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1、指南外伤后破伤风疫苗和被动免疫制剂使用指南王传林，刘斯，邵祝军，尹遵栋，陈庆军，马霄，马超，王青，王凌航，邓继岿，李艺星，赵智娴，吴丹，吴疆，张丽，姚开虎，高源，谢旭中国疫苗和免疫 2020 年 2 月第 26 卷第 1 期111Guidelines for post-traumatic use of tetanus vaccines and passive immune preparations Wang Chuanlin1,Liu Si2,Shao Zhujun3,Yin Zundong4,Chen Qingjun5,Ma Xiao6,Ma Chao4,Wang Qing7,Wang Li
2、nghang8,Deng Jigui9,Li Yixing4,Zhao Zhixian10,Wu Dan4,Wu Jiang11,Zhang Li12,Yao Kaihu13,Gao Yuan3,Xie Xu14(1.Emergency Department/Trauma Center,Peking University Peoples Hospital,Beijing 100044,China;2.Emergency Department,First Hospital of Peking University,Beijing 100034,China;3.National Institute
3、 for Communicable Disease Control and Prevention,Chinese Center for Disease Control and Prevention,Beijing 102206,China;4.National Immunization Program,Chinese Center for Disease Control and Prevention,Beijing 100050,China;5.Emergency Department,Beijing Hepingli Hospital,Beijing 100013,China;6.Divis
4、ion of Quality Control of DTP vaccine and Toxin,National Institutes for Food and Drug Control,Beijing 102629,China;7.Division of Immunization Program,Chongqing Municipal Center for Disease Control and Prevention,Chongqing 400042,China;8.Emergency of Infectious Disease,Beijing Ditan Hospital,Capital
5、Medical University,Beijing 100015,China;9.Division of Infectious Diseases,Shenzhen Childrens Hospital,Shenzhen 518038,Guangdong,China;10.Division of Immunization Program,Yunnan Provincial Center for Disease Control and Prevention,Kunming 650022,Yunnan,China;11.Immunization Department,Beijing Municip
6、al Center for Disease Control and Prevention,Beijing 100013,China;12.Division of Immunization Program,Shandong Provincial Center for Disease Control and Prevention,Jinan 250012,Shandong,China;13.Laboratory of Microbiology,Beijing Pediatric Research Institute,Beijing Childrens Hospital,Capital Medica
7、l University,Beijing 100045,China;14.Division of Immunization Program,Shenzhen Municipal Center for Disease Control and Prevention,Shenzhen 518055,Guangdong,China)Corresponding authors:Wang Chuanlin,Email:;Yin Zundong,Email:Abstract:Post-traumatic tetanus is the major type of tetanus occurring beyon
