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1、缓控释制剂的缓控释制剂的生物药剂学研究生物药剂学研究缓、控释制剂缓、控释制剂缓、控释制剂的概念及其类型缓、控释制剂的概念及其类型缓控释制剂的设计缓控释制剂的设计缓控释制剂的体内、体外评价缓控释制剂的体内、体外评价缓、控释制剂的概念及其类型缓、控释制剂的概念及其类型（1 1）缓控释制剂的定义缓控释制剂的特点缓控释制剂的类型缓、控释制剂的概念及其类型缓、控释制剂的概念及其类型（2 2）定义定义中国：中国：国外：国外：缓释制剂：缓释制剂：控释制剂：控释制剂：英文：中文：英文：中文：Sustained-release preparations口服药物在规定溶剂规定溶剂中，按要求缓慢地非恒速释非恒速释放
2、放，且每日用药次数用药次数与相应普通制剂比较至少减至少减少一次少一次或用药间隔用药间隔时间有所延长延长的制剂广义 狭义Controlled-release preparations 口服药物在规定溶剂规定溶剂中，按要求缓慢地恒速或接恒速或接近恒速释放近恒速释放，且每日用药次数用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次至少减少一次或用药间隔用药间隔时间有所延长延长的制剂Extended-release preparations、prolonged action preparations、repeat-action preparations、retard preparations、Sustained-
3、release preparations缓、控释制剂的概念及其类型缓、控释制剂的概念及其类型（3 3）特点：特点：对半衰期短或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数使血药浓度平稳，避免峰谷现象提高顺应性、使用方便有利于降低药物的毒副作用缓、控释制剂的概念及其类型缓、控释制剂的概念及其类型（4 4）类型类型骨架片缓释或控释颗粒（或微囊）压制片缓释或控释胶囊渗透泵控释片透皮给药系统避孕给药系统、植入剂、眼用控释膜剂脉冲式给药系统与自调式给药系统缓控释制剂的设计缓控释制剂的设计（1 1）药物的选择药物的选择设计要求设计要求缓控释制剂的剂量计算缓控释制剂的剂量计算缓控释制剂的设计缓控释制剂的设计（2 2
4、）药物的选择药物的选择一般适用于半衰期短的药物适于制备环、控释制剂的药物：适于制备环、控释制剂的药物：抗心律失常药、抗心绞痛药、降压药、抗组织胺药、支气管扩张药、抗哮喘药、解热镇痛药、抗精神失常药、抗溃疡药等不适于制备环、控释制剂的药物：不适于制备环、控释制剂的药物：一次剂量大；药理活性强；溶解度小或受pH影响显著；吸收不规则或受生理因素影响显著；半衰期很短或很长；临床应用时即两需要精密调节等缓控释制剂的设计缓控释制剂的设计（3）设计要求设计要求生物利用度：生物利用度：峰浓度与谷浓度之比：峰浓度与谷浓度之比：相对生物利用度一般应在普通制剂的80%120%的范围内根据药物在胃肠道中的吸收速度，控
5、制适宜的释放速度；选用合适的材料应等于或小于普通制剂缓控释制剂的设计缓控释制剂的设计（4）缓控释制剂的剂量计算缓控释制剂的剂量计算根据经验：根据经验：一般根据普通制剂的用法和剂量根据药物动力学方法：仅含有缓释或控释剂量，而无速释部分；既有缓释或控释剂量，又有速释部分的情况缓控释制剂的剂量设计缓控释制剂的剂量设计（1）仅含有缓释或控释剂量，而无速释部分仅含有缓释或控释剂量，而无速释部分缓释或控释制剂零级释放缓释或控释制剂零级释放缓释制剂一级释放缓释制剂一级释放稳态时，为了维持血药浓度稳定，体内消除的速度必须等于药物释放的速度缓、控释制剂的维持剂量缓、控释制剂的释放速率维持时间产生希望疗效时的体内
6、剂量缓控释制剂的剂量设计缓控释制剂的剂量设计（2）控释制剂零级释放控释制剂零级释放既有缓释或控释剂量，又有速释部分的情况既有缓释或控释剂量，又有速释部分的情况缓控释制剂的剂量设计缓控释制剂的剂量设计（3）123451.给与普通剂量后的血药浓度曲线 2.给与维持剂量后的血药浓度曲线 3.同时给与速释剂量与维持剂量后的血药浓度曲线 4.校正后的速释剂量产生的血药浓度曲线 5.校正后的速释剂量与维持剂量产生的血药浓度曲线 缓控释制剂的剂量设计缓控释制剂的剂量设计（4）121.速释部分所产生的血药浓度曲线 2.维持剂量所产生的血药浓度曲线 3.控释制剂所产生的血药浓度曲线 3缓控释制剂的剂量设计缓控释
