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1、第三章第三章 药物代谢动力学药物代谢动力学体内体内药物浓度药物浓度 随时间随时间变化变化的规律的规律 机体对药物的处置机体对药物的处置 吸收吸收(Absorption)分布分布(Distribution)代谢代谢(Metabolism)排泄排泄(Excretion)pharmacokinetics给药剂量、时间间隔依据：药物是否能在作用部位达有效浓度给药剂量、时间间隔依据：药物是否能在作用部位达有效浓度药代学药代学 用数学原理方法（参数）用数学原理方法（参数）反映药物体内时刻动态变化反映药物体内时刻动态变化 指导临床合理用药指导临床合理用药 优选方案，减少不良反应优选方案，减少不良反应 组织器
2、官（分布）组织器官（分布）血液血液 药物药物吸收吸收排泄排泄生物转化（代谢）生物转化（代谢）第一节第一节 药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运 Drug Transport Institute of Clinical Pharmacology Central South University药物跨药物跨C C膜的方式：膜的方式：（吸收、分布、代谢、排泄（吸收、分布、代谢、排泄 4 4过程转运）过程转运）简单简单（脂溶）（脂溶）扩散扩散2.载体转运载体转运 l主动转运 l易化扩散1.非载体非载体转运转运（被动）（被动）（被动）（被动）（被动）（被动）1 1。非载体转运非载体转运不耗能不耗能 顺膜
3、浓度差；顺膜浓度差；浓度时，扩散停止浓度时，扩散停止不需载体不需载体 无饱和性，无竞争性抑制无饱和性，无竞争性抑制 1.1 1.1 简单简单扩散扩散（脂溶（脂溶扩散扩散）1.21.2、滤过（水溶扩散、滤过（水溶扩散 /膜孔扩散）膜孔扩散）（药物转运最常见模式）（药物转运最常见模式）脂溶性（非极性）物质直接溶于膜的类脂相而通过脂溶性（非极性）物质直接溶于膜的类脂相而通过【特点特点】转运速度与转运速度与 膜面积、两侧浓度差：膜面积、两侧浓度差：成正比成正比 脂溶性脂溶性 脂溶大脂溶大,分子小：分子小：易通过易通过 药物解离度药物解离度 非解离，极性低、脂溶大：非解离，极性低、脂溶大：易过易过 解离
4、，极性高、脂溶小：解离，极性高、脂溶小：不易过不易过 1.1 1.1 简单简单扩散扩散（脂溶（脂溶扩散扩散）酸性药酸性药(Acidic drug):HA H+A 碱性药碱性药(Basic drug):BH+H+B(分子型分子型)离子障离子障（ion trapping）分子型极性低，亲脂，可通过膜；离子型相反分子型极性低，亲脂，可通过膜；离子型相反 分子分子 极性低，疏水，溶于脂，可过膜极性低，疏水，溶于脂，可过膜 离子离子 极性高，亲水，不溶于脂，难过极性高，亲水，不溶于脂，难过 分子越多，通过膜的药物越多分子越多，通过膜的药物越多 分子越少，通过膜的药物越少分子越少，通过膜的药物越少解离型药
5、物解离型药物 因脂溶性小不易通过生物膜，因脂溶性小不易通过生物膜，被限制在膜的一侧形成。被限制在膜的一侧形成。离子障离子障（ion trapping）故：解离度影响药物简单（脂溶）扩散故：解离度影响药物简单（脂溶）扩散 Ka：药物在药物在 50%解离时的溶液解离时的溶液pH值值pKa：解离常数解离常数Ka 的负对数的负对数 （各药固定值，与药物酸碱性无关）（各药固定值，与药物酸碱性无关）药物药物pKa不变，改变溶液不变，改变溶液pH值值 明显影响药物解离明显影响药物解离！药物的药物的pKapKa 和和 环境环境PHPH 决定决定药物药物解离度解离度胃液胃液PHPH变化变化1.571.57，尿液
6、，尿液5.585.58；其变化明显影响药物解离；其变化明显影响药物解离 弱酸性药物弱酸性药物弱碱性药物弱碱性药物HA H+A-Ka=H+A-HApKa=pH-logA-HA10pH-pKa=A-HApH=pKaHA=A-BH+H+BKa=H+BBH+pKa=pH-logBBH+10pKa-pH=BH+BpH=pKaBH+=B解离型解离型非解离型非解离型(Acidic drug)(Alkaline drug)pKa 和和 环境环境pH之间关系的之间关系的 Handerson-Hasselbach公式公式Institute of Clinical Pharmacology Central Sout