8、d the neonatal period.To guide primary medical institutions in the prevention and control of post-traumatic tetanus and to reduce mobility and mortality of tetanus,the National Immunization Program Technical Working Group of the Chinese Center for Disease Control and Prevention developed guidelines
9、based on the Tetanus Vaccines Position Paper of the World Health Organization and 摘要：外伤后破伤风是非新生儿破伤风的主要类型。为指导基层医疗机构做好外伤后破伤风的预防控制工作，降低破伤风发病率和死亡率，中国疾病预防控制中心国家免疫规划技术工作组参考2017 年世界卫生组织破伤风立场文件和国内外最新研究进展，制定了本指南。本指南主要介绍了外伤后破伤风预防处置的基本流程、破伤风疫苗和被动免疫制剂的使用方法以及潜在外伤高危人群的暴露前免疫预防。关键词：非新生儿破伤风；破伤风疫苗；被动免疫制剂；外伤；预防处置中图分类号
10、：R4 文献标识码：A 文章编号：1006-916X（2020）01-0111-06外伤后破伤风疫苗和被动免疫制剂使用指南指南与建议CHINESE JOURNAL OF VACCINES AND IMMUNIZATION Vol.26 No.1 2020112recent Chinese and international research.The guidelines focus on basic procedures for prevention and management of post-traumatic tetanus,appropriate administration of t
11、etanus vaccines and immunologic preparations,and pre-exposure immunoprophylaxis for high-risk populations with potential for trauma.Key words:Non-neonatal tetanus;Tetanus vaccine;Passive immune preparation;Trauma;Prevention and treatment外伤后破伤风是非新生儿破伤风的主要类型。为指导基层医疗机构做好外伤后破伤风的预防控制工作，尤其是外伤后的预防处置，降低破伤风发
12、病率和病死率，中国疾病预防控制中心国家免疫规划技术工作组参考2017 年世界卫生组织破伤风立场文件和国内外最新研究进展，制定了本指南。1 病原学破伤风梭状芽胞杆菌是破伤风的病原菌，菌体细长，大小为(0.5-1.7)m(2.1-18.1)m，革兰染色阳性，有周鞭毛，无荚膜。芽孢呈正圆形，直径大于菌体，位于菌体顶端，细菌呈鼓槌状。破伤风梭状芽胞杆菌严格厌氧。在血平板上，37培养 48h 后始见薄膜状爬行生长物，伴溶血。不发酵糖类，不分解蛋白质。芽孢在 100持续 1h 可被完全破坏，在干燥的土壤和尘埃中可存活数年。破伤风梭状芽胞杆菌经由皮肤或黏膜破口侵入人体引起破伤风，尽管有报告表明破伤风的潜伏期
13、从受伤后的 1d 到数月不等，但大多数病例发生在感染后的 3-21d，中位数时间是 7d1。其感染的重要条件是伤口形成厌氧微环境：伤口窄而深（如刺伤），且伴有泥土或异物污染；大面积创伤、烧伤、坏死组织多，局部组织缺血同时伴有需氧菌或兼性厌氧菌混合感染。破伤风梭状芽胞杆菌产生两种外毒素，一种是对氧敏感的破伤风溶血毒素（Tetanolysin），另一种为破伤风痉挛毒素（Tetanospasmin），后者是引起破伤风的主要致病物质。破伤风痉挛毒素属于神经毒素（Neurotoxin），毒性极强，小鼠腹腔注射的半数致死 量（Median lethal dose，LD50）为 0.015ng，对 人的致死
14、量小于 1g。该毒素为蛋白质，在细菌溶解时释放，不耐热，65 30min 即可破坏；亦可被肠道中存在的蛋白酶所破坏。该毒素对脊髓前角细胞和脑干神经细胞有高度的亲和力，引起全身骨骼肌强直性收缩和阵发性痉挛，重症患者可发生喉痉挛、窒息、肺部感染和器官功能衰竭。重症患者在无医疗干预的情况下，尤其是老人和婴幼儿，病死率接近 100%2-3；即使经过积极的综合治疗，病死率在全球范围内仍为 30%-50%4-5。破伤风患者采用伤口直接涂片镜检和病菌分离培养的检查阳性率很低，故一般不进行此项检查。临床上主要是根据典型的症状和病史作出诊断6。2 流行病学2.1 全球破伤风流行病学概况 破伤风在免疫规划项目执行
