱼精蛋白与胰岛素结合型缓效胰岛素研制成功鱼精蛋白与胰岛素结合型缓效胰岛素研制成功鱼精蛋白与胰岛素结合型缓效胰岛素研制成功uHagcdorn 1936Hagcdorn 1936u鱼精蛋白鱼精蛋白(Protamine)Protamine)为雄鱼生殖腺所含的一组碱为雄鱼生殖腺所含的一组碱性蛋白质性蛋白质upHpH中性的胰岛素加入鱼精蛋白后，其溶解度降低，中性的胰岛素加入鱼精蛋白后，其溶解度降低，形成胰岛素鱼精蛋白复合沉淀物形成胰岛素鱼精蛋白复合沉淀物u注射至皮下组织后，蛋白酶将鱼精蛋白分解下来，注射至皮下组织后，蛋白酶将鱼精蛋白分解下来，胰岛素逐渐释出胰岛素
9、逐渐释出u有两种主要的制剂有两种主要的制剂第7页，本讲稿共75页国内常用胰岛素一览表国内常用胰岛素一览表产品名产品名 生产厂家生产厂家 种属来源种属来源 包装包装(U/(U/瓶瓶)短效胰岛素短效胰岛素中性胰岛素中性胰岛素(RI)(RI)上海生物制药厂上海生物制药厂 猪猪 400 400 U/U/瓶瓶常规优泌林常规优泌林 礼来礼来 人人 400 400 U/U/瓶瓶(Humulin-R)(Humulin-R)(人工合成人工合成)诺和灵诺和灵-R R 诺和诺德诺和诺德 人人 400 400 U/U/瓶瓶(Actrapid-P)(Actrapid-P)(人工合成人工合成)诺和灵诺和灵-R R 诺和诺
10、德诺和诺德 人人 150 150 U/U/瓶瓶(笔专用笔专用)()(人工合成人工合成)Lispro Lispro 礼来礼来 人人 400 400 U/U/瓶瓶中效胰岛素中效胰岛素中效优泌林中效优泌林 礼来礼来 人人 400 400 U/U/瓶瓶(Humulin-N)(Humulin-N)(人工合成人工合成)诺和灵诺和灵-N N 诺和诺德诺和诺德 人人 400 400 U/U/瓶瓶(Protaphane)(Protaphane)(人工合成人工合成)诺和灵诺和灵-N N 诺和诺德诺和诺德 人人 150 150 U/U/瓶瓶(笔专用笔专用)()(人工合成人工合成)NPH NPH 徐州生化制药厂徐州生
11、化制药厂 猪猪 400 400 U/U/瓶瓶第8页，本讲稿共75页 产品名产品名 生产厂家生产厂家 种属来源种属来源 包装包装(U/(U/瓶瓶)长效胰岛素长效胰岛素精蛋白锌胰岛素精蛋白锌胰岛素 徐州生化制药厂徐州生化制药厂 猪猪 400 400 U/U/瓶瓶(PZI)PZI)混合胰岛素混合胰岛素70/3070/30优泌林优泌林 礼来礼来 人人 400 400 U/U/瓶瓶(Humulin 70/30)(Humulin 70/30)(人工合成人工合成)诺和灵诺和灵-M M 诺和诺德诺和诺德 人人 400 400 U/U/瓶瓶(Mixtard)(Mixtard)(人工合成人工合成)诺和灵诺和灵-M
12、 M 诺和诺德诺和诺德 人人 150 150 U/U/瓶瓶(笔专用笔专用)()(人工合成人工合成)国内常用胰岛素一览表国内常用胰岛素一览表第9页，本讲稿共75页鱼精蛋白锌胰岛素鱼精蛋白锌胰岛素Protamine Zine Insulin(PZI)Protamine Zine Insulin(PZI)u属长效制剂属长效制剂u鱼精蛋白与胰岛素的比例为鱼精蛋白与胰岛素的比例为1.2 mg/100 iu1.2 mg/100 iu，鱼精蛋鱼精蛋白有过剩白有过剩u需有过量锌使制剂稳定：锌需有过量锌使制剂稳定：锌0.2 0.2 mg/100 iumg/100 iuu如如PZIPZI与与RIRI混合应用，有一
13、部分混合应用，有一部分RIRI被鱼精蛋白吸附而被鱼精蛋白吸附而变为缓效变为缓效uPZIPZI约可吸附其本身半量的约可吸附其本身半量的RIRI例如例如PZI 20 U+RI 20 u(1:1PZI 20 U+RI 20 u(1:1混合混合)约相当于约相当于PZI 30 u+RI 10 u(3:1PZI 30 u+RI 10 u(3:1混合混合)第10页，本讲稿共75页人胰岛素人胰岛素u化学合成化学合成中科院上海生化所：高质量的结晶纯品中科院上海生化所：高质量的结晶纯品u重组重组DNADNA：人工合成人胰岛素人工合成人胰岛素v先合成编码胰岛素先合成编码胰岛素A A链，链，B B链的链的DNADNA
14、序列，将其植序列，将其植入大肠杆菌质粒中，提纯肽链，并用二硫键连接入大肠杆菌质粒中，提纯肽链，并用二硫键连接起来起来v先合成胰岛素原，再用酶裂解先合成胰岛素原，再用酶裂解人工合成胰岛素不含杂质，不含杂质、胰多肽等人工合成胰岛素不含杂质，不含杂质、胰多肽等第11页，本讲稿共75页人与动物胰岛素在生物学活性及药效学上的差别人与动物胰岛素在生物学活性及药效学上的差别人与动物胰岛素在生物学活性及药效学上的差别人与动物胰岛素在生物学活性及药效学上的差别u总的来说，人胰岛素与猪等动物胰岛素，药效作用上甚为相近总的来说，人胰岛素与猪等动物胰岛素，药效作用上甚为相近u药效学上的差别：药效学上的差别：v人正规胰
15、岛素皮下注射后吸收较快，起效时间较早人正规胰岛素皮下注射后吸收较快，起效时间较早v人超缓胰岛素较之牛的相应制剂作用较短，需每日注射人超缓胰岛素较之牛的相应制剂作用较短，需每日注射2 2次次u人与动物胰岛素在免疫原性上的差别人与动物胰岛素在免疫原性上的差别v人胰岛素的抗原性较牛胰岛素为弱人胰岛素的抗原性较牛胰岛素为弱v较猪胰岛素抗原性也轻较猪胰岛素抗原性也轻v用人胰岛素后，血中针对胰岛素抗体的滴度较之使用动物胰岛素后为低用人胰岛素后，血中针对胰岛素抗体的滴度较之使用动物胰岛素后为低u低血糖问题低血糖问题v应用人胰岛素后低血糖的发生较多，可能与强化治疗的应用较普遍有应用人胰岛素后低血糖的发生较多，
16、可能与强化治疗的应用较普遍有关关第12页，本讲稿共75页人胰岛素的适应症人胰岛素的适应症u由于人胰岛素纯净，抗原性弱，价格降低，故由于人胰岛素纯净，抗原性弱，价格降低，故未来的趋势，以采用人胰岛素为主未来的趋势，以采用人胰岛素为主u需由动物胰岛素改用人胰岛素的临床情况需由动物胰岛素改用人胰岛素的临床情况v由于动物胰岛素抗原性引起的临床问题：胰由于动物胰岛素抗原性引起的临床问题：胰岛素过敏、胰岛素抵抗、注射局部脂肪萎缩岛素过敏、胰岛素抵抗、注射局部脂肪萎缩v动物正规胰岛素引起餐后较晚时的低血糖动物正规胰岛素引起餐后较晚时的低血糖v间断性用胰岛素最易产生免疫反应，故妊娠间断性用胰岛素最易产生免疫反