7、h University A +H+HAHAH+A A HA 10pH-pKa=pH=7pH=411102 105色甘酸钠色甘酸钠(Cromolyn Sodium)：pKa=2,酸性酸性=107-2 =105 A HA 10pH-pKa=104-2 =102总量量 100001总量量 101 环境环境PHPH 酸性酸性药物药物 碱性碱性药物药物低低 解离度解离度 脂溶度脂溶度 扩散力扩散力 高高 解离度解离度 脂溶度脂溶度 扩散力扩散力 某人服用过量苯巴比妥某人服用过量苯巴比妥（酸性药）（酸性药）中毒，中毒，如何如何使药物重吸收减少，使药物重吸收减少，加速脑内药物加速脑内药物排至外周？排至外周
8、？问 题 答：碱/酸？化血液。碱/酸？化尿液。P.O:P.O:药物分子量大，大多不经膜孔扩散吸收。药物分子量大，大多不经膜孔扩散吸收。肠黏膜上皮肠黏膜上皮C C 及及 其它大多数其它大多数C C膜膜 孔道孔道4 48 8(10(10 1010m m）仅水、尿素等仅水、尿素等 小分子、水溶性、极性、非极性物质能通过小分子、水溶性、极性、非极性物质能通过 分子量分子量 1000 Da 1000 Da者即不能通过者即不能通过 IMIM：孔隙大、经膜孔吸收迅速、完全。：孔隙大、经膜孔吸收迅速、完全。水溶性、小分子药物水溶性、小分子药物 通过通过C C膜的水通道膜的水通道 受流体静压或渗透压的影响受流体
9、静压或渗透压的影响 1.21.2、滤过（水溶扩散、滤过（水溶扩散 /膜孔扩散）膜孔扩散）Institute of Clinical Pharmacology Central South Universityn肾小球 毛细血管内皮孔道约40以上，除血浆蛋白质外，血浆中的溶质均能通过（滤过功能）（滤过功能）2.2.载体转运载体转运耗能（主动）耗能（主动）/不耗能（易化）不耗能（易化）需载体需载体 具饱和性，具竞争抑制具饱和性，具竞争抑制 每种载体每种载体PrPr只能转运一定数量某种物质只能转运一定数量某种物质 数目和该物质结合位点数相对固定数目和该物质结合位点数相对固定 载体对载体对ABAB相似转
10、运，加入相似转运，加入B B，了对了对A A的转运的转运2.1 2.1 主动转运主动转运2.2 2.2 易化扩散易化扩散 此跨膜方式和吸收关系不大此跨膜方式和吸收关系不大,主要和代谢及神经递质转运相关主要和代谢及神经递质转运相关 能量来源于能量来源于ATPATP的水解的水解/间接来源于阳离子的电化学梯度间接来源于阳离子的电化学梯度 eg:eg:青霉素从肾小管主动排出属青霉素从肾小管主动排出属 故：抗痛风药故：抗痛风药 丙磺舒丙磺舒 与与 青霉素合用青霉素合用 两弱酸药物两弱酸药物 在肾小管在肾小管C C 竞争同一载体排泌，竞争同一载体排泌，延缓排出，增加抗菌时间。延缓排出，增加抗菌时间。2.1
11、 2.1 主动转运主动转运 (active transport,少见少见)eg:葡萄糖、葡萄糖、AAAA、离子（钠、钾、钙等）吸收、离子（钠、钾、钙等）吸收 顺浓度差（不耗能），顺浓度差（不耗能），但比简单扩散（脂溶扩散）速度快但比简单扩散（脂溶扩散）速度快 3.3.胞饮、胞吐胞饮、胞吐 大分子药物转运大分子药物转运 2.2 2.2 易化扩散易化扩散简单扩散简单扩散(最多见最多见)脂溶扩散脂溶扩散滤滤 过过 水溶扩散水溶扩散/膜孔扩散膜孔扩散载体转运载体转运 主动转运主动转运 易化扩散易化扩散第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程 Absorption,Distribution,Metab
12、olism and Excretion Fick扩散定律扩散定律（Ficks Law of Diffusion）吸收分布、代谢、排泄吸收分布、代谢、排泄 4项均适用项均适用 流量(单位时间分子数)=（C1-C2)面积 通透系数 细胞膜厚度 膜两侧浓度差膜两侧浓度差药物脂溶度药物脂溶度一、一、吸吸 收收(absorption)给药部位给药部位血循环血循环 理化、制剂、理化、制剂、给药途径影响吸收给药途径影响吸收 给药途径给药途径 对吸收影响最大对吸收影响最大 吸入吸入 IM SC P.O 直肠直肠 皮肤皮肤 静注：无吸收相静注：无吸收相1 1胃肠道给药胃肠道给药 方式：方式：1.1 口服口服(p