15、不规范的国家和地区，特别是在低收入国家的不发达地区仍然是一个重要的公共卫生问题。2015 年全球共报告 10 301 例破伤风病例，其中 6 750 例为非新生儿破伤风7。美国自 20 世纪 40 年代中期开始普遍接种含破伤风类毒素疫苗（Tetanus toxoid-containing vaccine,TTCV）后，报告的破伤风发病率从 1947 年的 0.39/10万下降到 2016 年的 0.01/10 万8，所有年龄组的发病率均有下降。破伤风病死率从 1998-2000 年的 18%下降到 2001-2016 年的 8.0%4,9。发病率和病死率的下降与广泛使用 TTCV、伤口管理的改
16、善、分娩时的卫生改善、母亲免疫力水平的提高和城市化有关。非新生儿破伤风主要发生在老人中。2001-2016 年，美国国家重点疾病监测系统（National Notifiable Diseases Surveillance System，NNDSS）报告了 3 例新生儿破伤风病例和 459 例非新生儿破伤风病例，非新生儿病例的中位数年龄为 44.0 岁（四分位间距：2-95 岁），60%的病例为男性。65 岁以上人群的破伤风发病风险和病死率均高于 65 岁以下人群8。破伤风几乎都发生在未接种或未全程接种 TTCV、TTCV 接种史不详的人群中8。多数欧盟成员国拥有运转良好的免疫和监测系统，自 2
17、006 年以来每年确诊 49-167 例破伤风病例，呈下降趋势。2014 年欧盟报告的破伤风年发病率为 0.01/10 万，其中 65%的病例年龄 65 岁10。截至 2002 年，澳大利亚的破伤风年发病率为0.04/10 万，65 岁以上人群年发病率为 0.21/10 万；破伤风患者中 50 岁以上者占 86%；年平均死亡 1.5 例11。2.2 中国破伤风流行病学概况 自1978 年中国开始实行儿童计划免疫，百日咳白喉破伤风联合疫苗纳入儿童常规免疫程序。1996-2007 年中国共报告新生儿破伤风病例 37 792 例，死亡 5 252 例，年平均发病率为19/10 万，年平均死亡率为 2
18、.65/10 万，年平均病死率为 13.66%12。2010-2017 年 共 报 告 3 992 例 新 生 儿中国疫苗和免疫 2020 年 2 月第 26 卷第 1 期113破伤风，年均发病率为 0.032，发病率从 2010 年的0.058下降至 2017 年的 0.0059；2011-2017 年市级和 2017 年县级发病率均 1；男、女性发病率分别为 0.039、0.024。在所有病例中，广东、广西、新疆、浙江和云南报告病例数（2 488 例）占 62.32%；2010-2015 年每周均有病例报告；发病年龄中位数（P25-P75）为 8(1-28)d。新生儿破伤风死亡 272 例
19、，病死率为 6.81%；14 天龄新生儿的病死率分别为 8.88%、4.80%和 3.97%；发病到死亡的时间间隔中位数（P25-P75）为 3(0-32)d13。除部分省份的个别县外，中国新生儿破伤风的发病率已控制在114-15。2012 年中国已证实消除了产妇与新生儿破伤风，但这个成功很大程度上归功于医疗环境的改善和住院分娩率的提高，而非规范的免疫接种方案16。桂林市疾病预防控制中心对 2015-2017 年桂林市二级以上医疗机构诊疗的破伤风病例资料进行了流行病学调查17，全市共报告破伤风发病 69 例，年均报告发病率为 0.431/10 万。除 1 例为新生儿破伤风外，其他非新生儿破伤风
20、病例年龄中位数为 62 岁（范围为 19-92 岁），40 岁以上占比为 94.20%。所有病例中仅 1 例完成 4 剂次 TTCV 接种，发病距离末次接种的时间间隔为 16 年，其余病例均无 TTCV 接种史。破伤风发病暴露因素以铁钉、铁丝扎伤或铁器刀具割伤为主，其次为草木、竹子、树枝、玻璃等割伤，以及跌倒、车祸、重物砸落引起的外伤。中国尚缺乏系统的非新生儿破伤风流行病学监测和报告体系，外伤后破伤风多散发于乡镇和农村地区，误诊率和漏诊率较高，因此报告发病率可能存在低估。3 破伤风免疫制剂破伤风主动免疫制剂为 TTCV。TTCV 包括吸附破伤风疫苗（Tetanus vaccine,adsorb
21、ed,TT）、吸附白喉破伤风联合疫苗（Diphtheria and tetanus combined vaccine,adsorbed,DT）以及吸附无细胞百日咳白喉破伤风联合 疫苗（Diphtheria,tetanus and acellular pertussis combined vaccine,adsorbed,DTaP）等。破 伤 风 被 动 免 疫 制 剂 包 含 破 伤 风 抗 毒 素（Tetanus antitoxin,TAT）、马 破 伤 风 免 疫 球 蛋 白Equine anti-tetanus F(ab)2，F(ab)2 和破伤风人免疫球蛋白（Human tetanus
