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1、第四章 药物的分布一、分布的概念定义药物的分布(distribution)是指药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各脏器、组织、体液和细胞的转运过程。药物体内转运的基本过程：药物与血浆蛋白结合达到平衡，游离药物透过毛细血管壁进入细胞间液，与组织蛋白结合达到平衡，透过细胞膜进入细胞药物制剂的体内过程片剂胶囊剂颗粒剂散剂消化道崩解-分散-溶解肝脏胆汁血液透皮给药皮下注射肌内注射组织粪便排泄作用部位口腔黏附片 舌下片 吸入剂 静脉注射液 静脉滴注液尿液排泄代谢肾脏药物的体内分布过程 作用部位 R+D RD血浆 D+P PD D分布分布排泄吸收一般组织 D药理效应排泄物 D+DD 药物；
2、D 代谢物；P 血浆蛋白；P 组织蛋白；R 受体DPD结合D 贮存分布特征：1)与靶组织结合-特异性(药理效应)2)与组织蛋白结合-非特异性(局部滞留作用)药物从血液向组织器官分布速度取决于血液灌流速度和组织器官亲和力；分布影响药物作用的起效时间、持续时间和作用强度；靶向制剂改变药物的分布特征。一、组织分布和药效二、组织分布与化学结构结构差异(脂溶性)戊巴比妥与硫喷妥立体构型差异普萘洛尔、环己烯巴比妥、布洛芬外排蛋白底物多数化疗药物三、药物的体内分布与蓄积蓄积 概念：药物连续应用时，某组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势；产生原因：药物对某些组织有特殊亲和性；药物从组织解脱入血的速度比进入组织速度
3、慢；蓄积的影响：药物贮库和药物中毒对乙酰氨基酚的肝毒性机制Paracetamol二、表观分布容积假设药物充分分布的前提下，体内药物按血中浓度分布时所需体液总容积 V=D/C (单位:L或L/kg)AB.Dose=10 mgCp=20 mg/LDose=10 mgCp=2 mg/LVd=500 mLVd=5000 mL定义药物与血浆或组织蛋白结合，分三种情况：1.组织中与血液中浓度相等，分布容积为36 L（细胞内液25 L、细胞间液8 L、血浆3 L）2.组织中比血液中浓度低3.组织中比血液中浓度高 表观分布容积计算值与实际值分布容积比实际小分布容积比实际大100 L 表示药物集中分布至某个组织
4、器官或大范围组织内；Vd越小，排泄越快，在体内存留时间越短；Vd越大，排泄越慢，在体内存留时间越长。表观分布容积大小的意义一些药物人体内的表观分布容积药物Vd(L/kg)药物Vd(L/kg)安替比林0.480.70萘啶酸0.260.45异戊巴比妥0.501.11去甲替林22.556.90地西泮0.181.30保泰松0.040.15生长激素0.0710.093普鲁卡因胺1.742.22肝素0.0550.059茶 碱0.330.74胰岛素0.0540.112华法林0.090.24利多卡因0.581.91三、影响分布的因素影响分布的因素1、体内循环与血管透过性对分布的影响2、药物血浆蛋白结合力对分布
5、的影响3、药物理化性质对药物分布的影响4、药物与组织亲和力的影响5、药物相互作用对分布的影响血循环与血管透过性对分布的影响1、灌注速率:组织的血流速率人体各组织具有不同的血流循环速度较快的：脑、肝、肾、心、肾上腺、甲状腺中等的：肌肉、皮肤较慢的：脂肪组织、结缔组织 2、血管通透性：药物透过毛细血管壁的方式有：被动扩散：大部分药物 微孔途径：小分子药物(分子量200800)血循环与血管透过性对分布的影响药物血浆蛋白结合对分布的影响药物和体内蛋白反应生成药物-蛋白质复合物的过程称为药物-蛋白结合(drug-protein binding)。游离型的药物容易向组织扩散。常见结合蛋白：白蛋白 1-酸性