13、er os)1.2 舌下舌下(sublingual)1.3 直肠直肠(per rectum)吸收部位：小肠粘膜吸收部位：小肠粘膜 颊粘膜颊粘膜 直肠粘膜直肠粘膜 1.1 口服给药口服给药(p.o)多为简单扩散多为简单扩散吸收部位吸收部位l停留T长，绒毛吸收S大lCap壁孔道大，血流丰富lpH5-8，对药物解离影响小主要在小肠主要在小肠胃肠道各部位吸收面积胃肠道各部位吸收面积 口腔口腔 0.5-l.0 直肠直肠 0.02 胃胃 0.1-0.2 小肠小肠 100 大肠大肠 0.04-0.07Fick扩散定律扩散定律流量(单位时间分子数)=（C1-C2)面积 通透系数 细胞膜厚度(m)2首关消除首关
14、消除 第一关卡效应第一关卡效应 (first pass elimination)P.O 经门脉入肝经门脉入肝 在胃肠粘膜、肝脏在胃肠粘膜、肝脏 被酶代谢灭活被酶代谢灭活 结果：进入体循环的药量结果：进入体循环的药量 eg eg 硝酸甘油、利多卡因硝酸甘油、利多卡因 明显，不宜明显，不宜popo。Institute of Clinical Pharmacology Central South University代谢代谢 代谢粪粪 作用部位作用部位 检测部位检测部位 肠壁肠壁 吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位 门静脉门静脉 首过消除首过消除(Fir
15、st pass eliminaiton)1.2 舌下舌下(sublingual)S:0.5-l.0 血流丰富血流丰富 经舌下经舌下V绕过肝脏入体循环（无首关消除）绕过肝脏入体循环（无首关消除）1.3 直肠直肠(per rectum)S：0.02 肠腔体液少肠腔体液少 pH高（约高（约8.0）吸收不规则）吸收不规则 部分经痔上部分经痔上V入门脉入肝，避免不了首关消除。入门脉入肝，避免不了首关消除。但可避免上消化道刺激。但可避免上消化道刺激。2 2胃肠道外给药胃肠道外给药 2.1 2.1 注射注射 2.2 2.2 吸入吸入 2.3 2.3 经皮经皮 2.1 2.1 注射给药注射给药 iv、ivgt
16、t：显效快、作用强（无吸收相），危险亦大 im：简单扩散+滤过（主）吸收快完全 溶于油内注射减慢吸收，可维持血药浓度。sc：吸收较慢、部分刺激药物局部疼痛 透明质酸皮下制剂可促进组织扩散，可适量增加 首关消除明显、胃肠道易破坏、不易吸收的药物：宜注射首关消除明显、胃肠道易破坏、不易吸收的药物：宜注射 局部吸收障碍：用口服局部吸收障碍：用口服 地西泮、DGX等 2.2 吸入给药吸入给药 肺泡吸收肺泡吸收 5 5 m m左右微粒左右微粒 小支气管沉积小支气管沉积 1010 m m左右微粒左右微粒 鼻咽部鼻咽部 喷雾剂喷雾剂 气体和挥发性药物气体和挥发性药物（麻药）（麻药）直接进入肺泡，吸收迅速直接
17、进入肺泡，吸收迅速 肺泡表面积肺泡表面积100-200m100-200m2 2 大大血流量大血流量大(肺毛细血管面积肺毛细血管面积80 m80 m2 2)2.3 2.3 经皮给药经皮给药 外用涂抹药、膏药等外用涂抹药、膏药等外用涂抹药、膏药等外用涂抹药、膏药等 硝苯地平、硝酸甘油贴皮剂等硝苯地平、硝酸甘油贴皮剂等 脂溶性强：可由皮肤入血脂溶性强：可由皮肤入血 吸收率：儿童吸收率：儿童成人成人小结：影响小结：影响 吸收吸收 因素因素1.1.理化、脂溶、分子量等理化、脂溶、分子量等 2.2.给药途径给药途径 P.O:方便方便,但存在但存在首过消除首过消除 舌下舌下:舌下舌下V绕肝脏绕肝脏 体循环，
18、无首关消除体循环，无首关消除 直肠直肠:避免上消化道刺激避免上消化道刺激 吸入吸入:起效迅速起效迅速 注射注射:避开首关消除避开首关消除3.3.其他其他 机体方面：机体方面：胃排空速度、蠕动快慢、局部胃排空速度、蠕动快慢、局部PHPH值、值、局部血流（局部血流（eg.eg.扩血管药吸收快，缩血管药吸收慢）等。扩血管药吸收快，缩血管药吸收慢）等。二、二、分分 布布(distribution)吸收后吸收后各组织间液、细胞内液各组织间液、细胞内液药理作用速度、强弱：药理作用速度、强弱：取决于取决于分布靶器官分布靶器官的速度、浓度。的速度、浓度。消除快慢：消除快慢：取决于取决于分布代谢排泄分布代谢排泄
19、器官的速度和浓度。器官的速度和浓度。药物药物血循环血循环各组织器官的过程各组织器官的过程血血（作用、储存、代谢、排泄器官）（作用、储存、代谢、排泄器官）1.1.血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 （影响药物分布）（影响药物分布）D+P DPD+P DP important血中与血浆蛋白结合的药物占总药量的血中与血浆蛋白结合的药物占总药量的：DP/DDP/D 药物与血浆蛋白结合：特点药物与血浆蛋白结合：特点差异性差异性 各药各药 结合率不同结合率不同（与白蛋白亲和力不同）（与白蛋白亲和力不同）可逆性可逆性 DP DP D D饱和性饱和性 血浆蛋白结合点有限，同一药物饱和后，血浆蛋白结合点有限，同一药物
