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1、综述与进展 过敏性哮喘病理生理学机制研究进展作者简介:李烁(1979-),男,广东潮州人,主治医师,硕士。研究方向:鼻内窥镜微创外科。通讯作者:高春生,广州医学院教授,硕士研究生导师。主题词:哮喘/病理生理学;综述中图分类号:R562.250.5文献标识码:A 文章编号:1009-6647(2011)18-4304-02过敏性哮喘是 IgE 依赖的一类特殊的炎症疾病,具有反复发作性、气流受限和气道反应性增高的特点 1。除了遗传因素外,过敏原、呼吸道刺激物、呼吸道病毒感染和职业性暴露,都会通过不同的途径导致相同的结果:多细胞性的炎症、强烈的支气管反应和气道阻塞等。在过去的 25 a 里,哮喘的病
2、理含义一直在随着复杂技术的使用和临床实践而完善,本文对哮喘发病过程中的病理生理机制予综述如下。1过敏性炎症死于哮喘发作的患者,气道都会严重的炎症反应:呼吸道内腔都被黏滞的黏液栓所阻塞,这些黏液栓主要由血管渗出的血浆蛋白、上皮细胞所分泌的黏液糖蛋白组成;气道壁出现水肿伴随炎症细胞的浸润,气道上皮组织斑状脱落2。目前,已经能够用支气管镜检查法、支气管活组织检查、支气管灌洗液等措施来检查患者:直接支气管活组织检查表明,哮喘患者气道通常变红溃疡、溶胀,显示有剧烈的炎症反应;支气管灌洗液显示,哮喘患者气道中的淋巴细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞数量比非哮喘患者有明显增加,巨噬细胞也大量被激活 3。这些提示,
3、哮喘是种气道炎症反应。2哮喘病理学2.1细胞水平的炎症第一手病理资料来自于死于哮喘或者其他原因的哮喘患者,或者是进行了肺部切割手术的哮喘患者。尽管严重程度不尽相同,但是都提供了相似的结果:持续性的气道炎症。典型的显微特征是:炎症细胞的浸润、呼吸道平滑肌的肥大、基底膜的增厚。哮喘中,气道壁的加厚与疾病的严重程度相关。这种增厚是源于多种组织结构,包括平滑肌、上皮组织、黏膜组织、外瓣膜和黏液腺体。炎症水肿涉及到整个呼吸道,尤其是下黏膜层,杯状细胞显著的肥大增生。在致命哮喘中,杯状细胞的肥大和增生伴随着上皮细胞的丢失,形成了炎症占主导的微环境。在外膜层、肌层和微血管出现了肥大现象。Salvato 4的
4、观察表明,相比非哮喘患者,哮喘患者支气管中生有数量上更多、占据面积更大的丛生血管。在哮喘患者的支气管和肺组织中,肥大细胞的数量显著减小,其实是这些肥大细胞发生了脱颗粒,而不是它们的数量真正减少。肺部淋巴细胞,是启动强烈的 Th2免疫的基础。支气管活体检测,显示淋巴细胞的数量和哮喘严重程度没有什么相关性,但有证据表明,随着 CD25,以及后期的 CD69、VLA-1 的增加会激活这些细胞,CD4 亚型的 T 细胞被激活,但是 CD8 的几乎没被激活。2.2上皮组织的破坏 支气管上皮组织的破坏,是慢性哮喘最主要的特征。哮喘中柱状上皮细胞从基细胞中分离出来,导致了上皮组织的破坏和脱落,是个漫长而且伴
5、随严重炎症的过程。上皮组织的破坏伴随着修复的增加,这样长期的创伤会导致永久性的无法正常修复。这样的再生会是简单的、叠生的、非纤毛的上皮细胞和杯状细胞,而不是正常的、层生的、纤毛化的上皮柱状细胞。2.3上皮下基底膜的增厚 光学微检测发现,死于哮喘的患者基底膜的面积是非哮喘的两倍多。胶原蛋白是胞外基层的主要组成成分,气道壁结构主要由胶原 I、组成,而胶原 是基底膜的主要组成成分,免疫组织化学显示,网状的基底膜的增厚成分是胶原 、以及少量的胶原和纤维蛋白连接素 5。这些黏膜下的胶原可能是成肌纤维细胞分泌的,因为成肌纤维细胞的数量与胶原厚度是一致性的。肥大细胞、嗜酸性粒细胞和 T 细胞也会在层粘连蛋白
6、处聚集,这里也发现大量的成肌纤维细胞,表明在各个炎症细胞间的通讯起着重要的作用,Holgate 等 6证实这些炎症信号能通过气道壁交流。这些改变可以作为组织重塑的标记,对部分可逆、不可逆气道阻塞的再生,发挥重要作用。2.4平滑肌的肥大在哮喘中,平滑肌层的增厚遍及整个气道,甚至到孔径只有 2 mm 的膜样细气管。因此,平滑肌缩短相同的程度的话,对末端气管孔径的影响比较大气道要大的多。这种增加的肌聚集,可能是由递质介导肌肉连续的刺激,或者是失去了对自发肌活性的抑制7。支气管上皮细胞是可以正常再生的,但是基膜下的增生却不正常。平滑肌的肥大和杯状细胞的增生永久和不可逆,众多的细胞因子影响到气道纤维化:
7、TGF-增强了纤维连接素、粘蛋白、胶原 I、的合成;基层纤维生长因子 bFGF 能诱导形成暂时性的基质;内皮缩血管肽对气道平滑肌和层连细胞有促有丝分裂;其他细胞因子包括血小板因子 PDGF,EGF,TNF 和胰岛素生长因子 IGF。3细胞学机制3.1肥大细胞在哮喘患者的支气管黏膜中,肥大细胞处于一种“活化”状态,递质在分泌、细胞因子在合成、还有大范围的脱颗粒。患者对过敏原早期的反应,可能就是肥大细胞在起作4304中国误诊学杂志 2011 年 6 月第 11 卷第18 期Chin J Misdiag n,Jun 2011 Vol 11 No.18用。肥大细胞合成分泌一系列的前炎症因子,例如:IL
