《(15.5)--肾综合征出血热抗病毒治疗及疫苗研发进展.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《(15.5)--肾综合征出血热抗病毒治疗及疫苗研发进展.pdf（4页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、传染病信息 2020 年 6 月 30 日 第 33 卷 第 3 期 InfectDisInfo,Vol.33,No.3,June30,2020198肾综合征出血热抗病毒治疗及疫苗研发进展 摘要 肾综合征出血热（hemorrhagic fever with renal syndrome,HFRS）是由汉坦病毒感染引起的一种自然疫源性疾病，在世界范围内广泛流行，我国一直是流行高发区，患者占所有 HFRS 患者一半以上，其主要临床特征为发热、出血、低血压休克和肾脏损害，严重危害人类健康。尽管抗病毒治疗和疫苗免疫接种可以防治汉坦病毒感染，但目前尚无特效抗病毒药物。近年来，随着医学科技进步，汉坦病毒的
2、抗病毒治疗和疫苗研发有了新的进展。本文基于近年体内外研究及临床试验结果，对 HFRS 抗病毒治疗和疫苗研发进展作一综述。关键词 肾综合征出血热；抗病毒；利巴韦林；汉坦病毒；疫苗 中国图书资料分类号 R512.8 文献标志码 A 文章编号 1007-8134(2020)03-0198-04DOI:10.3969/j.issn.1007-8134.2020.03.002 Advances in antiviral treatment andvaccine development of hemorrhagic fever with renal syndromeHU Hai-feng,DU Hong,
3、YI Hong-yu,LIAN Jian-qi*Department of Infectious Diseases,the Second Affiliated Hospital of Air Force Medical University,Xian 710038,China*Corresponding author,E-mail:AbstractHemorrhagic fever with renal syndrome(HFRS)is a natural focus disease caused by hantavirus infection,which is widely prevalen
4、t in the world.Accounting for more than half of all HFRS patients,China has always been a high prevalence area of HFRS.The main clinical features of HFRS are fever,hemorrhage,hypotensive shock and renal impairment,which seriously threatens human health.Although antiviral treatment and vaccination ca
5、n prevent and treat hantavirus infection,there are currently no specific antiviral drugs.In recent years,with the development of medical technology,new advances have been made in the development of antiviral treatment and vaccines for hantavirus.Given the results of in vitro and in vivo studies and
6、clinical trials in recent years,this review provides a summary of the advances in antiviral treatment and vaccine development of HFRS.Key wordshemorrhagic fever with renal syndrome;antivirus;ribavirin;hantavirus;vaccine肾综合征出血热（hemorrhagic fever with renal syndrome,HFRS）是一种以鼠类为主要传染源的自然疫源性疾病，人类主要因吸入携带
7、病毒动物的排泄物、分泌物在环境中形成的气溶胶而致病，典型病例病程中有发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期和恢复期五期经过，病死率为 1%15%1。HFRS 的致病病毒汉坦病毒有多种血清型别，在世界范围内广泛分布。引起亚欧大陆 HFRS 流行的主要汉坦病毒型别有汉滩病毒（hantaan virus,HTNV）、汉城病毒（seoul virus,SEOV）、普马拉病毒（puumala virus,PUUV）和多布拉伐病毒（dobrava virus,DOBV）2。不同地区流行的病毒型别不同，其引起的疾病临床表现和严重程度亦不同。我国一直是 HFRS 流行的高发区，特别是陕西关中地区，以 HTNV