20、饱和后，药量药量 游离游离DD：药理效应及不良反应药理效应及不良反应 竞争性竞争性 各药竞争血浆蛋白结合各药竞争血浆蛋白结合DP 药理活性药理活性 暂时消失，暂时消失，“储存储存”于血液中。于血液中。血液中血液中D时，时，DP 可转化为可转化为 D，恢复药理活性，恢复药理活性A 药：99%B 药：高%A趋向98%A药结合率下降1%，药效增加一倍eg.eg.某些病理状态：某些病理状态：肝肾损害肝肾损害（尤其慢性）（尤其慢性）血浆蛋白过少血浆蛋白过少 DP DP DD 故：肝肾疾患时药物要故：肝肾疾患时药物要量量新生儿为何不能使用磺胺抗菌治疗新生儿为何不能使用磺胺抗菌治疗慢性消耗性疾病和老年人用药
21、为何要适当减量慢性消耗性疾病和老年人用药为何要适当减量eg.磺胺磺胺 可置换可置换 血液中血液中胆红素胆红素和血浆蛋白的结合和血浆蛋白的结合 新生儿溶血（脑：核性黄疸）新生儿溶血（脑：核性黄疸）2.1 血脑屏障血脑屏障(blood-brain barrier，BBB)分子大、极性高药物分子大、极性高药物 被阻挡被阻挡 有有CNS作用的药物：脂溶度一定高、分子小作用的药物：脂溶度一定高、分子小 某些载体转运某些载体转运葡萄糖可通过葡萄糖可通过 炎症时通透炎症时通透 新生儿发育不成熟通透强新生儿发育不成熟通透强 2.2.细胞膜屏障细胞膜屏障Institute of Clinical Pharmac
22、ology Central South University血脑屏障血脑屏障(Blood-brain barrier,BBB)1.1.血浆和脑细胞血浆和脑细胞 外液：外液：由毛细血管壁和由毛细血管壁和N N胶胶质细胞构成质细胞构成2.2.血浆和脑脊液：血浆和脑脊液：脉络膜丛形成脉络膜丛形成 2.2 胎盘屏障胎盘屏障(placenta barrier)分开母体和胎儿血液分开母体和胎儿血液 药物通过胎盘的转运方式主要是简单扩散。药物通过胎盘的转运方式主要是简单扩散。与一般与一般cap无显著差别，无显著差别，不能保护胎儿免遭外源性化合物影响，大多数药物均能进入。不能保护胎儿免遭外源性化合物影响，大多
23、数药物均能进入。2.3 血眼屏障血眼屏障(blood-eye barrier)等等 小结：影响小结：影响 分布分布 的因素的因素1.血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 2.特殊屏障特殊屏障3.局部局部pH值值 和和 药物药物（分子量、脂溶、解离度等）（分子量、脂溶、解离度等）4.组织血流量组织血流量 和和 药物与组织的亲和力药物与组织的亲和力细胞内液细胞内液pH 7.0细胞外液细胞外液pH 7.4cell 三、生物转化三、生物转化 biotransformation 药物代谢药物代谢 metabolism 药物在体内各种代谢酶作用下药物在体内各种代谢酶作用下 发生化学结构变化过程发生化学结构变化过程
24、 部位：部位：肝脏肝脏（主）（主）胃肠、肾、肺、皮肤胃肠、肾、肺、皮肤 1.1.药物转化的方式步骤药物转化的方式步骤 步骤：步骤：相：相：氧化、还原、水解氧化、还原、水解 多数灭活多数灭活 相：相：结合结合 形成水溶代谢物形成水溶代谢物 利于消除利于消除 后果：后果：失活活化失活活化Institute of Clinical Pharmacology Central South UniversityPhase I药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排泄 氧化、还原、水解：氧化、还原、水解：引入或脱去基团引入或脱去基团(-OH(-OH、-CH-CH3
25、 3、-NH-NH2 2、-SH)-SH)Phase II结合结合结合结合内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或与药物或I I期反应的代谢物期反应的代谢物结合结合 1.1 1.1 失活（多数）失活（多数）药理活性药理活性/消失消失 转为：极性高的水溶代谢物，排出体外转为：极性高的水溶代谢物，排出体外 药物消除的方式之一药物消除的方式之一1.2 1.2 活化（极少）活化（极少）前体激活前体激活 如如 左旋多巴左旋多巴 多巴胺多巴胺 泼尼松泼尼松 泼尼松龙泼尼松龙代谢激活代谢激活 母体和转化物均有活性母体和转化物均有活性代谢产物代谢产物 蓄积毒性蓄积毒性 三致作用三致
