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1、 第十五章 药物制剂设计一、名词解释 1. biopharmaceutics 2. absorption 3. active transport 4. bioavailability 5. AUC 、 Tmax 、 Cmax 6. 生物等效性 7. 生物膜 8. 表观分布容积 9. 配伍变化 10.相互作用 11. 配伍禁忌 12.协同作用 二、思考题 1处方设计的基本原则是什么？2试述药物在体内的转运过程，并简述各过程。 3试述药物在胃肠道的吸收机理，并比较各吸收机理特征。 4试述影响药物在胃肠道吸收的主要因素。 5试述口服制剂在胃肠道吸收速度的次序，为什么？ 6药物在体内的蓄积可分为哪几类
2、？ 7绝对和相对生物利用度有何异同点？ 8试设计生物利用度和生物等效性试验方案 9普通制剂和缓控释制剂的生物利用度和生物等效性试验方案有何异同点？ 10配伍变化有哪些类型？ 11药物制剂配伍变化属于哪一类？主要现象有哪些？ 12在输液中添加注射剂时应注意的事项是什么？ 参考答案：一、名词解释 1. biopharmaceutics：生物药剂学，是一门研究药物及其制剂在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程以及在这四个过程中药物的剂型因素和生物因素与药效之间的相互关系的学科。2. absorption：吸收，是指药物从给药部位进入体循环的过程。3. active transport：主动转运，是药物跨
3、膜转运的一种形式，是指借助载体或酶促系统的作用，药物从膜低浓度侧向高浓度侧的转运。4. bioavailability：生物利用度，是指药物被机体利用的速度与程度。5. AUC 、 Tmax 、 Cmax：AUC:药时曲线下面积，是指血药浓度对时间作图所得曲线下的面积。Tmax: 是指血药浓度对时间作图所得曲线达峰时的时间。Cmax：是指血药浓度对时间作图所得曲线达峰时所对应的血药浓度。6. 生物等效性：是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给予相同剂量，反映其吸收程度和速度的主要药物动力学参数无统计学差异。7. 生物膜：细胞外表面的质膜与各种细胞器的亚细胞膜统称为生物膜。8. 表观分布容积
4、：用来描述药物在体内分布状况的重要参数，是将全血或血浆中的药物浓度与体内药量联系起来的比例常数，也是药物动力学的一个重要参数。9. 配伍变化：是指药物之间发生了物理变化或化学反应，使药物产生不同程度的质变而减效或失效。10.相互作用：是指两种药物之间或者药物与辅料之间发生的作用与反作用的过程。11.配伍禁忌：是指两种以上药物混合使用或药物制成制剂时,发生体外的相互作用,出现使药物中和、水解、破坏失效等理化反应,这时可能发生浑浊、沉淀、产生气体及变色等外观异常的现象，给治疗上带来不便或不良后果的药物配伍。12.协同作用：多种药物配伍使用时，所产生的作用的强度远超过各自单独作用的总和。二、思考题
5、1处方设计的基本原则是什么？答：1）药物制剂处方设计应能提高药物治疗的安全性；2）药物制剂处方设计应能增强药物治疗的有效性，至少不能减弱药物的效果。3）药品的质量是决定其有效性安全性的重要保证，因此制剂设计必须做到质量可控；4）药物制剂的设计应使药物具有足够的稳定性；5）药物制剂的设计应还具有一定的病人顺应性；6）此外，制剂设计时还应考虑降低成本，简化制备工艺等。2试述药物在体内的转运过程，并简述各过程。 答：药物在体内的转运过程大致可以分为四个阶段：1）吸收：是指药物从给药部位透过生物膜进入体循环的过程；2）分布：是指药物吸收进入体循环后，进一步转运至各个脏器组织的过程；3）代谢：又称为生物
6、转化，是指药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下，可发生一系列化学反应，导致药物化学结构上的转变，即为药物的代谢；4）排泄：是指体内药物或其代谢物排出体外的过程，它与生物转化统称为药物的消除。3试述药物在胃肠道的吸收机理，并比较各吸收机理特征。 答：药物在胃肠道的吸收是指药物通过胃肠道的上皮细胞膜进入体循环的过程，这主要包括两种机制：1）细胞通道转运：是指药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细胞而被吸收的过程。上皮细胞膜以磷脂双分子层位基本骨架，骨架中镶嵌有多种药物转运蛋白，这是脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的通道，是多数药物吸收的主要途径。2）细胞旁路通道转运：是指一些小