8、所致重症患者居多，病死率较高3。HFRS 具有全身炎症反应综合征的免疫病 基金项目“十三五”国家科技重大专项（2017ZX10204401）；陕西省自然科学基金一般面上项目（2018JM7103）；唐都医院科技创新发展基金面上项目（2016JCYJ001）作者单位 710038 西安，空军军医大学第二附属医院传染科（胡海峰、杜虹、伊宏煜、连建奇）通信作者 连建奇，E-mail:理损伤特征，机体在汉坦病毒入侵后，迅速产生强烈的免疫应答，主要表现为体液免疫反应亢进、补体激活和细胞因子大量释放。过强的免疫反应可损伤血管内皮细胞，引起全身微小血管弥漫性损害、血管通透性增加和血小板减少，重症患者甚至出现
9、“毛细血管渗漏综合征”，进而继发肺水肿、失血浆性低血容量性休克、急性肾衰竭、严重凝血功能紊乱和多器官功能障碍综合征等严重并发症4-7。目前尚无指南推荐或 FDA 批准的特定药物用于 HFRS，其治疗仍以维持体液与电解质平衡、减轻渗出与出血、防治并发症等综合支持治疗为主8。近年来，多项国内外研究表明，利巴韦林对汉坦病毒具有抗病毒活性，可用于 HFRS 治疗。此外，在其他抗病毒药物、免疫治疗及疫苗研发方面，亦有新的研究进展。本文基于近年来体内外研究及临床试验结果，对 HFRS 抗病毒治疗和疫苗研发进展进行总结。1抗病毒药物汉坦病毒感染是 HFRS 的始动病因，病毒本身可引起机体免疫病理损伤、内皮细
10、胞受损和血传染病信息 2020 年 6 月 30 日 第 33 卷 第 3 期 InfectDisInfo,Vol.33,No.3,June30,2020199管通透性增加。早期抑制或清除病毒对减轻病理损伤、阻断病情进展具有重要作用。1.1利巴韦林利巴韦林是一种广谱核苷类抗病毒药物，其作用机制主要是药物进入病毒感染的细胞后迅速磷酸化，其产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，通过抑制单磷酸次黄嘌呤核苷脱氢酶和 mRNA 鸟苷转移酶，阻断三磷酸肌苷转变为三磷酸鸟苷（guanosinetriphosphate,GTP），抑制病毒核酸合成和蛋白表达，进而发挥抑制病毒复制的作用。美国陆军病毒研究所的 Hug
11、gins 等9早在1986 年即观察到利巴韦林可显著抑制体外细胞培养的汉坦病毒复制，而后利用汉坦病毒感染的乳鼠模型进一步评价利巴韦林的抗病毒治疗效果。该动物实验结果显示，应用利巴韦林显著降低了乳鼠血清、肝脏、肾脏等组织中的病毒滴度，减轻症状并降低了病死率。此后，Huggins 等与湖北医学院病毒研究所研究人员联合开展了利巴韦林治疗 HFRS的前瞻性、随机、双盲、对照临床研究。该试验共纳入 242 例 HFRS 患者，试验组给予利巴韦林治疗（首次剂量33 mg/kg；此后16 mg/kg4 d，1次/6 h；5 7 d 为 8 mg/kg，1 次/8 h，加入 50 ml 生理盐水静脉滴注），对
12、照组给予安慰剂治疗。研究结果显示，利巴韦林治疗显著降低了 HFRS 患者出血、低血压休克、少尿和肾功能不全等发生风险，患者病死率显著降低10。此后，国内开展了多项针对利巴韦林治疗HFRS 的临床研究，结果显示，早期使用利巴韦林治疗有助于减轻患者病毒血症和肾脏损伤，改善临床症状，缩短病程，降低病死率11-14。近年来，也有国外学者通过动物模型或临床试验评估利巴韦林治疗 HFRS 的抗病毒效果和临床疗效。Chung等15研究发现利巴韦林可增加 HTNV 的遗传突变频率，抑制HTNV感染乳鼠模型体内的病毒复制，实验组乳鼠模型体内 HTNV 滴度较对照组显著降低。韩国一项针对 HFRS 的回顾性队列研
13、究结果显示，利巴韦林可降低 HFRS 患者少尿的发生率和肾功能不全的严重程度，且发现利巴韦林主要不良反应为可逆性溶血性贫血16。但是俄罗斯学者 Malinin 等17开展的一项利巴韦林治疗 PUUV感染所致 HFRS 的临床试验结果显示，试验组与对照组患者在主要疗效指标和次要观察指标间均无显著差异，在试验组中发生血红蛋白降低、高胆红素血症、窦性心动过缓和皮疹的患者明显多于对照组。与此前临床研究结果相比，出现这种疗效差异的原因可能是 PUUV 感染所致 HFRS 的临床症状较轻，病程短、病死率低，且该研究中利巴韦林抗病毒治疗的时机较晚，因此未能观察到预期临床疗效。以上研究结果表明，利巴韦林在治疗
14、不同型别汉坦病毒感染所致 HFRS 时，其抗病毒效果和临床疗效存在差异，尚须进一步研究。1.2法匹拉韦法匹拉韦是一种新型 RNA 聚合酶抑制剂，能够选择性抑制与病毒复制相关的RNA 聚合酶。其可被宿主细胞酶磷酸化，生成具有生物活性的法匹拉韦呋喃核糖基-5-三磷酸肌醇（favipiravir-ribofuranosyl-5-triphosphate,F-RTP），病毒 RNA 聚合酶错误地识别 F-RTP，使 F-RTP 插入到病毒 RNA 链或与病毒 RNA 聚合酶结构域结合，从而阻碍病毒 RNA 链的复制和转录18。法匹拉韦最初因其抗流感病毒特性而被发现，近年来研究发现其对 HTNV、DOB