26、作用2.2.药物转化的主要酶系统药物转化的主要酶系统(催化系统）催化系统）2.1 专一性酶：专一性酶：AchE等等2.2 非专一性酶非专一性酶 （存在于肝（存在于肝C内质网内质网 微粒体上）微粒体上）important 肝药酶肝药酶 细胞色素细胞色素P450酶系统酶系统 CYP 药物氧化代谢药物氧化代谢 (Oxidation)(Oxidation)l细胞色素细胞色素P450P450单氧化酶系单氧化酶系 CYP1A1/2CYP1B1 CYP2A6 CYP2B6 CYP2E1 CYP3A4/5/7CYP2C19 CYP2C9 CYP2C8 Non-CYP enzymes CYP 2D6肝药酶特点肝
27、药酶特点选择性低选择性低 同时催化多种药物同时催化多种药物差异性大差异性大 个体个体（机体）（机体）差异差异酶活性有限酶活性有限 单位时间内代谢底物量少单位时间内代谢底物量少某些药物某些药物:肝药酶活性肝药酶活性 酶诱导剂：酶诱导剂：苯巴比妥、利福平、苯妥因钠苯巴比妥、利福平、苯妥因钠 环境污染物等环境污染物等 某些药物某些药物:肝药酶活性肝药酶活性酶抑制剂：酶抑制剂：西咪替丁、异烟肼、氯霉素、西咪替丁、异烟肼、氯霉素、香豆素、口服避孕药等香豆素、口服避孕药等important 酶诱导剂意义酶诱导剂意义:自身、同服自身、同服D D：代谢代谢,药效药效 需：需：增量维持疗效增量维持疗效.一旦停用
28、：一旦停用：同服药物中毒同服药物中毒,自身产生耐药。自身产生耐药。酶抑制剂意义酶抑制剂意义:？一般女性代谢能力低于男性。一般女性代谢能力低于男性。important巴比妥巴比妥 为何能预防为何能预防“新生儿黄疸新生儿黄疸”eg.eg.巴比妥巴比妥 诱导诱导 新生儿肝药酶活性新生儿肝药酶活性,使使 游离胆红素游离胆红素 和和 G G醛酸醛酸 结合，结合，从胆道排出。从胆道排出。四、排四、排 泄泄(excretion)(excretion)药物药物(原形原形/代谢产物代谢产物)体外体外 排泄途径：排泄途径：肾脏肾脏 (主要主要)消化道消化道 、肺、皮肤、唾液、乳汁等、肺、皮肤、唾液、乳汁等 1.1
29、.肾脏肾脏 （最主要）（最主要）肾功能低下肾功能低下:排泄变慢排泄变慢 易蓄积中毒易蓄积中毒排泄排泄/分泌器官分泌器官Institute of Clinical Pharmacology Central South University近曲小管近曲小管 主动分泌主动分泌(极少极少)(Active Secretion)肾小管肾小管 被动重吸收被动重吸收(多多)脂溶高、结合型再入血脂溶高、结合型再入血 改变尿液改变尿液PHPH影响重吸收影响重吸收肾小球肾小球 滤过滤过 (Filtration)非结合型非结合型-入肾小管入肾小管 Kidney 2.2.消化道排泄消化道排泄 胆汁排泄胆汁排泄 eg:e
30、g:红霉素、利福平红霉素、利福平 胆道感染应用胆道感染应用 肝肠循环肝肠循环 (hepato-enteral circulation)有些有些D D：在在肝肝C C内内 与与 G G醛酸等结合后醛酸等结合后（极性大的代谢产物）（极性大的代谢产物）分泌入胆汁分泌入胆汁，并随胆汁并随胆汁排入小肠排入小肠后被水解，后被水解，水解后部分药物可被水解后部分药物可被再吸收再吸收，称为。，称为。结果：作用结果：作用 T T延长延长 （洋地黄类、地西泮等）（洋地黄类、地西泮等）&切断切断 可加速排泄可加速排泄肠肝循环肠肝循环（hepatoenteral circulation)liverbilegall bl
31、adderGI trackbloodliverliverbilebilegall bladdergall bladderbloodblood3.3.其他排泄途径其他排泄途径乳腺乳腺 乳汁乳汁pH略低于血浆，利于弱碱性药物排泄略低于血浆，利于弱碱性药物排泄（吗啡、阿托品等）（吗啡、阿托品等）唾液腺、汗腺、胃液唾液腺、汗腺、胃液 胃液酸性强。吗啡、阿托品等中毒可洗胃诊断、治疗胃液酸性强。吗啡、阿托品等中毒可洗胃诊断、治疗肺脏肺脏 如乙醇如乙醇（挥发性药物）（挥发性药物）头发、皮肤头发、皮肤 （法医学：高敏感法测定组织内有毒金属）（法医学：高敏感法测定组织内有毒金属）第三节第三节 药物消除动力学药物