22、 immunoglobulin,HTIG）。其中 F(ab)2是在原有使用马血清生产 TAT 工艺的基础上，经加用柱色谱法纯化工序降低 IgG 等大分子蛋白的含量、提高有效成分抗体片段 F(ab)2的相对含量，使之安全性较 TAT 得到较大提高18。4 外伤后破伤风预防处置的基本流程外伤后进行伤口处置和合理使用破伤风免疫制剂对预防破伤风感染至关重要。外伤后伤口处置按照外科诊疗常规要求，破伤风疫苗和被动免疫制剂使用基本流程如下19：4.1 根据伤口的情况进行分类 在接诊外伤患者时，应获取患者完整病史，包括受伤的环境和受伤的过程，对伤口进行分类20：（1）清洁伤口：位于身体细菌定植较少的区域伤口；
23、在伤后立即得到处理的简单伤口（如刀片割伤）。（2）不洁伤口：位于身体细菌定植较多的区域（如腋窝、腹股沟、会阴等）的伤口；超过 6h未处理的简单伤口。（3）污染伤口：被污物、有机泥土（如沼泽或丛林的土壤）、粪便或唾液（如动物或人咬伤）污染的伤口；已经感染的伤口；含有坏死组织的伤口（如发生坏疽、火器伤、冻伤、烧伤等）。4.2 判断患者的免疫功能是否正常 仔细询问影响患者免疫功能的既往病史、用药史，判断患者免疫功能状态，根据患者的免疫状态给予患者适宜的预防方法，后文详述免疫功能受损人群外伤后破伤风的预防推荐。4.3 破伤风的被动免疫 破伤风的被动免疫主要指将外源性抗体如 HTIG、F(ab)2或 T
24、AT 注入体内，使机体立即获得免疫力，用于破伤风的短期应急预防。其特点是产生效应快，但有效保护时间较短：F(ab)2、TAT 保 护 时 间 一 般 只 有 10d21，而 HTIG 也 只 有28d22。F(ab)2与 TAT 相比，发生过敏反应的几率低，安全性高。既往未全程接种破伤风疫苗（全程接种为至少注射过 3 剂 TTCV）的患者和接种史不明确的患者，如果出现不洁伤口或污染伤口，应肌注 HTIG 进行被动免疫。HTIG 难以获得时，应当优先选择 F(ab)2，其次选择 TAT。HTIG 用量为 250-500 IU/次，单次注射，接种部位为大肌肉处（如臀部），接种方式为肌内注射。F(a
25、b)2或 TAT 用量为 1 500-3 000 IU/次，接种部位为大肌肉处（如臀部），接种方式为肌内注射。因F(ab)2或 TAT 作用维持时间仅有 10d，对伤口污染严重的患者，应考虑 F(ab)2或 TAT 注射后1 周再次注射。注射前应将 1 500 IU F(ab)2或 TAT 用 10mL 灭菌注射用水稀释后进行皮内试验，皮内试验阴性方可肌内注射。注射 F(ab)2或 TAT 后，应当观察至少 30min。如果皮内试验阳性，应当改用 HTIG。如果患者应当进行破伤风被动免疫，但无接种HTIG 条件且 F(ab)2或 TAT 皮内试验阳性时，可采用CHINESE JOURNAL O
26、F VACCINES AND IMMUNIZATION Vol.26 No.1 2020114F(ab)2或 TAT 脱敏注射：将 F(ab)2或 TAT 稀释 10倍，分小量数次作皮下注射，每次注射后观察 30min。第 1 次注射 10 倍稀释的 F(ab)2或 TAT 0.2mL，观察无紫绀、气喘或显著呼吸短促、脉搏加速时，30min 后即注射第 2 次 0.4mL，如仍无反应则 30min 后注射第3 次 0.8mL，如仍无反应即将安瓿中未稀释的 F(ab)2或 TAT 全量作肌内注射。有过敏史或过敏试验强阳性者，应将第 1 次注射量和以后的递增量适当减少，分多次注射，以免发生剧烈反应
27、。病例最后一次注射F(ab)2或 TAT 后，应观察至少 30min。4.4 破伤风的主动免疫 破伤风的主动免疫指将TTCV 接种于人体产生获得性免疫力的一种预防破伤风感染的措施。其特点是起效慢，一般注射约 2 周后抗体才达到保护性水平。从未接受过 TTCV 免疫的患者应连续接种 3 剂才能获得足够高且持久的抗体水平，全程免疫后的保护作用可达 5-10 年8。对于未全程接种疫苗或接种史不明确的外伤患者，应尽快完成疫苗的全程接种，以便获得长期保护。6 岁儿童及成人的 TTCV 全程接种程序见表 119。接种部位为上臂外侧三角肌，接种方式为肌内注射，或按照说明书接种。6 岁的婴幼儿和儿童，按照国家
28、免疫规划疫苗儿童免疫程序进行 TTCV 接种，见表 2。在使用静脉注射用丙种球蛋白的当日或 28d 后可进行主动免疫23。表 1 6 岁儿童和成人 TTCV 全程免疫接种程序项目第 1 剂次第 2 剂次第 3 剂次推荐接种间隔-与第 1 剂次间隔4-8 周与第 2 剂次间隔 6-12 个月最小接种间隔-4 周6 个月表 2 国家免疫规划疫苗儿童免疫程序疫苗种类接种年（月）龄3 月4 月5 月18 月6 岁百日咳白喉破伤风联合疫苗 1 剂次 1 剂次 1 剂次 1 剂次白喉破伤风联合疫苗1 剂次5 外伤后破伤风疫苗和被动免疫制剂的使用5.1 一般人群 外伤后破伤风疫苗和被动免疫制剂的使用，应结合