7、制剂的剂量设计（5）缓释制剂中缓释部分剂量与药物的半衰期 及期望维持治疗血药浓度的时间有关大部分缓释与控释制剂需要重复给药缓控释制剂的体内、体外评价缓控释制剂的体内、体外评价体外释放度试验体外释放度试验体内生物利用度研究体内生物利用度研究体外释放度试验体外释放度试验（1 1）释放度的定义释放度的定义释放度测定方法的内容及其特点释放度测定方法的内容及其特点释放度测定方法研究的基本要求释放度测定方法研究的基本要求体外释放度试验（2）释放度的定义释放度的定义指口服药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂在规定介质中释放的速度和程度处方筛选、工艺优化、质量评价体外释放度试验（3）释放度测定方法的内
8、容及其特点释放度测定方法的内容及其特点内容：内容：与溶出度测定相似特点：特点：需在pH18范围内考察Ph对释放度的影响；需控制不同时间点药物的释放度；需考虑体外释放与体内动力学的相关性 体外释放度试验（4）释放度测定方法研究的基本要求释放度测定方法研究的基本要求溶出介质及溶出介质及pHpH取样点的设计与释放标准取样点的设计与释放标准体外释放度试验（5）溶出介质及溶出介质及pHpH常用介质：常用介质：人工胃液、人工肠液、0.1mol/L盐酸、pH6.8的磷酸缓冲液或pH48的缓冲液特殊介质（难溶性药物）特殊介质（难溶性药物）：可加少量十二烷基硫酸钠、异丙醇、乙醇等要求：使药物溶出保持较好的漏槽状
9、态，一般不少于形成药物饱和溶液的量的3倍，并脱气应对释放速率的pH依赖性进行研究介质介质体内释放度体内释放度 （%）体外释放度（体外释放度（%）甲厂甲厂乙厂乙厂甲厂甲厂乙厂乙厂0.1mol/L0.1mol/LHClHCl 90 90 41 41 80 80 80 80Ph5.4Ph5.4缓缓冲液冲液 80 80 40 40葡萄糖奎酸宁丁的释放度试验葡萄糖奎酸宁丁的释放度试验区别两种产品的质量，释放度试验最好作时间、pH、释放量的三维图体外释放度体外释放度 试验试验（6 6）取样点的设计与释放标准取样点的设计与释放标准至少测三个点至少测三个点时间点个数时间点个数时间点个数时间点个数时间（时间（时
10、间（时间（h h）释放量（释放量（释放量（释放量（%）意义意义意义意义第一个第一个第一个第一个121215401540考察制剂有无考察制剂有无突释反应突释反应第二个第二个第二个第二个4646第三个第三个第三个第三个710710 70 70说明释药基本说明释药基本完成完成从药物在胃肠道停留的时间考虑还需根据药物在胃肠道吸收部位的特性及给药间隔进行适当的调整体内生物利用度研究体内生物利用度研究（1 1）试验内容试验内容评价评价体内生物利用度研究体内生物利用度研究（2 2）试验内容试验内容单剂量、双周期交叉试验单剂量、双周期交叉试验多剂量、双周期的稳态研究多剂量、双周期的稳态研究高脂饮食对药物动力学
11、的影响高脂饮食对药物动力学的影响体内生物利用度研究体内生物利用度研究（3 3）单剂量、双周期交叉试验单剂量、双周期交叉试验目的：目的：在空腹条件下比较两种制剂的吸收程度与吸收速率实验设计方法与要求：实验设计方法与要求：与普通制剂相同体内生物利用度研究体内生物利用度研究（4 4）多剂量、双周期的稳态研究多剂量、双周期的稳态研究目的目的试验设计及过程试验设计及过程取样点的设计取样点的设计药物动力学数据药物动力学数据多剂量、双周期的稳态研究多剂量、双周期的稳态研究（1 1）目的目的研究两种制剂多剂量用药达到稳态的速率与程度以及稳态血药浓度和波动情况多剂量、双周期的稳态研究多剂量、双周期的稳态研究（2