15、V、布尼亚病毒以及沙粒病毒等也具有抗病毒作用19-20。Ye 等21通过细胞实验同样观察到法匹拉韦具有抑制 HTNV 复制的作用，并且利用新建立的汉坦病毒滴度检测方法（酶联免疫斑点形成试验）评价了不同浓度法匹拉韦对 HTNV 的抗病毒效果。但是，应用法匹拉韦治疗 HFRS 的临床研究尚未见报道。1.3ETAR（1-D-核糖呋喃酰基-3-乙炔基-1，2，4-三唑）ETAR 是一种新型核苷类似物，由利巴韦林杂环-核糖侧链结构经化学修饰后，改变原有空间结构和氢键活性而形成的异构体，其通过抑制肌苷单磷酸脱氢酶，减少GTP生成而发挥抗病毒作用。体外研究证实，ETAR对汉坦病毒具有抗病毒活性。一项用 HT
16、NV 感染乳鼠模型评价 ETAR 抗病毒作用的研究显示，ETAR 在 12.5 mg/kg 和 25.0 mg/kg 剂量下的体内抗病毒活性与 50.0 mg/kg 的利巴韦林相似，ETAR 对感染 HTNV 的哺乳期小鼠具有与利巴韦林相似的保护作用22。1.4乳铁蛋白乳铁蛋白是一种铁结合糖蛋白，因其可增强单核细胞和 NK 细胞的细胞毒作用而具有抗菌、调节免疫功能和广泛抗病毒活性。一项比较乳铁蛋白和利巴韦林对 SEOV 感染非洲绿猴肾细胞的抗病毒作用研究显示，乳铁蛋白对 SEOV感染具有抑制作用。在 SEOV 感染乳鼠模型中，乳铁蛋白能提高乳鼠生存率，且乳铁蛋白和利巴韦林联合应用组乳鼠的生存率
17、高于单独应用组23。2免疫疗法和疫苗研发目前研究认为，早期建立有效中和抗体反应可显著改善 HFRS 患者的预后。经抗体注射被动免疫或经疫苗接种主动免疫，诱导机体产生针对汉坦病毒包膜糖蛋白 Gn 或 Gc 的特异性抗体，在传染病信息 2020 年 6 月 30 日 第 33 卷 第 3 期 InfectDisInfo,Vol.33,No.3,June30,2020200汉坦病毒感染引起的相关疾病治疗及预防中可能具有一定应用价值。2.1中和抗体目前关于中和抗体和免疫血清的研究仅限于动物实验，尚无中和抗体被动免疫治疗 HFRS 的临床应用报道。既往研究显示，一些单克隆抗体对 HTNV 的包膜糖蛋白
18、Gn 或 Gc 上的位点具有中和作用，被动注射针对该抗原表位的单克隆抗体可有效预防小鼠的 HTNV 感染24。近年来，有部分学者鉴定了数个汉坦病毒包膜糖蛋白上的抗原表位和单克隆抗体中和位点，并分析了这些表位的结构和功能25。Yang 等26构建了一种由 HTNV 包膜糖蛋白单链抗体片段、人类免疫球蛋白恒定区 链和鱼精蛋白片段组成的嵌合蛋白。该嵌合蛋白对 HTNV 包膜抗原具有高度亲和力，并可将针对 HTNV 基因组编码区的小干扰RNA 靶向递送至 HTNV 感染细胞中，从而有效抑制细胞内 HTNV 复制，显著降低 HTNV 感染小鼠模型体内的病毒滴度，保护其免于因致死剂量HTNV 感染而导致的
19、死亡。上述研究为了解汉坦病毒抗原抗体作用机制、中和抗体筛选及靶向抗病毒药物研发提供了理论依据和研究方向。2.2灭活病毒疫苗目前，我国和韩国已有汉坦病毒的灭活疫苗上市，主要由福尔马林或-丙内酯灭活。作为国家扩大免疫计划的一部分，目前我国所使用的是 HTNV 和 SEOV 的双价灭活疫苗，在完成 0 d、15 d 和 1 年 3 剂疫苗接种后，可使90%的接种者在疫苗接种 33 个月后，体内中和抗体仍保持阳性。通过扩大汉坦病毒灭活疫苗接种，我国 HFRS 年发病率已显著下降27。HantavaxTM是韩国开发的一种由福尔马林灭活的HTNV疫苗，但由于缺乏设计良好的临床试验，其临床疗效和长期免疫原性
20、尚不清楚。在最近的一项 III 期临床试验中，虽然接种 HantavaxTM后可立即引起强烈反应（接种后 30 d 内 97%发生血清转化），但只有不到 50%的接种者在接种 1 年后体内仍存在中和抗体28。以上研究显示，虽然汉坦病毒灭活疫苗血清转化率高，但是产生的中和抗体效价并不高，且维持时间短，因此未来仍须研发新的、更有效的疫苗。2.3病毒载体重组疫苗作为灭活疫苗的替代方法，表达汉坦病毒包膜糖蛋白 Gn 和 Gc 的重组水疱性口炎病毒（vesicular stomatitis virus,VSV）或以腺病毒（adenovirus,ADV）为载体的减毒活疫苗已被研发出来29。Lee 等30研
21、究发现，在 HTNV非致死性 BALB/c 小鼠模型中，携带 HTNV 包膜糖蛋白 Gn 和 Gc 基因片段的 VSV 能提供抗 HTNV感染的保护作用。另有研究显示，接种了以腺病毒或牛痘病毒为载体构建的 HTNV 或 SEOV 重组疫苗后的仓鼠，在受到 HTNV 或 SEOV 感染时亦无病毒血症发生31。因此，基于病毒载体构建的重组疫苗为汉坦病毒疫苗的研发提供了新的方向。2.4类病毒颗粒疫苗既往研究已经证实，利用汉坦病毒基因组 S 和 M 或仅 M 片段表达的基因产物组装成的病毒样颗粒结构在电镜下与汉坦病毒颗粒相似。在国内一项研究中，Dong 等32将膜结合形式的免疫刺激分子 CD40 配体