29、伤口性质与既往免疫史综合判断，原则如下19：（1）全程免疫且最后一次注射后的 5 年内。所有类型伤口，均不推荐使用 TTCV、HTIG、F(ab)2或 TAT。（2）全程免疫最后一次注射后 5 年但不足10 年。清洁伤口不推荐使用 TTCV、HTIG、F(ab)2或TAT。不洁伤口和污染伤口应加强接种 1 剂 TTCV，不推荐使用 HTIG、F(ab)2或 TAT。（3）全程免疫最后一次注射已 10 年。部分患者体内抗体水平降至保护水平以下，所有类型伤口均应接种 1 剂 TTCV，以快速提高体内抗体水平，不推荐使用 HTIG、F(ab)2或TAT。（4）免疫接种史不详或不足 3 次接种。清洁伤
30、口仅需全程接种 TTCV；不洁伤口和污染伤口在全程接种 TTCV 的同时应注射 HTIG、F(ab)2或 TAT。以上描述详见表 3。5.2 免疫功能受损人群 免疫功能受损的外伤患者可以安全使用 TTCV24-25。有条件的情况下可进行破伤风抗体测定，以评价疫苗接种后的免疫效果，并指导TTCV 加强免疫剂次的使用。5.2.1 免疫功能轻度受损外伤患者 实体器官移植手术后使用常规抗排异药物的患者26、服用糖皮质激素和常规免疫抑制剂的患者27-28、慢性肾功能不全进行透析治疗的患者29-30、CD4 细胞计数 300 个/L的艾滋病患者31，此类人群接受破伤风主动免疫后抗体滴度较正常人群衰减快，外
31、伤后破伤风疫苗和被动免疫制剂的使用在遵循一般人群的使用原则基础上，考虑所有伤口均将加强免疫的时间间隔缩短至 5 年。有条件的机构，可考虑检测破伤风抗体水平。5.2.2 免疫功能严重受损外伤患者 实体器官移植后使用抗 CD20 单克隆抗体的患者26、非实体肿瘤化疗患者32-33、CD4细胞计数300 个/L的艾滋病患者31，此类人群接受破伤风主动免疫后的效果不可靠。有条件的机构，可考虑检测破伤风抗体水平，无检测条件时应给予 HTIG、F(ab)2或 TAT 进行保护。部分既往接受过破伤风全程免疫的造血干细胞移植患者移植后失去保护34-35，应在移植后 12 个月重启破伤风基础免疫36-38。有条
32、件的机构，可考虑检测破伤风抗体水平。移植后重启破伤风基础免疫的效果与正常人群相近8。在移植后 12 个月内如果受外伤，可考虑注射HTIG、F(ab)2或 TAT 给予临时性保护，不推荐注射疫苗。6 潜在外伤高危人群的暴露前免疫既往无破伤风免疫史的高危人群，如军人、警察、军校和警校等院校在校学生、建筑工人、野外工程作业人员（石油、电力、铁路等）、厨师等，建议按表 1 的推荐程序尽早完成暴露前免疫。7 破伤风患者的免疫处置患者确诊以后应寻找感染部位进行彻底清创处理，同时需进行免疫处置，包括使用被动免疫制剂和完成破伤风疫苗主动免疫。被动免疫制剂建议用量：HTIG 为 3 000-6 000 IU；F
33、(ab)2或 TAT 为 10 000-60 000 IU，使用方法为单次多点肌肉注射或静脉滴入39。当日在使用 HTIG、F(ab)2或 TAT 治疗的同中国疫苗和免疫 2020 年 2 月第 26 卷第 1 期115时，如果患者既往未完成 TTCV 全程免疫或免疫史不详，应按表 1 完成 TTCV 全程免疫接种，如果患者既往完成了 TTCV 全程免疫，则此次加强 1 剂 TTCV。如在使用 HTIG、F(ab)2或 TAT 治疗的当日无法接种TTCV，推荐 4 周以后开始接种19。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。参考文献：1 AFSHAR M,RAJU M,ANSELL D,et
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44、 年所有类型伤口加强 1 剂无需非全程免疫或免疫史不详-清洁伤口全程免疫无需非全程免疫或免疫史不详-不洁或污染伤口全程免疫需要（下转第127页）中国疫苗和免疫 2020 年 2 月第 26 卷第 1 期127京:人民卫生出版社,2015:1625-1630.133 刘曼曼,都鹏飞,小儿病毒性心肌炎的诊断与治疗 J.中华全科医学,2018,16(5):686-687.134 易聪,易岂建.影响儿童病毒性心肌炎预后的相关因素研究进展 J.儿科药学杂志,2018,24(12):53-55.135 张雨佳,王丽杰.儿童暴发性心肌炎的诊疗及预后研究进展J.医学综述,2018,24(4):738-744.
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