17、应，故妊娠糖尿病、糖尿病、2 2型糖尿病以用人胰岛素为妥型糖尿病以用人胰岛素为妥第13页，本讲稿共75页胰岛素类似物胰岛素类似物u速效胰岛素皮下注射后作用不够快，不能与餐速效胰岛素皮下注射后作用不够快，不能与餐后高血糖同步后高血糖同步u迟缓胰岛素在吸收过程中出现峰值，不能模拟迟缓胰岛素在吸收过程中出现峰值，不能模拟生理性的基础分泌生理性的基础分泌u人及动物胰岛素制剂的临床应用不能完全符合人及动物胰岛素制剂的临床应用不能完全符合生理性需要生理性需要u为解决上述问题，将胰岛素分子加以改造，以为解决上述问题，将胰岛素分子加以改造，以得出得出 超速超速 及及 超缓超缓 的胰岛素类似物的胰岛素类似物第1
18、4页，本讲稿共75页速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物u胰岛素多聚体及单体胰岛素多聚体及单体v药用制剂中的胰岛素处于六聚体状态，主要药用制剂中的胰岛素处于六聚体状态，主要由于浓度过高所致由于浓度过高所致v六聚体外形似一个压扁了的球，直径约六聚体外形似一个压扁了的球，直径约5 nm5 nm，高度约高度约3.5 3.5 nmnm，由由3 3个相同的二聚体组成个相同的二聚体组成v胰岛素注射至皮下后扩散至组织间隙液中，胰岛素注射至皮下后扩散至组织间隙液中，逐渐稀释，离解为二聚体及单体，然后透过逐渐稀释，离解为二聚体及单体，然后透过毛细血管被吸收入血毛细血管被吸收入血v血循环中的胰岛素处于单体状态，可直接
19、发血循环中的胰岛素处于单体状态，可直接发挥生物学效应挥生物学效应第15页，本讲稿共75页理想的速效胰岛素类似物应具备的特性理想的速效胰岛素类似物应具备的特性u无免疫原性，不引起免疫反应无免疫原性，不引起免疫反应u化学性质稳定化学性质稳定u可与长效胰岛素或胰岛素类似物混合使用，不影响彼可与长效胰岛素或胰岛素类似物混合使用，不影响彼此药效此药效u代谢作用明显强于促进细胞有丝分裂作用代谢作用明显强于促进细胞有丝分裂作用u促进外周组织对葡萄糖的利用促进外周组织对葡萄糖的利用u作用时间：皮下注射后作用时间：皮下注射后30306060分钟血浓度达峰值，药分钟血浓度达峰值，药效持续时间少于效持续时间少于4
20、h4 h第16页，本讲稿共75页制备速效胰岛素类似物的策略制备速效胰岛素类似物的策略u形成二聚体有关的主要部位为形成二聚体有关的主要部位为B B链中氨基酸链中氨基酸vB8B8、B9B9、B12B12、B16B16、B21B21、B23-29B23-29uB16B16、B23-25B23-25与胰岛素结合其受体有关，不能改变，否则影响与胰岛素结合其受体有关，不能改变，否则影响生物活性生物活性u阻碍二聚体形成的策略阻碍二聚体形成的策略v在聚合的界面引起一个电荷上的排斥状态在聚合的界面引起一个电荷上的排斥状态如如B28B28脯氨酸脯氨酸(Pro)Pro)换为门冬氨酸换为门冬氨酸(Asp)Asp)B2
21、8 AspB28 Asp胰岛素胰岛素(Novo-Nordisk)Novo-Nordisk)v模仿模仿IGF-1IGF-1的结构的结构B28 Pro B29 LysB28 Pro B29 Lys换为换为B28 Lys B29 ProB28 Lys B29 ProLispro insulin(Eli Lilly)Lispro insulin(Eli Lilly)第17页，本讲稿共75页Limitations of Regular Human InsulinuSlow onset of activityvInconvenient for patient(administered 30-60 minu
22、tes prior to meal)1uLong duration of activityvPotential for late postprandial(4-6 hours)1vLasts up to 12 hoursAdapted from Pampanelll,et al.Diabetes Care.1995;18:1452-1459.*(5 Minutes Before Meal)6 Non-diabetic Subjects6 Hum-R Type 1 Subjects*Insulin(mU/I)0 60 120 180 240 300 360 420Minutes第18页，本讲稿共
23、75页INSULIN LISPRO Humalog INSULIN LISPRO Humalog Lys(b 28),Pro(B 29)-Human Insulin Analog(recombinant DNA origin)SSA-chainSSSSB-chainB28LYSB29PRO第19页，本讲稿共75页Dissociation of InsulinsDissociation of InsulinsRegular Human InsulinClsza K,et al,Structure,1995;3:615-622Humalog formulationformulationcapill
24、ary membrane10-3 M10-3 M10-5 M10-8 Mpeak time 2-4 hrpeak time1 hr10-3 M10-3 Mtransient10-3 M第20页，本讲稿共75页Preclinical Pharmacology:In Vitro EffectsInsulin lispro is equipotent to reglular human insulin:uBinding to human placental insulin receptoruDissociation from human HepG2 insulin receptoruStimulat