22、和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子序列与 HTNV 基因组 S 和 M片段结合到载体中，在体外构建了类病毒颗粒。动物实验结果显示，由类病毒颗粒免疫的小鼠体内产生了 HTNV 特异性中和抗体，可显著降低HTNV 感染小鼠各脏器的病毒载量。用该类病毒颗粒第二次免疫后 6 个月，由于小鼠体内产生了高水平的中和抗体，使其免受致死剂量 HTNV 的威胁。这提示类病毒颗粒疫苗在应对 HTNV 感染中可能具有长期保护作用。2.5DNA 核酸分子疫苗为了刺激机体 CD4+T细胞反应，Jiang 等33研发了一种编码 HTNV 包膜糖蛋白 Gc 和溶酶体相关膜蛋白 1（lysosomal-associated me
23、mbrane protein 1,LAMP1）的DNA疫苗。LAMP1 改变了主要组织相容性复合体-II 类分子的抗原提呈途径，使体液免疫反应增强。经动物实验证实，小鼠对 3 剂疫苗的免疫应答可维持6 个月以上，并在首次接种后 4 个月内保护小鼠免受 HTNV 攻击。上述研究结果提示，表达 HTNV相关蛋白的 DNA 核酸分子疫苗具有较强的免疫原性，这也为开发具有更强保护作用的疫苗提供了新的思路。3总结与展望汉坦病毒感染引起的 HFRS 严重威胁人们的健康。与埃博拉出血热、马尔堡出血热等烈性病毒性传染病一样，HFRS 尚无特效治疗方法，仍以综合支持治疗为主。既往部分研究显示，利巴韦林在 HFR
24、S 体内外实验中有一定抗病毒作用，亦有学者初步探讨了包括法匹拉韦、ETAR 在内的其他抗病毒药物疗效。但由于缺乏多中心、大样本、双盲、随机对照临床试验，上述药物的确切疗效尚须进一步验证。在 HFRS 疫苗研发方面，虽然国内已上市双价灭活病毒疫苗，但由于其接种程序复杂，且人群接种后抗体保护率不高，中和抗体持续时间短，因此亟待研发具有更强保护效果的疫苗。近年来研发的病毒载体重组疫苗、类病传染病信息 2020 年 6 月 30 日 第 33 卷 第 3 期 InfectDisInfo,Vol.33,No.3,June30,2020201毒颗粒疫苗和中和抗体，虽在动物实验中取得了较好的保护作用和疗效，
25、但将疫苗或抗体人源化并应用于人体，尚有很长的路要走。今后，随着对 HFRS 病理损伤机制研究的不断深入，新的抗病毒药物、中和抗体和疫苗的研发，将进一步拓宽研究思路和方向，为 HFRS 的有效防控提供更多选择。【参考文献】1 李兰娟，任红.传染病学 M.第8版.北京：人民卫生出版社，2013:77-85.2 Avi-upanc T,Saksida A,Korva M.Hantavirus infectionsJ.Clin Microbiol Infect,2019,21(1).DOI:10.1111/1469-0691.12291.3 Jiang H,Du H,Wang LM,et al.Hem
26、orrhagic fever with renal syndrome:pathogenesis and clinical pictureJ.Front Cell Infect Microbiol,2016,6.DOI:10.3389/fcimb.2016.00001.4 Mackow ER,Gavrilovskaya IN.Hantavirus regulation of endothelial cell functionsJ.Thromb Haemost,2009,102(6):1030-1041.5 Perdomo-Celis F,Salvato MS,Medina-Moreno S,et
27、 al.T-Cell response to viral hemorrhagic feversJ.Vaccines,2019,7.DOI:10.3390/vaccines7010011.6 Vaheri A,Strandin T,Hepojoki J,et al.Uncovering the mysteries of hantavirus infectionsJ.Nat Rev Microbiol,2013,11(8):539-550.7 杜虹，李璟，于海涛，等.连续性肾脏替代治疗与间断性血液透析在重症肾综合征出血热治疗中的应用 J.传染病信息，2014，27(1):18-21.8 Mittl
28、er E,Dieterle ME,Kleinfelter LM,et al.Hantavirus entry:perspectives and recent advancesJ.Adv Virus Res,2019,104(6):185-224.9 Huggins JW,Kim GR,Brand OM,et al.Ribavirin therapy for hantaan virus infection in suckling miceJ.J Infect Dis,1986,153(3):489-497.10 Huggins JW,Hsiang MC,Thomas MC,et al.Prosp