12、 2）试验设计及过程试验设计及过程剂量设计：剂量设计：受试制剂用拟定的用药剂量和方案，标准参比制剂参照常规的临床用药剂量和方案每日一次用药制剂受试者：受试者：随机分成两组给药方案：给药方案：两周期间隔57个半衰期，通常间隔两周空腹10小时服药禁食34小时每日两次用药制剂受试者：禁水1小时空腹10小时服药禁食34小时受试者：禁水1小时早：晚：空腹2小时服药禁食2小时禁水1小时多剂量、双周期的稳态研究多剂量、双周期的稳态研究（3 3）取样点的设计取样点的设计达稳态前达稳态前达稳态后达稳态后至少测量连续三天的谷浓度确定是否达稳态以及达稳态的速率和程度最好安排在不同天的同一时间抵消时辰对药物动力学的影
13、响在某一间隔内采足够血样测定该间隔内稳态血药浓度时间曲线分析有关的药物动力学参数多剂量、双周期的稳态研究多剂量、双周期的稳态研究（4 4）药物动力学数据药物动力学数据各受试者的血药浓度和平均血药浓度时间曲线数据各受试者的谷浓度、峰浓度和平均血药浓度各受试者的达峰浓度时间和平均值各受试者的稳态 和平均值各受试者的波动系数若为非线性药物动力学特征，需进行高剂量和低剂量的药动学研究体内生物利用度研究体内生物利用度研究（5 5）高脂饮食对药物动力学的影响高脂饮食对药物动力学的影响目的目的试验设计试验设计服药方法服药方法高脂饮食对药物动力学的影响高脂饮食对药物动力学的影响（1 1）目的目的采用单剂量三周
14、期、三交叉试验设计研究高脂饮食对缓、控释制剂的吸收程度和速率的影响FDA高脂早餐：2个白脱煎鸡蛋+2片咸肉2盎司土豆泥240ml全脂奶高脂饮食对药物动力学的影响高脂饮食对药物动力学的影响（2 2）试验设计试验设计采用三周期、三种处理的交叉试验设计受试者随机分成六组，分别按三个周期接受三种处理：三种处理：处理1（A）：空腹服用受试制剂处理2（B）：食用高脂饮食后服用受试制剂处理3（C）：食用高脂饮食后服用标准参比制剂每种处理间隔应足够充分长测定指标：测定指标：AUC和Cmax判断标准：判断标准：若 AUC和Cmax差异不超过20%，食物效应可忽略不计；否则，应进一步研究食物效应的原因以及食物效应
15、的时间关系原因：影响体内配置；影响药物释放食物效应的时间关系的确定：四路交叉试验处理、周期的二重3拉丁方试验设计样例受试者分组周期1231ABC2BCA3CAB4ACB5BAC6CBA处理1（A）：空腹服用受试制剂处理2（B）：食用高脂饮食后服用受试制剂处理3（C）：食用高脂饮食后服用标准参比制剂高脂饮食对药物动力学的影响高脂饮食对药物动力学的影响（3）体内生物利用度研究体内生物利用度研究（8 8）服药方法服药方法处理1、处理2：空腹10小时食用高脂饮食用240ml左右的水送服药物处理3：空腹10小时4小时后方可进食用240ml左右的水送服药物缓控释制剂的评价缓控释制剂的评价（1 1）用于评价
16、药物生物利用度和生物等效性的参数：常规参数：常规参数：AUC、Cmax、tmax其他参数：其他参数：同时间的血药浓度、吸收速率吸收速率、消除速率等释放速率缓控释制剂的评价缓控释制剂的评价（2 2）主要方法：主要方法：吸收曲线吸收曲线波动情况波动情况血药浓度持续时间血药浓度持续时间缓控释制剂的评价缓控释制剂的评价（3 3）吸收曲线吸收曲线吸收延长可反映缓、控释制剂的缓、控释效果药物释放过程可为零级、一级或混合级药物吸收分数曲线可提供的信息：药物吸收分数曲线可提供的信息：单剂量给药后所得的吸收曲线可提示药物的吸收性质表观吸收速率常数可用来估算在给定的期间内药物的总吸收分数曲线可用来估算药物在肠中的
17、残留量各个体的曲线可以评价吸收的个体间差异用于体内吸收与体外释放的相关性研究缓控释制剂的评价缓控释制剂的评价（4 4）波动情况波动情况波动系数波动系数（Fluctuation index,FIFluctuation index,FI）：面积偏差法面积偏差法（Method of Area Deviation Method of Area Deviation）：缓控释制剂的评价缓控释制剂的评价（5 5）1050tRA=100缓控释制剂的评价缓控释制剂的评价（6 6）1050tRA=68.8缓控释制剂的评价缓控释制剂的评价（7 7）血药浓度持续时间血药浓度持续时间延迟商延迟商RR=HVDT/HVDR半峰浓度维持时间大小与剂量无关，线性及零级吸收过程均适用治疗维持时间治疗维持时间测量在稳态时，血药浓度维持在治疗浓度范围的时间还与生物利用度、剂量等因素有关缓控释制剂的评价缓控释制剂的评价（8 8）缓、控释制剂的基本要求