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1、作用于作用于RAASRAAS的药物的药物授课目标授课目标掌握肾素掌握肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统抑制药分类及代表药抑制药分类及代表药掌握掌握ACEACE抑制药的药理作用、作用机抑制药的药理作用、作用机制制、主要临床应用和不良反应。、主要临床应用和不良反应。比较比较ATAT1 1受体拮抗药与受体拮抗药与ACEACE抑制药在药理作用、作用机抑制药在药理作用、作用机制制、临床应用和不良反应、临床应用和不良反应方面的异同。方面的异同。血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素血管紧张素I I血管紧张素血管紧张素IIIIAT1受体受体AT2受体受体缓激肽缓激肽缓激肽受体缓激肽受体NO,前列环素前列环素血管
2、收缩血管收缩细胞肥大细胞肥大肾素肾素失活失活血管紧张血管紧张素转化酶素转化酶糜酶糜酶血管扩张血管扩张抑制细胞增殖抑制细胞增殖诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡 肾素肾素-血管紧张素系统（血管紧张素系统（RAS）的组成）的组成肾素肾素-血管紧张素系统（血管紧张素系统（RAS）的组成）的组成肾素（肾素（Renin)天冬氨酸或酸性丝氨酸蛋白水解酶天冬氨酸或酸性丝氨酸蛋白水解酶NaCl浓度浓度血管壁张力血管壁张力交感神经张力交感神经张力短回路负反馈：短回路负反馈：Ang 激动球旁细胞的激动球旁细胞的AT1受体受体长回路负反馈：长回路负反馈：Ang 升高血压升高血压促进肾素释放促进肾素释放抑制肾素释放抑制肾素释放
3、球状糖蛋白 （肝，肾，脑合成）10肽化合物肾素肾素血管紧张素原血管紧张素原 angiotensinogen肾素肾素-血管紧张素系统（血管紧张素系统（RAS）的组成）的组成血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶（angiotensin converting enzyme,ACE)细胞型细胞型ACE肺血管内皮细肺血管内皮细胞胞平滑肌细胞平滑肌细胞 单核淋巴细胞单核淋巴细胞脂肪细胞脂肪细胞10肽化合物8肽化合物ACE又称又称为激激肽酶（kinase），），还能降解能降解缓激激肽和其他和其他扩管管肽类等等肾素肾素-血管紧张素系统（血管紧张素系统（RAS）的组成）的组成肾素肾素-血管紧张素系统（血管紧张素系统
4、（RAS）的组成）的组成血管紧张素肽血管紧张素肽（angiotensin peptides)AngIAngII血管收缩血管收缩醛固酮分泌醛固酮分泌口渴反应口渴反应AngII心肌重构纤心肌重构纤维化维化ACE糜糜酶心心,血管血管,肾肾素肾素-血管紧张素系统（血管紧张素系统（RAS）的组成）的组成血管紧张素受体血管紧张素受体 angiotensin receptor血管、心、肾、血管、心、肾、肾上腺皮质、肝、肾上腺皮质、肝、脑、肺脑、肺胚胎，成人（脑、心、肾胚胎，成人（脑、心、肾上腺髓质、子宫、卵巢）上腺髓质、子宫、卵巢）血管扩张血管扩张抑制细胞增殖抑制细胞增殖诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡 醛固酮及其