25、ion of growth in human mammary epithelial cells第21页，本讲稿共75页History of Innovation inHistory of Innovation inDiabetes TreatmentDiabetes Treatmentu1921&1923vDiscovery and Commercial Availability of Insulinu1930s&1940svProtracted Insulin Formulationsu1950s&1960svSequence;Synthesis;Proinsulin;X-Ray Struc
26、tureu1970s&1980svHuman Insulin by rDNA Technologyu1980s&1990svInsulin Analogs;First Rapid Acting Insulin第22页，本讲稿共75页Receptor Binding in Placental MembranesReceptor Binding in Placental Membranes%Bmax(serm,n=8)Ligand Concentration(nM)10203040506070809010000.010.1110100100010000Insulin ReceptorIGF-1Hu
27、malogInsulin%Bmax(serm,n=7)Ligand Concentration(nM)10203040506070809010000.010.1110100100010000IGF-1 ReceptorIGF-1HumalogInsulinSlieker LJ,et al,Diabetelogia,1997;40(Suppl 2):S 54-S61第23页，本讲稿共75页Time(Hours)123450Humalog Humulin R0123456789101112INSULIN LISPRO Serum Insulin Levels(ng/ml)After INSULIN
28、 LISPRO Serum Insulin Levels(ng/ml)After Sbcutaneous Injection in Healthy Volunteers(n=10)Sbcutaneous Injection in Healthy Volunteers(n=10)Howey DC et al.Diabetes 1994;43:396-402Serum insulin levels(ng/ml)第24页，本讲稿共75页Humalog Humulin R0.00.51.01.52.02.53.0-60060120180240300360420480Patients with Type
29、 1 Diabetes:Serum Concentrations Following Subcutaneous Patients with Type 1 Diabetes:Serum Concentrations Following Subcutaneous Injection of Humanlog Injection of Humanlog or Humulin or Humulin R(Mean 15.4 Units)R(Mean 15.4 Units)Serum insulin Conc.(ng/mL)MealTime(minutes)0.2 mU/min/kg insulin inf
30、usionMea+SEInjectionHeinemann et al.Diabetic Medicine,13:625-629,1996第25页，本讲稿共75页Humalog Humulin R050100150200250-60060120180240300360420480Patients with Type 1 Diabetes:Blood Glucose Measurements Following Patients with Type 1 Diabetes:Blood Glucose Measurements Following Subcutaneous Injection of
31、Humanlog Subcutaneous Injection of Humanlog or Humulin or Humulin R(Mean 15.4 Units)R(Mean 15.4 Units)Heinemann et al.Diabetic Medicine,13:625-629,1996Blood Glucose(mg/dL0MealTime(minutes)0.2 mU/min/kg insulin infusionMea SElInjection第26页，本讲稿共75页INSULIN LISPROINSULIN LISPROHumalog Humalog Clinical P
32、harmacology Summary(1)Clinical Pharmacology Summary(1)uInsulin Lispro,when administered subcutaneously,has a more rapid onset of action,earlier peak activity and shorter duration of action than regular human insulin in healthy volunteers,type 1 and type 2 patients.uThe pahrmacokinetic and glucodynam
33、ic profiles of insulin lispro are maintained over a wide range of subcutaneous doses.第27页，本讲稿共75页INSULIN LISPROHumalog Cliniclal Pharmacology Summary(2)Cliniclal Pharmacology Summary(2)uThe counterrregulatory responses which occur with htpoglycemia induced by insulin lispro,reglar human or porcine i