6、糖蛋白(AGP)脂蛋白(一)蛋白结合与体内分布血浆蛋白结合率1.转运速度取决于游离药物浓度2.蛋白结合的可逆性、饱和性3.蛋白结合可作为药物贮库4.竞争性、置换现象血浆蛋白结合的特点:(二)蛋白结合与药效降低药物的分布与消除速度，延长作用时间减毒和保护机体血浆游离药物浓度决定药效，与总浓度无关结合率=98%，游离型的=2%；若结合率降低10%，变为88%，游离型的=12%，浓度增加5倍(三)影响蛋白结合的因素药物理化性质药物蛋白亲和力药物相互作用动物种属差异性别差异生理、病理状态药物的理化性质对分布的影响被动转运：脂溶性、分子量、解离度载体媒介转运：蛋白结合、分子结构 胞饮与吞噬作用：分子量和
7、微粒制剂因素使药物络合、增溶、微粒化、胶体化以及乳化后可影响药物在体内的分布药物与组织亲和力对分布的影响不同组织对药物的亲和力 如蛋白、脂肪、DNA、酶以及粘多糖等与药物非特异性结合，引起特征分布 贮存方式维持药效积蓄中毒药物相互作用对分布的影响竞争作用对低分布容积和高蛋白结合率的药物影响大药物与血浆蛋白结合的程度：高度结合率：大于80%中度结合率：50%左右低度结合率：小于20%四、淋巴转运脂肪、蛋白质大分子的转运依赖淋巴系统传染病、炎症、癌症转移使淋巴系统成为病灶时，必须使药物向淋巴系统分布药物经由淋巴转运可避开肝脏首过作用淋巴系统转运淋巴循环由淋巴管、淋巴器官（淋巴结、脾、胸腺）、淋巴液
8、和淋巴组织组成淋巴结控制淋巴流动，内有吞噬细胞流速1.0-1.6mL/(kgh)流入血管量1-2L/天从血液向淋巴液的转运由毛细血管进入淋巴管的限速因素是通透性较小的毛细血管壁大分子药物从血液向淋巴组织的转运情况，可用淋巴药物浓度(CL)和血浆药物浓度(CP)的比值R来表示淋巴液中的药物浓度通常小于血浆浓度从组织液向淋巴液的转运分子量大于5000的药物主要经淋巴转运；分子量5000以下的药物主要经血液转运；脂质体、微球、微粒、复合乳剂等载体制剂淋巴分布的倾向性高，不同乳剂给药的淋巴浓度以W/O/W型W/O型O/W型为序。从消化管向淋巴液的转运 口服或直肠给药时 大部分接进入血液，2%进入淋巴液
9、 大分子物质通过肠管时，以淋巴转运为主，PP结PP结（Payers patches）介导微粒给药系统的吸收五、脑内分布一、血脑屏障概念：脑组织对外来物质有选择的摄取的能力称为血脑屏障(blood-brain barrier，BBB)，其功能在于保护中枢神经系统使其具有稳定的化学环境。主要屏障：水溶性大分子类药物脑内分布脑屏障的生理基础：神经胶质细胞脂质屏障 无膜孔的毛细血管壁 外排性蛋白脑屏障的种类：血液-脑组织屏障 血液-脑脊液屏障 脑脊液-脑组织屏障药物从血液向中枢神经系统转运药物的油水分配系数：决定性因素药物分子大小、解离度血浆蛋白结合葡萄糖、氨基酸的主动转运1.进行结构改造，增加脂溶性
10、；2.制备纳米载药系统；3.利用脑毛细血管内皮细胞存在的特异性载体，如氨基酸载体等，连接相应配体；4.通过鼻腔途径给药提高药物脑内分布的方法六、微粒分布影响微粒给药系统体内分布的因素(一)细胞对微粒的作用 吸附、融合内吞膜间转运和接触释放(二)粒径对分布的影响粒径大于7m：被最小的肺血管机械地截留粒径小于7m：被肝和脾中的单核巨噬细胞摄取粒径小于0.2m：大大增加进入体循环分布的量粒径小于0.01m：可进入骨髓带正电的微粒很容易被白细胞吸附和吞噬带负电的微粒则由于排斥作用不易被白细胞吞噬微粒的表面电势可影响其和血浆蛋白的结合微粒表面负电势的绝对值越高，越易被血小板附着微粒表面的电荷对药物的细胞内转运具有重要意义(三)电荷对分布的影响微粒给药系统的材料大都为高分子聚合物，受各种酶催化可发生降解发应 如胰蛋白酶、淀粉酶等(三)微粒的生物降解对体内分布的影响血管通透性发生改变，会明显影响微粒系统的分布EPR(Enhancing permeability and retaintion)效应:纳米粒能穿透肿瘤的毛细血管壁的“缝隙”进入肿瘤组织，而肿瘤组织的淋巴系统回流不完善，造成粒子在肿瘤部位蓄积小于200nm的微粒在炎症部位的分布明显增加(四)病理生理状况对分布的影响