5、受体醛固酮及其受体 aldosterone and its receptor远曲小管远端及集合小远曲小管远端及集合小管，肾小管上皮细胞的管，肾小管上皮细胞的胞质内醛固酮受体胞质内醛固酮受体醛固酮受体转核醛固酮受体转核-DNA转录转录-醛固酮诱导蛋白醛固酮诱导蛋白肾素肾素-血管紧张素系统（血管紧张素系统（RAS）的组成）的组成一、对血管、血压的影响一、对血管、血压的影响1 1、直接收缩血管，外周阻力增加，血压升高、直接收缩血管，外周阻力增加，血压升高2 2、促进血管平滑肌细胞增生和肥大，引起血管重构、促进血管平滑肌细胞增生和肥大，引起血管重构二、对心脏的影响二、对心脏的影响1 1、心肌细胞肥大，
6、正性肌力作用、心肌细胞肥大，正性肌力作用2 2、促进成纤维细胞增生，心脏重构、促进成纤维细胞增生，心脏重构三、对肾脏的影响三、对肾脏的影响1 1、收缩肾脏入球和出球小动脉，增加肾小球毛细血管压力、收缩肾脏入球和出球小动脉，增加肾小球毛细血管压力2 2、促进醛固酮分泌，引起、促进醛固酮分泌，引起NaNa的重吸收的重吸收RAS的功能（的功能（Ang II）作用于作用于肾素肾素-血管紧张素系统的药物血管紧张素系统的药物血管紧张素转化酶抑制药（卡血管紧张素转化酶抑制药（卡托普利）托普利）ATAT1 1受体阻断药（氯沙坦）受体阻断药（氯沙坦）醛固酮受体阻断药（螺内酯）醛固酮受体阻断药（螺内酯）肾素抑制药
7、（阿利吉仑）肾素抑制药（阿利吉仑）RAS抑抑制制药药作用于作用于肾素肾素-血管紧张素系统的药物血管紧张素系统的药物血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药（ACE抑制药，抑制药，ACE inhibitors，ACEI）卡托普利卡托普利（captopril）依那普利（依那普利（enalapril）培哚普利培哚普利（perindopril）History19651965年在巴西一种毒蛇的年在巴西一种毒蛇的 蛇毒里分离出缓激肽增强肽蛇毒里分离出缓激肽增强肽2020世纪世纪7070年代初首个年代初首个 ACEI-teprotide ACEI-teprotide问世问世19811981年，首个口服用
8、于临床的年，首个口服用于临床的ACEIACEI卡托普利卡托普利,治疗高血压和心治疗高血压和心力衰竭力衰竭2020世纪世纪8080年代引入肾脏病领域治疗年代引入肾脏病领域治疗ACE抑制药抑制药ACE抑制药抑制药药理作用药理作用扩管降压扩管降压抑制和逆转心血抑制和逆转心血管重构管重构保护血管内皮保护血管内皮细胞细胞抗心肌缺血和抗心肌缺血和心肌保护心肌保护肾脏保护作用肾脏保护作用抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化舒张血管，降低前后负荷，增加心、脑血流量；对高血压患者有明显舒张血管，降低前后负荷，增加心、脑血流量；对高血压患者有明显降压作用降压作用与保存缓激肽活性、清除氧自由基等有关与保存缓激肽活性、清除氧
9、自由基等有关降低肾小球毛细血管压力，降低肾小球对蛋白通透性，抑制间质细胞降低肾小球毛细血管压力，降低肾小球对蛋白通透性，抑制间质细胞增生，防止肾小球损伤及硬化增生，防止肾小球损伤及硬化降低降低LDL的氧化，抑制血管平滑肌细胞增生和迁移，抑制巨噬细胞功的氧化，抑制血管平滑肌细胞增生和迁移，抑制巨噬细胞功能能降低高血压、慢性心功能不全患者心脏的前、后负荷降低高血压、慢性心功能不全患者心脏的前、后负荷；减少减少Ang 的的生成，抑制生成，抑制Ang 对心肌及血管平滑肌细胞的促增生作用；还能减轻对心肌及血管平滑肌细胞的促增生作用；还能减轻心肌间质纤维化。心肌间质纤维化。减少氧自由基产生与抑制缓激肽降解