34、nsulin are not significantly different.uOptimal postprandial blood glucose control is achieved when insulin lispro is given closer to the meal(-20 mins)than regular human insulin(-60 mins).第28页，本讲稿共75页Hypoglycemia in Patients with Type 1 DiabetesTreatment with insulin lispro,when compared with regul
35、ar human insulin resulted in:uAn overall lower incidence of hypoglycemiauLess nocturnal hypoglycemia in most studiesuNo significant differences in severe hypoglycemia in individual studies,but a 30%decrease when all studies compared第29页，本讲稿共75页Hypoglycemia Rate With Insulin Lispro and Regular Human
36、Insulin(Type 2 Diabetes)Baseline Regular Lispro P-ValueOverall 3.130.20 2.79 0.17 2.67 0.017 0.31Midnight 0.73 0.07 0.47 0.05 0.001to 6 AMAnderson JH,et al,Archives of Int,Med.1997;157:1249-1255.第30页，本讲稿共75页Hypoglycemia Rate by Time of Day With Humalog Hypoglycemia Rate by Time of Day With Humalog a
37、nd Humulin and Humulin R in R in Type 1 Patients:Unblinded Crossover StudyType 1 Patients:Unblinded Crossover Study246810Number of Episodes of Hypoglycemia per 30 Daysp 0.001p=0.742p 0.001Midnight-6 AM6 AM-NoonNoon-6 PM6 PM-MidnightHumalogHumulinRp 0.001Anderson JH,et al,Diabetes.1997;46:265第31页，本讲稿
38、共75页Meta-Analysis of Severe Hypoglycemia in Type 1 DiabetesNumber of Sevee Hypoglycemic Episodes*Regular Insulin6080100120140204030%reduction*p=0.024Insulin LisproBurnelle,et al.Diabetes Care 1998;21(10);1726-31第32页，本讲稿共75页ImmunogenicityuAntibodies measured:vInsulin lispro specificvHuman insulin spe
39、cificvCross-reactive(binds both insulin lispro and other insulins)vE.coli polypeptides第33页，本讲稿共75页INSULIN LISPRO Humalog ImmunogenicityImmunogenicityuNo significant differences in endpoint antibody binding levels eith insulin lispro and regular human insulin therapy in patients not previously treate
40、d with inslulinuNo significant differences in baseline lispro and regular human insulin therapy in patheits previously exposed to insulinuType 1 patients formed higher levels of antibodies than Type 2 patients第34页，本讲稿共75页INSULIN LISPRO Humalog Adverse EventsuAcross all studies(n=3046)there were no c
41、linically significant between-treatment differences for deaths,discontinuations,or adverse events when comparing insulin lispro with regular human insulin第35页，本讲稿共75页Insulin Lispro in CSIIDouble-blind crossover trialInsulin lispro vs human regular insulinu30 type 1 patientsuAge:26-51 years(17 male,1