32、消除动力学 Elimination Kinetics 研究：研究：药物消除过程中血药浓度药物消除过程中血药浓度 衰减规律衰减规律 药物药物 消除方式消除方式（按速率）（按速率）一级消除动力学一级消除动力学（恒比）线性消除（恒比）线性消除 零级消除动力学零级消除动力学（恒量）非线性消除（恒量）非线性消除 米氏消除米氏消除 （混合）非线性消除（混合）非线性消除 体内药物浓度不断消除，随时间不断变化体内药物浓度不断消除，随时间不断变化 一级消除动力学一级消除动力学 n=1 dC/dt=-k C零级消除动力学零级消除动力学 n=0 dC/dt=-kdC/dt=-k Cn消除速率消除速率 消除速率常数消
33、除速率常数(Rate constant for elimination)一级消除动力学：一级消除动力学：多见多见 消除主要方式，消除能力非常大消除主要方式，消除能力非常大 单位时间消除药量单位时间消除药量等比等比 消除速率消除速率和血药浓度成正比和血药浓度成正比（k）时量时量对数图为一直线对数图为一直线 药物吸收分布中被动转运亦属于一级转运药物吸收分布中被动转运亦属于一级转运 零级消除动力学：零级消除动力学：少数少数 少见，消除转运能力有限少见，消除转运能力有限 单位时间消除药物单位时间消除药物等量等量（k）消除速率消除速率与血浆药物浓度无关与血浆药物浓度无关 时量时量对数图为一折线对数图为一
34、折线 药物吸收分布中载体转运药物吸收分布中载体转运（主动、易化）（主动、易化）多属于多属于 米氏消除米氏消除 （混合）非线性消除（混合）非线性消除用药量剧增、肝肾疾患、配伍用药时，用药量剧增、肝肾疾患、配伍用药时，体内药物达一定浓度，出现肝药酶代谢能力饱和体内药物达一定浓度，出现肝药酶代谢能力饱和 eg:A药药 低浓度低浓度(10mg/L):零级零级某药每小时消除某药每小时消除100mg100mg，此消除方式，此消除方式为为某药每小时消除量某药每小时消除量为前为前1 1小时的小时的0.50.5倍，倍，此种消除方式为此种消除方式为 房室模型房室模型 准确选择模型类型，不同计算公式估算药代学参数。
35、准确选择模型类型，不同计算公式估算药代学参数。PCNONLIN/3P87/3P97PCNONLIN/3P87/3P97等计算程序包等计算程序包 同一房室依据：药物消除同一房室依据：药物消除速率速率 相同或相近相同或相近 一室模型：一室模型：把整个身体视为一个房室把整个身体视为一个房室 二室模型：二室模型：中央室、周边室中央室、周边室 药物首先进入的区域药物首先进入的区域（血管丰富、血流通畅的器官、组织）（血管丰富、血流通畅的器官、组织）血管少、血流慢的组织血管少、血流慢的组织一室模型一室模型DKe药物转运速率高药物转运速率高瞬时达平衡瞬时达平衡机体为一均匀整体机体为一均匀整体二室模型二室模型中
36、央室中央室周边室周边室DKe分布至各部位的速度不同分布至各部位的速度不同 一室和多室不足非房室模型、生理药代学模型、药代结合药效模型等新模型及软件包开发试用。第四节第四节 体内药物的时体内药物的时-量量/浓关系浓关系 Time course of drug concentrationInstitute of Clinical Pharmacology Central South UniversityDrug at absorption site Metabolites Excreted drug Drug in body Time%of dose 20 40 60 80 100 用药后药物在体
37、内量的动态变化分解曲线用药后药物在体内量的动态变化分解曲线 药代学药代学 用数学原理方法（时量用数学原理方法（时量/浓曲线）浓曲线）反映药物体内时刻动态变化反映药物体内时刻动态变化 指导临床合理用药指导临床合理用药 调整给药方案调整给药方案 （给药剂量、途径、时间间隔等）（给药剂量、途径、时间间隔等）时量时量/浓曲线浓曲线 体内药量体内药量 随随 时间变化的过程时间变化的过程 纵坐标：纵坐标：剂量，浓度剂量，浓度/对数剂量，浓度对数剂量，浓度 横坐标：横坐标：时间时间（时效曲线：（时效曲线：纵坐标为效应，用药后产生的效应随时间变化规律曲线）纵坐标为效应，用药后产生的效应随时间变化规律曲线）时时
38、 间间 血浆药物浓度血浆药物浓度(mg/L)单次口单次口服服单次静脉注射单次静脉注射 一次给药一次给药（反映对应时间内（反映对应时间内 吸收、分布、代谢、排泄以何为主）吸收、分布、代谢、排泄以何为主）从曲线中看到吸收分布相、消除相从曲线中看到吸收分布相、消除相以何为主以何为主3 3个基本参数：个基本参数：1.峰值浓度峰值浓度 Cmax：达到有效浓度才显效达到有效浓度才显效 高出安全范围显毒效高出安全范围显毒效 2.达峰时间达峰时间 Tmax：反映药物吸收速度反映药物吸收速度 短：吸收起效快、消失也快短：吸收起效快、消失也快 长：吸收起效慢、作用持续长长：吸收起效慢、作用持续长吸收分布过程吸收分