29、ective,double-blind,concurrent,placebo-controlled clinical trial of intravenous ribavirin therapy of hemorrhagic fever with renal syndromeJ.J Infect Dis,1991,164(12):1119-1127.11 于仲青，杨宝山，侯玉凤，等.干扰素联合病毒唑治疗肾综合征出血热临床疗效观察J.中华医学杂志，2001，81(10):627-628.12 刘传道，孙桂荣.早期大剂量利巴韦林加地塞米松治疗肾综合征出血热J.传染病信息，2004，17(1):39
30、-40.13 郎楹.探讨病毒唑治疗流行性出血热的临床应用价值J.中国医药指南，2018，16(2):112-113.14 姚秋立.地塞米松联合利巴韦林在肾综合征出血热治疗中的疗效分析J.中国实用医药，2019，14(14):135-136.15 Chung DH,Vstermark A,Jeremy VC,et al.The murine model for hantaan virus-induced lethal disease shows two distinct paths in viral evolutionary trajectory with and without ribavir
31、in treatment J.J Virol,2013,87(20):10997-11007.16 Janice MR,William RB,Kyung NC,et al.Experience with intravenous ribavirin in the treatment of hemorrhagic fever with renal syndrome in KoreaJ.Antiviral Res,2009,81(1):68-76.17 Malinin OV,Platonov AE.Insufficient efficacy and safety of intravenous rib
32、avirin in treatment of hemorrhagic fever with renal syndrome caused by puumala virusJ.Infect Dis(Lond),2017,49(7):514-520.18 Goldhill DH,Velthuis AJW,Fletcher RA,et al.The mechanism of resistance to favipiravir in influenzaJ.PNAS,2018,115(45):11613-11618.19 Gowen BB,Wong MH,Jung KH,et al.In vitro an
33、d in vivo activities of T-705 against arenavirus and bunyavirus infectionsJ.Antimicrob Agents Chemother,2007,51(9):3168-3176.20 Buys KK,Jung KH,Smee DF,et al.Maporal virus as a surrogate for pathogenic new world hantaviruses and its inhibition by favipiravirJ.Antivir Chem Chemother,2011,21(5):193-20
34、0.21 Ye C,Wang D,Liu H,et al.An improved enzyme-linked focus formation assay revealed baloxavir acid as a potential antiviral therapeutic against hantavirus infectionJ.Front Pharmacol,2019,10.DOI:103389/fphar.2020.00201.22 Chung DH,Kumarapperuma SC,Sun Y,et al.Synthesis of 1-d-ribofuranosyl-3-ethyny
35、l-1,2,4 triazole and its in vitro and in vivo efficacy against hantavirusJ.Antiviral Res,2008,79(1):19-27.23 Murphy ME,Kariwa H,Mizutani T,et al.Characterization of in vitro and in vivo antiviral activity of lactoferrin and ribavirin upon hantavirusJ.J Vet Med Sci,2001,63(6):637-645.24 Liang M,Chu Y