42、3 female)uHbA1c at baseline:8.0%u6 month durationuInsulin bolus injections given immediately prior to mealsZinman,et al.Diabetes.1997;46:440第36页，本讲稿共75页Insulin Lispro in CSII Baseline Lispro Regular P-Value HbA1c%8.00.1 7.7 0.1 8.0 0.1 0.004HypoglycemiaRate 12.7 1.6 8.6 1.4*10.8 1.8 NS(per 30 day/pt
43、)*Significantly Lower Than Baseline(p=0.035)Zinman,et al.Diabetes.1997;46:440第37页，本讲稿共75页Humalog B Basal Optimization Studyasal Optimization StudyuOpen-Label,Single Arm Trialu66 Type 1 Patientsu5-Month DurationuInsulin Lispro Given Immediately Before MealsuBasal Insulin Given 1-4 Times DailyEbeling,
44、P,et al.Diabetes Care,1997;20(8):1287-1289.HbA1c(%)8.28.48.68.89.07.88.07.67.4 Baseline Endpointp 0.001第38页，本讲稿共75页Postprandial Inslulin LisproInsulin Lispro injected immediately after a standard meal provided postprandial blood glucose control as good as regular human insulin injected from 40 to 0
45、minutes before the meal.Optimal timing:Insulin lispro:Immediately before meal Regular human insulin:20 minutes before mealSchernthaner G,et al.Diabetes Care.1998;21(40:570-573第39页，本讲稿共75页Hypoglycemia Rate per 30 Days Regular Lispro After Lispro BeforeMean 13.8 13.6 14.7SD 9.8 9.3 11.9Conclusion:No d
46、ifference in rate of hypoglycemia among the three therapiesHolcombe JH,et al.Diabetes.1998:47(51):A96第40页，本讲稿共75页Hemoglobin A1c(%)Regular Lispro After Lispro BeforeMean 8.43 8.54 8.40SD 1.01 1.02 1.09Conclusion:No difference in HbA1c among the three therapiesHolcombe JH,et al.Diabetes.1998:47(51):A9
47、6第41页，本讲稿共75页Hypoglycemia Rate by Time of Day Summary Statistics Time Number of Hypoglycemic Episodes of Treatment Treatment*Day Humulin R Lispro Comparison mean SD mean SD P-ValueMidnight-6AM 1.7 2.6 1.0 1.9 8%or two FPG 9uPatients were randomized to one of two treatment arms:continued therapy with
48、 maximum dose of sulfnylureas for 4 m or combination the rapy of insulin lispro and sulfonylureas for 4 months.Patients ere crossed over to the opposite arm,after the initlal treatment period.uInsulin lispro was administered 5 before each meal.第44页，本讲稿共75页Summary:Adolescents with Type 1 DiabetesuCom
49、pared with human regular insulin,insulin lispro:uImproves post-meal glucose controluReduces nocturnal hypoglycemiauResults in equivalent HbA1cHolcombe JH,et al.Diabetes,1997:46(51):A 329第45页，本讲稿共75页Effedct of Addition of Mealtime HumalogEffedct of Addition of Mealtime Humalog to Oral Agent Therapy t
50、o Oral Agent Therapy51015200BaselineSOLSFeinglos,et al,Diagetes Care 20;1539,1997Plasma Glucose(mmol/L)*p 0.00012-HR PPFPGHbA1cStandard Meal25 pt.4 month x-over disign第46页，本讲稿共75页Insulin LisprouA more physiologic insulinuSafeuConvenient for the patientuAnother choice for treatment of diabetes第47页，本讲