39、布过程高峰高峰起起效效代谢排泄过程代谢排泄过程中毒浓度中毒浓度 典型时量曲线图典型时量曲线图 3.时量曲线下面积（时量曲线下面积（AUC)一段时间内，血液中药物的相对累积量一段时间内，血液中药物的相对累积量 各各AUC片断累加：总片断累加：总AUC 梯形面积计算梯形面积计算Institute of Clinical Pharmacology Central South Universityhrs Plasma concentrationPlasma concentration 多次给药的稳态血药浓度（见后重要参数）第五节第五节 药代学重要参数药代学重要参数 Important Paramete
40、rs in Pharmacokinetics 生物利用度（生物利用度（F）表观分布容积（表观分布容积（Vd）清除率（清除率（CL）半衰期（半衰期（t1/2）稳态血药浓度（稳态血药浓度（Css）1.生物利用度生物利用度 (Bioavailability F)血管外给药，血管外给药，吸收吸收入入血循环的相对药量血循环的相对药量 用表示：用表示：A(吸收入体循环的量吸收入体循环的量)F=100%D（给药剂量）（给药剂量）评价药物制剂质量重要指标评价药物制剂质量重要指标 血管外血管外 AUC 绝对绝对F =100%静注静注 AUC 受试药物受试药物 AUC 相对相对相对相对F F =100%标准药物标
41、准药物 AUC 衡量药物制剂衡量药物制剂：和标准品正负误差和标准品正负误差10 （不同药物不同药物 OR 不同剂型不同剂型 OR 不同厂家不同厂家 OR 不同批号比较）不同批号比较）反应吸收速度和数量反应吸收速度和数量 n F 应用意义应用意义 用用AUC衡量衡量F影响影响F F因素：因素：药物制剂药物制剂 质控（见下图）质控（见下图）量效曲线陡峭药物换其他药厂制品时慎重量效曲线陡峭药物换其他药厂制品时慎重 （如地高辛）（如地高辛）机体情况机体情况 是否空腹、是否存在肝肾疾患是否空腹、是否存在肝肾疾患 首过消除（首过消除（P.OP.O剂）剂）大，大，F F低低 必须使用时，综合考虑增大口服剂量
42、引发的毒效必须使用时，综合考虑增大口服剂量引发的毒效 Institute of Clinical Pharmacology Central South University三个三个药厂生厂生产的地高辛的地高辛 同一受试人群口服0.5mg 地高辛（digoxin）某药某药血药浓度血药浓度相等的相等的三种制剂三种制剂哪个好哪个好？2 2、表观分布容积、表观分布容积（apparent volume of distribution Vd）药物药物 分布分布达到平衡时，达到平衡时，理论上理论上 应占有的应占有的 虚拟虚拟体液体液 容积容积 （单位：（单位：L或或L/kg)AUC(体内药物总量体内药物总量
43、)mg C(血药浓度血药浓度)mg/LVd =给药剂量给药剂量*F 或或 体内药物总量与血药物浓度的比例常数体内药物总量与血药物浓度的比例常数 Institute of Clinical Pharmacology Central South University 5L 血浆中血浆中 1020L 细胞外液细胞外液 4246L 全身体液全身体液 100L 某一器官或组织某一器官或组织血浆血浆5L 细胞间液细胞间液10L 细胞内液细胞内液30L70kg70kg体重体重 全身总体液约全身总体液约42L42L 外液外液15L某药某药VdVd值为值为Digoxin 0.5mg，0.78 ng/ml：Vd=
44、641 L 主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）倍）和脂肪组织和脂肪组织Vd 临床应用意义临床应用意义 推测药物在体内分布范围推测药物在体内分布范围 Vd 值越大值越大 分布越广分布越广 (进入组织越多进入组织越多)局部高浓度分布局部高浓度分布Vd越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短；越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短；Vd越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长。越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长。计算计算 达某血药浓度达某血药浓度C 所需用药剂量所需用药剂量 A C Vd(软件计算瞬时）软件计算瞬时）3、清除率、清除率（Clearan