36、K,Schmaljohn C.Bacterial expression of neutralizing mouse monoclonal antibody fab fragments to hantaan virusJ.Virology,1996,217(1):262-271.25 Levanov L,Iheozor-Ejiofor RP,Lundkvist A,et al.Defining of MAbs-neutralizing sites on the surface glycoproteins Gn and Gc of a hantavirus using vesicular stom
37、atitis virus pseudotypes and site-directed mutagenesisJ.J Gen Virol,2019,100(2):145-155.26 Yang J,Sun JF,Wang TT,et al.Targeted inhibition of hantavirus replication and intracranial pathogenesis by a chimeric protein-delivered siRNAJ.Antiviral Res,2017,147:107-115.27 Li Z,Zeng H,Wang Y,et al.The ass
38、essment of hantaan virus-specific antibody responses after the immunization program for hemorrhagic fever with renal syndrome in Northwest ChinaJ.Hum Vaccin Immunother,2017,13(4):802-807.28 Song JY,Woo HJ,Cheong HJ,et al.Long-term immunogenicity and safety of inactivated hantaan virus vaccine(Hantav
39、ax)in healthy adultsJ.Vaccine,2016,34(10):1289-1295.29 Slough MM,Chandran K,Jangra RK.Two point mutations in old world hantavirus glycoproteins afford the generation of highly infectious recombinant vesicular stomatitis virus vectorsJ.Mbio,2019,10(1).DOI:10.1128/mBio.02372-18.30 Lee BH,Yoshimatsu K,
40、Araki K,et al.A pseudotype vesicular stomatitis virus containing hantaan virus envelope glycoproteins G1 and G2 as an alternative to hantavirus vaccine in miceJ.Vaccine,2006,24(15):2928-2934.31 Yuan ZG,Li XM,Mahmmod YS,et al.A single immunization with a recombinant canine adenovirus type 2 expressin
41、g the seoul virus Gn glycoprotein confers protective immunity against seoul virus in miceJ.Vaccine,2009,27(38):5247-5251.32 Dong Y,Ma T,Zhang X,et al.Incorporation of CD40 ligand or granulocyte-macrophage colony stimulating factor into hantaan virus(HTNV)virus-like particles significantly enhances the long-term immunity potency against HTNV infectionJ.J Med Microbiol,2019,68(3):480-492.33 Jiang DB,Zhang JP,Cheng LF,et al.Hantavirus Gc induces long-term immune protection via LAMP-targeting DNA vaccine strategyJ.Antiviral Res,2018,150(5):174-182.（2020-01-10 收稿 2020-02-21 修回）（本文编辑 揣征然）