10、，促进减少氧自由基产生与抑制缓激肽降解，促进NO及前列环素（及前列环素（PGI2）生成，恢复内皮依赖的血管舒张功能生成，恢复内皮依赖的血管舒张功能ACE抑制药抑制药作用机制作用机制减少氧自由基产生，减少氧自由基产生，NO降解减慢降解减慢减弱交感神经冲动传递减弱交感神经冲动传递的易化的易化扩张血管扩张血管抑制抑制激肽酶激肽酶BK降解减少降解减少 NO,PGI2增加增加扩张血管扩张血管Ang II及醛固酮降低及醛固酮降低血管舒张和血容量降低血管舒张和血容量降低抑制循环及局抑制循环及局部组织中的部组织中的ACE减少缓激肽的减少缓激肽的降解降解自由基清除自由基清除抑制交感神经抑制交感神经递质的释放递质
11、的释放ACE抑制药抑制药临床应用临床应用1、高血压、高血压2、充血性心力衰竭、充血性心力衰竭3、心肌梗死、心肌梗死4、糖尿病肾病、糖尿病肾病ACE抑制药抑制药临床应用临床应用1.高血压高血压 Hypertension(一一线药物物)在轻中度高血压，单用转换酶抑制剂可使在轻中度高血压，单用转换酶抑制剂可使5050患者的血压得以控制，如与其他降压药合患者的血压得以控制，如与其他降压药合用，控制率可达用，控制率可达9090。在伴有糖尿病的高血压病人，在伴有糖尿病的高血压病人，ACE抑制药能改善内皮细胞功能，减少心血管事件，故抑制药能改善内皮细胞功能，减少心血管事件，故优于其他抗高血压药物（其实优于其
12、他抗高血压药物（其实AT1拮抗剂也很好）。拮抗剂也很好）。对心脑肾等器官有保护作用，阻止或逆转心脏重构。对心脑肾等器官有保护作用，阻止或逆转心脏重构。ACE抑制药抑制药临床应用临床应用ACE抑制药能预防或延缓心衰的进展，减少心梗和猝死抑制药能预防或延缓心衰的进展，减少心梗和猝死 事件，降低住院率，改善事件，降低住院率，改善生活质量。生活质量。2.充血性心力衰竭充血性心力衰竭(一线药物一线药物)大样本、前瞻性、随机、安慰剂对照的临床试验结果支持在各种程度的左室收缩性大样本、前瞻性、随机、安慰剂对照的临床试验结果支持在各种程度的左室收缩性功能不全患者使用功能不全患者使用ACE抑制药。抑制药。只要没
13、有禁忌症，无论其有否心衰症状，所有左室收缩功能受损者，都应使用只要没有禁忌症，无论其有否心衰症状，所有左室收缩功能受损者，都应使用ACE抑制药。抑制药。左室功能不全越严重，使用左室功能不全越严重，使用ACE抑制药的受益越大。抑制药的受益越大。3.心肌梗死心肌梗死 Myocardial Infarction在围梗死期开始用转换酶抑制药，降低总死亡率。患有高血压和糖尿病的急性心在围梗死期开始用转换酶抑制药，降低总死亡率。患有高血压和糖尿病的急性心肌梗死患者获益更甚。肌梗死患者获益更甚。只要没有禁忌症只要没有禁忌症(心源性休克、严重低血压心源性休克、严重低血压)，心梗的急性期应立即开始使用心梗的急性
14、期应立即开始使用ACEACE抑制药。抑制药。在高危病人在高危病人(大面积梗死、左室收缩功能不全大面积梗死、左室收缩功能不全)，ACE抑制药应长期应用。抑制药应长期应用。ACE抑制药抑制药临床应用临床应用 4.慢性肾衰慢性肾衰 Chronic Renal Failure 糖尿病是慢性肾脏疾病的首因，在糖尿病是慢性肾脏疾病的首因，在I I型糖尿病和糖尿病性肾病患者，卡托普利能型糖尿病和糖尿病性肾病患者，卡托普利能预防或延缓肾病的发展。预防或延缓肾病的发展。ACE也可延缓各种非糖尿病性肾病患者的肾功能不全的病程，甚至在严重肾病患也可延缓各种非糖尿病性肾病患者的肾功能不全的病程，甚至在严重肾病患者仍可
15、阻止者仍可阻止GFR的降低。的降低。保护肾脏与降压作用无关，而是通过舒张肾出球小动脉。保护肾脏与降压作用无关，而是通过舒张肾出球小动脉。ACE抑制药抑制药临床应用临床应用ACE抑制药抑制药不良反应不良反应1.1.首剂低血压首剂低血压2.2.咳嗽：咳嗽：干咳干咳3.3.高血钾：高血钾：醛固酮醛固酮4.4.低血糖：低血糖：胰岛素敏感性胰岛素敏感性5.5.血管神经性水肿：血管神经性水肿：缓激肽缓激肽6.6.对妊娠的影响对妊娠的影响7.7.肾功能损伤肾功能损伤氯沙坦氯沙坦(Losartan）1995年上市年上市 厄贝沙坦厄贝沙坦(Irbesartan)坎地沙坦（坎地沙坦（Candesartan 缬沙坦