7、分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。4试述影响药物在胃肠道吸收的主要因素。 答：影响因素主要有：1）生理因素： 消化系统的因素：包括胃肠液的成分与性质、胃排空速率、药物在肠内运行的速度、食物的影响以及胃肠道代谢作用的影响；循环系统因素：包括胃肠血流速度的影响、淋巴循环的影响以及肝首过作用的影响；疾病因素也会影响药物的吸收。2）剂型因素：药物的理化性质：包括解离度与脂溶性、溶解度、粒子大小、晶型、是否形成溶剂化物、在胃肠道中的稳定性；药物的崩解和溶出速度，药物的剂型、辅料，以及药物间和药物辅料间的相互作用，制备工艺等。5试述口服制剂在胃肠道吸收速
8、度的次序，为什么？ 答：口服制剂在胃肠道的吸收速度由高到低的次序为：溶液剂混悬剂颗粒剂胶囊剂片剂包衣片原因是：同一种药物的口服制剂在胃肠道的吸收速度主要与以下因素有关溶解度、粒子大小、药物的崩解和溶出速度、制备工艺等。从以上口服剂型来看，溶液剂中药物高度分散，且为分子状态，是最易被吸收的剂型；混悬剂中药物呈小颗粒状态混悬在液体溶剂中，药物进入胃肠道后能迅速分布，吸收次之；而在固体剂型中，药物的崩解和溶出是决定药物能够被迅速吸收的关键因素这四种剂型崩解溶出的速度由高到低的顺序为颗粒剂胶囊剂片剂包衣片，因此其吸收的顺序亦为颗粒剂胶囊剂片剂包衣片。6药物在体内的蓄积可分为哪几类？ 答：药物在体内的蓄
9、积可以分为可逆和不可逆两大类：1）可逆蓄积：油/水分配系数较高的药物具有较高的亲脂性，容易从水性血浆环境中分布进入脂肪组织；有些药物能通过与蛋白质或其他大分子结合而在组织中蓄积；2）不可逆蓄积：是指药物能够不可逆地与特殊组织结合，例如某些药物或代谢中间产物可与组织蛋白以共价键不可逆结合，从而产生不可逆蓄积现象。7绝对和相对生物利用度有何异同点？答：绝对生物利用度是指某药物非血管给药剂型所产生的血药浓度时间曲线下面积与静脉途径给药所产生的药时曲线下面积的比值； 相对生物利用度是指同一药物制成的两种不同剂型制剂所产生的药时曲线下面积的比值。 二者相同之处均是利用药代动力学参数AUC，不同之处在于所
10、用的参比不同，前者的参比是同一药物的静脉给药剂型，后者参比的是同一药物的任意剂型。8试设计生物利用度和生物等效性试验方案 答：选择符合GLP要求的研究单位；根据绝对生物利用度和相对生物利用度的要求，选择符合GMP要求的合适的参比制剂和受试制剂；进行随机交叉试验设计，选择好合适的检测方法与评价指标； 筛选健康志愿者，并确定受试者例数；确定洗净期和给药剂量与方法；确定采样的时间点，并剂型试验中的医学监护；进行结果处理，计算药动学参数，并进行统计学分析，进行生物等效性的评价。 9普通制剂和缓控释制剂的生物利用度和生物等效性试验方案有何异同点？ 答：相同点是：选择符合GLP要求的研究单位；根据绝对生物
11、利用度和相对生物利用度的要求，选择符合GMP要求的合适的参比制剂和受试制剂；进行随机交叉试验设计，选择好合适的检测方法与评价指标； 筛选健康志愿者，并确定受试者例数；确定洗净期和给药剂量与方法；确定采样的时间点，并剂型试验中的医学监护；进行结果处理，计算药动学参数，并进行统计学分析，进行生物等效性的评价。 不同点是，对于缓控释制剂还需做一下几个方面的工作：参比制剂：如果国内已有相同产品上市，应选用该缓、控释制剂相同的国内上市的原创药或主导产品作为参比制剂；如系首创的缓、控释制剂，则可以该药物已上市同类普通制剂的原创药或主导产品作为参比制剂；需进行单剂量给药试验，旨在比较受试者于空腹状态下单剂量
12、服用缓、控释制剂与参比制剂的吸收速度与程度，并确认受试制剂的缓、控释药物动力学特征；进行多次给药实验，旨在比较缓、控释制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态血药浓度和波动情况； 进行食物影响因素实验，由于缓、控释制剂中往往含药量大，若所含药物在食物影响下迅速地全部释放出来，则将对患者产生十分不利的后果，因此食物影响因素实验对于缓、控释制剂来说，非常有必要。10配伍变化有哪些类型？ 答：配伍变化的类型主要包括三种：第一，药理性配伍禁忌，两种作用相反的药物同时使用时，使药物的作用减弱或消失，产生明显的拮抗作用。第二，物理性配伍禁忌，包括分离，析出、潮解、液化。第三，化学性配伍禁忌，表现为沉淀、变色、产气、爆炸等。11药物制剂配伍变化属于哪一类？主要现象有哪些？ 答：药物制剂的配伍变化一般属于第二类和第三类，即物理变化和化学变化。主要现象有润湿、液化、硬结、变色及产生气体，混浊、沉淀、结晶、水解、效价下降等现象。12在输液中添加注射剂时应注意的事项是什么？ 答：应注意以下情况的发生：（1）溶媒组成的改变（2）pH的改变（3）缓冲容量（4）离子作用（5）直接反应（6）电解质的盐作用（7）聚合反应（8）药物与机体中某些成份的结合。