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1、College Animal Science&Technology1基于高密度SNP芯片进行中国荷斯坦牛CNV检测刘剑锋张勤中国农业大学动物科技学院2010.8.17College Animal Science&Technology一、研究背景 拷贝数变异是指与参照基因组比较，DNA片段缺失、复制、插入或复杂基因组重排区域大于1Kb至Mb的结构变异。2College Animal Science&Technology3College Animal Science&Technology4CNV在人类基因组上的研究 CNVs大约占有12%的区域 几千个基因存在拷贝数变异 SNP研究任何两个随机人类
2、基因组都至少有0.1%的差异，CNVs研究为至少1%College Animal Science&Technology5CNV 在人类基因组上的研究 2004年，lafrate等在5个人群39名没有亲缘关系的健康个体中发现255个位点包含CNVs,平均长度150kb-425kb 2004年，Sebat等在20个没有血缘关系的个体中发现221个拷贝数变异，平均跨越465kb College Animal Science&Technology6CNV 在人类基因组上的研究 2005年，Tuzun等比较两组不同种族的人类基因组序列，共发现241个CNVs,片断大小在840kb。2008年，Hasin
3、等通过3个不同祖先的25个个体检测嗅觉受体（OR）基因位点的CNVs。发现93个OR基因位点受到CNVs影响。College Animal Science&Technology7College Animal Science&Technology8CNV 在小鼠中的研究 2007年，Chris 等比较C57BL/6品系的14个高度近交967代的亚群鉴别出38个CNVs。u18个CNVs影响43个与繁殖、免疫和认知相关的基因。uCNVs的范围在4Kb-4Mb。College Animal Science&Technology9CNV 在大鼠中的研究 2008年，Guryey等研究发现643个CNV
4、s约占基因组的1.4%，65%的CNV片段长度小于10kb。uCNVs在基因组上分布不均匀，最易集中在中心粒和端粒部位。u发现18号染色体（RNO18）没有CNV。College Animal Science&Technology10CNV 在猪中的研究 12头没有亲缘关系的杜洛克猪与一头没有亲缘关系的汉普夏公猪比较 共发现37个拷贝数变异区域，5个位于染色体重复区域College Animal Science&Technology11CNV 在牛中的研究14 Holsteins 3 Simmental2 Red danish1 Hereford基于技术College Animal Scien
5、ce&Technology12来自个公牛家系的个半同胞个体基于SNP 50 K芯片技术College Animal Science&Technology的研究价值13College Animal Science&TechnologyCNVs 除了具有覆盖范围广、组成形式多样的特点以外，还具有其作为遗传标记的三个重要特点 可遗传性相对稳定性高度异质性14的研究价值College Animal Science&Technology15CNV 作用机制与疾病 通过剂量效应直接改变基因表达量，引起功能紊乱。通过影响基因转录调控因子，间接影响基因的表达量。College Animal Science&T
6、echnology16研究CNV 的相关试验技术 Array-CGH ROMA Fosmid末端比较 FISH SNP芯片技术 分辨率范围从1Mb到几Kb 准确程度依靠芯片上片段的数量和距离 College Animal Science&Technology二、试验群体 2047 荷斯坦奶牛，来自个公牛家系 基于Illumina 高密度SNP50K 芯片检测平台17College Animal Science&Technology三、CNV 检测 利用BEADSTUDIO 产生每个个体的所有SNP 位点探针杂交信号强度数据；基于隐马尔科夫链算法，采用PennCNV 软件，检测个体CNV。18C
7、ollege Animal Science&Technology19PennCNV 简介 从SNP 芯片数据检测CNVs 隐马尔科夫模型（hidden Markov model）可处理 Illumina、Affymetrix 及其他芯片数据 集成多方面信息：total signal intensity、每个SNP 标记的allelic intensity ratio、相邻SNPs 的距离、SNP 等位点的群体频率、系谱信息。College Animal Science&Technology20 共检测出8010 个CNV，存在于1746 samples 内。其中大多数含SNP 数不超过10 个
8、，检测出CNV 数超过100 个的有7 samples（low quality）。需进行质量控制，以减少假阳性结果。四、检测结果College Animal Science&Technology21对牛SNP50 芯片数据的分析 质量控制sample-level：No.CNV：50LRR_SD:0.24 BAF_DRIFT:0.01 WF：0.05College Animal Science&Technology222047 samples-1246 samples8010 CNVs-2448 CNVsCollege Animal Science&Technology23 质量控制call-l
9、evel质控水平：7 SNPs,100 Kb2448 CNVs-242 CNVsCollege Animal Science&Technology24 质量控制：去除特定染色体区域的CNV：如染色体端、着丝粒附近等区域。College Animal Science&Technology25对牛SNP50 芯片数据的分析 最终结果College Animal Science&Technology26对牛SNP50 芯片数据的分析College Animal Science&Technology27五、下一步工作 对检出的CNV 进行进一步验证：1、CGH 芯片 2、RT-PCR 3、测序验证 进
10、行CNV 与奶牛生产性能的GWAS 分析 CNV 区域的生物信息学分析College Animal Science&Technology 随着高通量全基因组CNVs 扫描平台和新的统计推算方法的不断发展，基于CNVs 这一新的遗传标志的GWAS 将和基于SNPs 的传统GWAS 一样，成为研究复杂性状遗传机理的有力工具。28六、展望College Animal Science&Technology 联合使用SNPs 和CNVs 这两个具有互补性的遗传标志，将为深入理解复杂性状的分子机制和鉴定易感基因，对遗传变异和复杂性状表型关系的认识具有重要意义。29六、展望College Animal Sc
11、ience&Technology 感谢课题组姜力博士生在基因型分析、信号强度分析给予的付出和帮助 感谢课题组蒋纪才硕士生在PENNCNV 软件调试中付出的努力 感谢张勤教授对总体研究方案给予的支持、教导和帮助！30致谢College Animal Science&Technology衷心感谢各位老师！31College Animal Science&Technology谢谢观看/欢迎下载BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES.BY FAITH I BY FAITH