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1、展、民生和谐的重大举措。在临床教学工作中，应与国外先进的临床实践教学模式相接轨，使医学生能够尽早接触临床，增加其实践教学的机会，缩短理论教学和实践教学间的差距，以适应现代医学模式的转变，适应现代医学国际化、全球化的发展要求。【参考文献】1Zahn CM，Saguil A，Artino A Jr，et al Correlation of nationalboard of medical examiners scores with united states medical licen-sing examination step 1 and step 2 scores J Acad Med，201
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5、类抗炎药(NSAIDs)是临床常用药物，具有较好的镇痛、解热、抗炎作用。在所有非处方药和处方药中，NSAIDs 的处方量最大。有研究显示，在 NSAIDs 使用人群中，胃肠道反应发生率为 25%，其中发生严重胃肠道并发症(胃穿孔、胃出血、胃溃疡)的几率为 2%4%1。虽然在NSAIDs 上市后，众多临床研究对其毒性、疗效进行了广泛评估，但对于该药物不良反应的发生率、严重性的定量数据仍然较为缺乏。在 NSAIDs 的不良反应中，对于严重不良反应的关注度较高，比如肝肾毒性、消化道出血等。而镇静、头痛、皮肤过敏、认知功能障碍等不良反应，虽然并非很严重，但也常可能中断治疗，影响药物疗效。因此，关于 N
6、SAIDs 不良反应的发生机制、危险因素和类型引起了医学界的广泛关注，本文就此作如下综述。1NSAIDs 不良反应的类型1 1肾脏损害NSAIDs 造成肾脏损害，主要表现为高血钾、水钠潴留、肾乳头坏死、镇痛药性肾炎、间质性肾炎、肾功能不全等。在所有肾衰竭患者中，有 6%是由 NSAIDs 所引起的，在所有药物性肾衰竭中有 16%是由 NSAIDs 所引起的。其主要机制在于:NSAIDs 抑制肾脏前列腺素合成，使肾血流量减少，肾小球滤过滤降低，进而导致肾功能出现异常2。据相关文献报道，在老年急性肾衰竭患者(年龄65岁)中，有 18 1%与 NSAIDs 的使用有关3。在 NSAIDs 中，吲哚美
7、辛最易引发急性肾衰竭，布洛芬、吡罗昔康、双氯芬酸钠、萘普生也可导致急性肾衰竭。在高危人群中，所有NSAIDs 均可造成水、电解质改变，发生亚临床型或轻度钠潴留、水肿，钠潴留、水肿通常会在给药 1 周内发生，停药后症状即可消除。NSAIDs 使用者中，肢体远端水肿的发生率为3%5%。有文献报道，尼美舒利、塞来昔布、双氯芬酸均可引起下肢、脸颊、眼睑水肿4。NSAIDs 所致不良反应中，肾乳头坏死较为少见。肾乳头坏死是一种永久性的肾实质损伤，其对身体的损害最为严重，可表现为慢性或急性肾病。临床上，可造成肾乳头坏死的药物主要有保泰松、布洛芬、甲芬酸钠、非诺洛芬等。1 2肝脏损害基本上所有的 NSAID
8、s 均可造成肝脏损害，其表现可以是肝酶发生轻度升高，也可以是肝细胞坏死，NSAIDs 使用者的肝病发生率通常是普通患者的 2 3 倍。长期大剂量使用对乙酰氨基酚，可造成严重肝毒性，导致肝坏死。有研究显示，50%的肝功能衰竭患者都与对乙酰氨基酚的使用有关3。在 NSAIDs 中，保泰松、双氯芬酸、舒林酸的肝毒性最高(6%9%)。选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂也会造成肝脏损害，在众多文献中，都对尼美舒利对肝脏的损害进行了报道。1 3胃肠道反应NSAIDs 引起的胃肠道反应发生率高，其中吡罗昔康的胃肠道反应发生率最高，布洛芬最低，舒林酸、双氯芬酸、萘普生的胃肠道反应发生率与阿司匹林相近。长期
9、应用 NSAIDs 的患者中，发生十二指肠糜烂、胃糜烂的比例935白求恩军医学院学报 2013 年 12 月第 11 卷第 6 期Journal of Bethune Military Medical College，Vol11，No6，December，2013DOI:10.16485/j.issn.2095-7858.2013.06.071可达 35%60%，发生十二指肠溃疡、胃溃疡的比例可达10%25%，出现穿孔或出血的比例不足 1%5。同时，有研究显示，NSAIDs 相关性胃肠道损害并上消化道出血更多见于老年人，主要原因是:老年人血管弹性差、不易止血、肝肾功能减退致使药物代谢及清除能力