45、ce CL）单位时间内单位时间内 血浆中多少容积血浆中多少容积 Vd Vd 的药物被的药物被清除清除 反应：消除能力，肝肾功能反应：消除能力，肝肾功能 （单位：单位：L/h 或或ml/min。表示血药清除速率，不是清除量）。表示血药清除速率，不是清除量）CL总总=CL肾脏肾脏CL肝脏肝脏CL其它其它 CL=Vd*K （K=0.693/T1/2）CL=D/AUC4、半衰期、半衰期（Half-life T1/2）特指：特指：消除消除半衰期半衰期 血浆药物浓度消除一半所需时间血浆药物浓度消除一半所需时间 意义：意义：决定给药次数决定给药次数（按一级进行消除）（按一级进行消除）通常给药间隔一个半衰期通
46、常给药间隔一个半衰期eg.teg.t1/2 1/2=8h =8h 每天给药次数？每天给药次数？【一级消除动力学一级消除动力学】t1/2:恒定常数恒定常数 不受不受Co影响影响 取决于取决于K值值【零级消除动力学零级消除动力学】t1/2;与初始浓度与初始浓度Co成正比成正比 即给药剂量越大其值越大即给药剂量越大其值越大(K(K为消除速率常数：为消除速率常数：单位时间内药物消除的百分速率）单位时间内药物消除的百分速率）t1/2=0.693Kt1/2=0.5Co oK应临床有效性和安全性需要：应临床有效性和安全性需要：多次给药多次给药 使血药浓度达有效范围：使血药浓度达有效范围：MTCCssMECM
47、TCCssMECCss-max MEC5、多次给药的时量曲线、多次给药的时量曲线 及及 稳态血药浓度稳态血药浓度Css Institute of Clinical Pharmacology Central South University时间（半衰期）时间（半衰期）时间（半衰期）时间（半衰期）血药浓度血药浓度血药浓度血药浓度 稳态浓度稳态浓度 消除药量消除药量消除药量消除药量=给药量给药量给药量给药量（100%100%100%100%）此时的血药浓度称为此时的血药浓度称为Css 按一级消除动力学按一级消除动力学按一级消除动力学按一级消除动力学 以恒定间隔以恒定间隔以恒定间隔以恒定间隔t t1/
48、2 1/2 给相同剂量药给相同剂量药给相同剂量药给相同剂量药 约经约经5 5个（个（个（个（4-74-7）t t1/2 1/2 达达达达一级动力学消除量与累积量一级动力学消除量与累积量半衰期半衰期半衰期半衰期 体内体内体内体内 被消除被消除被消除被消除 反复用药反复用药反复用药反复用药 个数个数个数个数 药量药量药量药量(%)(%)药量药量药量药量(%)(%)累积量（累积量（累积量（累积量（%）1 1 50 50 5050 50 50 2 150 75 75 2 150 75 75 3 175 87.5 87.5 3 175 87.5 87.5 4 187.5 93.75 93.75 4 18
49、7.5 93.75 93.75 5 193.75 5 193.75 96.88 96.88 96.88 96.88 6 196.88 98.44 98.44 6 196.88 98.44 98.44 7 198.44 99.22 99.22 7 198.44 99.22 99.22时间时间（半衰期）（半衰期）累积量累积量 消除量消除量 血浆药物浓度（血浆药物浓度（%稳态）稳态）87.5 93.5 97 药物在体内积蓄和从体内消除时程药物在体内积蓄和从体内消除时程 1 1）每日给药总量不变，仅改变给药频率（间隔时间）每日给药总量不变，仅改变给药频率（间隔时间）CssCss水平、达水平、达ss T
50、ss T1/2 1/2 影响不大影响不大给药间隔越短给药间隔越短血药浓度波动越小血药浓度波动越小如：如：ivgttCss与给药总量、给药频率关系：与给药总量、给药频率关系：2 2）每日给药频率不变，总给药剂量）每日给药频率不变，总给药剂量 达达ss Tss T1/21/2不变不变（一级消除半衰期恒定），（一级消除半衰期恒定），Css Css 水平水平总量增加总量增加注意安全性注意安全性Css与给药总量、给药频率关系：与给药总量、给药频率关系：A.A.静脉滴注，静脉滴注，静脉滴注，静脉滴注，D Dmm/t/t1/2 1/2 B.B.肌肉注射，肌肉注射，肌肉注射，肌肉注射，D Dmm/t/t1/2