16、缬沙坦（Valsartan ）AT1受体阻断药受体阻断药AT1受体阻断药受体阻断药作用机制作用机制血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素血管紧张素I I血管紧张素血管紧张素IIIIAT1受体受体AT2受体受体血管收缩血管收缩细胞肥大细胞肥大肾素肾素血管紧张血管紧张素转化酶素转化酶糜酶糜酶血管扩张血管扩张抑制细胞增殖抑制细胞增殖诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡 ACEIARB直接在受体部位阻断直接在受体部位阻断AngII，阻阻断非断非ACE系统产生的系统产生的AngII，作，作用更完全用更完全对缓激肽途径无影响对缓激肽途径无影响无咳嗽、血管神经性水肿等不无咳嗽、血管神经性水肿等不良反应良反应间接激动间接激动
17、AT2受体受体与与ACE抑制药作用机制的差异抑制药作用机制的差异临床应用临床应用高血压、糖尿病肾病、心力衰竭、心肌梗死高血压、糖尿病肾病、心力衰竭、心肌梗死不良反应不良反应干咳明显减少，头晕、疲乏，对血脂及血糖均无影响，不引起体位性低血压。干咳明显减少，头晕、疲乏，对血脂及血糖均无影响，不引起体位性低血压。禁禁 忌忌孕妇、哺乳妇女及肾动脉狭窄者禁用。孕妇、哺乳妇女及肾动脉狭窄者禁用。低血压及严重肾功能不全、肝病患者慎用。低血压及严重肾功能不全、肝病患者慎用。AT1受体阻断药受体阻断药醛固酮受体阻断药醛固酮受体阻断药(Aldosterone receptor antagonists)螺内酯（螺内
18、酯（spironolactone）依普利酮（依普利酮（eplerenone）心律失常猝死心律失常猝死水钠潴留，失钾，水钠潴留，失钾，失镁失镁降低心肌对降低心肌对NANA的的摄取摄取降低压力感受器降低压力感受器敏感性和副交感敏感性和副交感神经作用神经作用心肌间质纤维心肌间质纤维化心肌重构化心肌重构I I，IIIIII型胶原基因型胶原基因表达增强，胶原合表达增强，胶原合成增多成增多抑制胶原抑制胶原积聚积聚防治心肌防治心肌间质纤维间质纤维化化阻抑心肌阻抑心肌重构重构改善心室改善心室功能功能醛固酮醛固酮心衰联心衰联合用药合用药螺内酯螺内酯抗醛固酮药药理作用与临床应用抗醛固酮药药理作用与临床应用肾素抑制
19、药肾素抑制药（renin inhibitors）阿利吉仑（阿利吉仑（aliskiren）抑制肾素活性，特点：抑制肾素活性，特点：作用强：作用强：IC50=0.6nM选择性高：对其他蛋白酶、肽酶作用弱。选择性高：对其他蛋白酶、肽酶作用弱。种族特异性明显：对非灵长类肾素作用弱。种族特异性明显：对非灵长类肾素作用弱。抑制肾素活性的作用持续时间长。抑制肾素活性的作用持续时间长。全部全部血管紧张素成份血管紧张素成份都明显降低。都明显降低。AT1 blockers ACE inhibitorsAT1 receptorDirectly blocking Indirectly blockingACENo influenceDirectly inhibitingPlasma renin levelPlasma Ang II levelAT2 receptorIndirectly stimulatedIndirectly inhibited Bradykinin Dry cough-+ACEI与与AT1阻断剂阻断剂