8、-4、IL-5、IL-13;这些因子,调控 IgE的合成、Th2 淋巴细胞的分化和嗜酸性粒细胞引起的炎症。另外,肥大细胞还会分泌一些因子和中性蛋白酶,包括 TNF-、TGF-、FGF 以及胰蛋白酶、糜蛋白酶,这些因子会激活纤维化从而重塑气道壁。越来越多的证据表明,肥大细胞不仅会加重哮喘气道炎症的程度,而且对紊乱的气道病理起着关键作用。气道高反应与肥大细胞的数量,也有很强的关联性。3.2淋巴细胞T 淋巴细胞是哮喘主要的效应细胞,通过分泌细胞因子和化学增活素从而与其他的炎症细胞共同发挥作用。有大量证据显示,淋巴细胞,在过敏的产生、患者发病的严重程度起着重要的作用,淋巴细胞的激活,包括 CD25 的
9、表达,提示发生了严重的哮喘。淋巴细胞在哮喘中的作用和贡献,主要体现在其多因子性,能分泌种类繁杂的细胞因子:激活的 T细胞能分泌 Th2 型的因子,如 IL-4、IL-13,这些能诱导 B 细胞产生 IgE,增强胞间黏附蛋白,尤其是 VCAM-1。Th1/Th2失衡不应视为哮喘的特异病征;例如,即使 IFN-能下调 IgE 的合成,也能使得 T 细胞向 Th1 方向转变,但是O Sullivan 等 8人通过体内研究,没有发现这些患者的哮喘症状有所减轻。所以,哮喘不完全是 Th2 型的疾病。3.3嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞在哮喘中的作用主要是:启动组织损伤和重塑、传递抗原、抵御病毒。外周血、支气管
10、灌洗液、支气管活检都显示抗原刺激后会或者哮喘加重,嗜酸性粒细胞数量都会增多。当嗜酸性粒细胞被细胞因子(IL-5)激活后,会产生细胞毒性蛋白,脂类递质,也会产生一系列的细胞因子,如 IL-1、2、3、5、6、10、16。不像 T 细胞,嗜酸性粒细胞可以在其胞颗粒储存一些延迟释放因子,如 GM-CSF,IL-2,-4,-5,TNF-9。最近,IL-5 在哮喘中的角色开始被质疑,有些研究有助于我们清晰化 IL-5调控嗜酸性粒细胞及其后续作用,Flood-Page等 10对患者使用 Anti-IL-5,然后评估骨髓、外周循环、支气管活检和支气管灌洗液中嗜酸性粒细胞。Anti-IL-5 清空了循环和肺泡
11、灌洗液中的嗜酸性粒细胞,但在气道中仅减低了 55%,在骨髓中减少了 57%。这些观察说明,在哮喘关键组织中 IL-5并不能清空嗜酸性粒细胞。虽然在循环中嗜酸性粒细胞被清空,但是仍然存在于关键组织中,并对哮喘病理发挥重要作用。而且,LIU 等评估了循环和气道壁中嗜酸性粒细胞的 IL-5 受体,发现肺泡灌洗液中的嗜酸性粒细胞 IL-5 受体显著降低,也不会对 IL-5有正常的反应 11。这些发现表明 IL-5 的作用仅限于对循环细胞,对气道中的细胞可能就是其他因子起主导地位。3.4上皮细胞气道上皮是一种特异化的屏障,用来阻挡环境异物对肺组织的入侵;除了屏障作用外,上皮组织还会参与免疫细胞和炎症细胞
12、的募集、激活和分化,尤其发生了异物入侵(如过敏原、病毒、花粉等)。上皮组织的破坏会上调黏附因子(ICAM-1,CD40)、细胞因子(GM-CSF,IL-4,-13,-9,-11)等,这些因子维持肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱细胞的存活,并诱导 B 细胞成分泌 IgE 的浆细胞。上皮组织 的破坏会 刺激产 生 FGF、IGF、PDG、FET-1、TGF-、纤维胶原 基因表达。体外 用 EGRF 选择 性抑制 剂AG1478 处理受伤的上皮单细胞层,引起了 TGF-高量表达。动物模型证实,Th2 细胞因子 IL-13、IL-4 参与炎症,但是只有IL-13在上皮下纤维组织,参与重塑;但在体内 IL-
13、13、IL-4 都刺激上皮细胞产生 TGF-从而激活了上皮下纤维层。因此,上皮破坏和 Th2 炎症都可以释放肥大和增生因子。综上所述,过敏性哮喘是一类由变应原引发的气道炎症反应。变应原在呼吸道激发上皮破坏、基底膜增厚、平滑肌肥大等组织病理学改变。气道、支气管黏膜均有大量表达 Th2 细胞因子的辅助性 T 细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞浸润,同时产生的组胺、白三烯、前列腺素、血小板活化因子、趋化因子和缓激肽等,最终形成呼吸道慢性炎症。参考文献 1 王超,李淑兰.尾加压素在支气管哮喘中病理生理作用的研究进展 J.医学综述,2009,15(3):423-425.2 Parmar JJ,Singh DJ
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