10、下降6。同时，经临床研究证实，前列腺素水平降低、基础胃酸分泌增高是老年人应用 NSAIDs 药物后发生上消化道出血危险性增加的最主要原因7。1 4心血管损害临床研究显示，使用昔布类药物会增加发生心血管事件的概率，尤其是罗非昔布的应用，其引发心血管事件的概率是安慰剂的 3 倍左右，该药物目前已撤市8。帕瑞昔布、伐地昔布、塞来昔布均可能加大心血管事件发生率9。此外，萘普生的长期应用也可引发心血管事件。另外，NSAIDs 还会阻碍血小板聚集，影响止血效果，以及引起哮喘、光敏反应、瘙痒、剥脱性皮炎、荨麻疹、皮疹等变态反应。2NSAIDs 发生不良反应的机制2 1抑制 COX-2NSAIDs 镇痛、抗炎
11、作用的发挥，以及引发肾损害、溃疡出血的作用机制为抑制 COX-2 活性，影响前列腺素(PG)合成。PG 能增加碳酸氢盐、胃粘液分泌，抑制氢离子逆向弥散和胃酸分泌，保持毛细血管的通透性，维持正常的粘膜微循环。此外，PG 还可保持溶酶体膜的稳定性，防止溶酶体释放过多，使内皮细胞免遭损害，最终达到保护胃粘膜的目的。NSAIDs 抑制了 COX-2 的活性，阻碍了 PG 合成，使胃肠道失去保护，从而容易发生胃肠道损害。另外，COX-2 活性被抑制后，会激活脂氧酶(LO)的代谢途径，在 LO 代谢过程中会产生半胱氨酸、肽白三烯(包括LTD4 和 LTC4)和二羟酸白三烯(LTB4)等物质。其中白三烯能促
12、进中性粒细胞脱颗粒，释放活性氧(如 H2O2、O2等)，对粘膜细胞造成损害10。2 2直接损伤NSAIDs 中的一些弱有机酸药物，在 pH 值较低的情况下表现为非离子型，这些非离子型药物在中性环境又可解离为离子型状态。该种状态下，药物难以穿过细胞膜，当细胞内浓度升高时，极易造成细胞损害。23细胞色素 P450(CYP450)氧化酶作用CYP450 氧化酶会对 NSAIDs 代谢产生影响。对乙酰氨基酚引发的肝脏损害，就是由于肝细胞中的 CYP450 氧化酶在代谢过程中，产生的 N-乙酰对苯醌亚胺基引起的。2 4细胞凋亡有研究显示，很多 NSAIDs(如吲哚美辛、COX-2 抑制剂、布洛芬、舒林酸
13、等)均可使肾髓质间质细胞发生凋亡。在 NSAIDs 引发的肾脏毒性、胃肠道损害中，大量细胞凋亡也是重要的作用机制11。3引发 NSAIDs 不良反应的因素引发 NSAIDs 不良反应的因素较多，比如年龄、疾病史、药物耐受程度等。其引发消化道损伤的概率与患者年龄呈正相关，年龄越大，发生消化道损害的概率越大。有文献报道，与无消化道溃疡史者相比，有溃疡史者的上消化道出血发生率可高出 12 5 倍，联合用药种类、用药剂量均可对NSAIDs 的药物安全性产生影响12。布洛芬服用剂量 2500mg/d 的患者发生消化道出血的概率是 2500 mg/d 患者的2 62 倍，与单用一种药物者相比，NSAIDs
14、 的用药种类2 种者的消化道出血发生概率更高。在 NSAIDs 中，布洛芬引发胃肠道并发症的危险性最小(危险系数 1 0)，其次是双氯芬酸(危险系数2 3)、芬布芬和双氟尼酸(危险系数均为3 5)，阿司匹林的危险系数为 4 8，舒林酸为 6 0，萘普生为 7 0，吲哚美辛为8 0，吡罗昔康为 9 0(已撤市)，酮洛芬为 10 3，托美汀为 11 0，阿扎丙宗为 11 7。另外，引发急性肾衰竭的因素主要包括:血容量下降、钠离子丢失、出血。年龄、肝硬化、服用利尿剂、肾病综合征、肾小球肾炎、慢性肾衰竭等因素也可能引发急性肾衰竭。综上所述，NSAIDs 是一个矛盾结合体，也是一柄双刃剑，是临床镇痛、抗
15、炎治疗的有效药，同时也是造成肝、肾、心血管、胃肠道损害的危险因素。因此，在临床应用中，不仅要坚持合理用药原则，还应充分了解各种不良反应，积极探索、总结临床经验，最大程度地减少或预防 NSAIDs 所产生的不良反应，减少其对人体造成的损害，使治疗效果达到最佳。【参考文献】1张念森 非甾体抗炎药的临床应用及不良反应J 中国药物评价，2013，30(1):37-38，41 2张晓艳，刘洪飞 非甾体类抗炎药对肾功能损害的探讨J 中国现代药物应用，2010，4(3):110-111 3徐涛 非甾体类抗炎药致药物性肝病 82 例临床分析J 中国医药指南，2013，11(13):647-648 4彭蓓，郭曲
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