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1、第二章 药物的物理化学相互作用P1：同学们好，今天我们学习药物的物理化学作用对药物及制剂性质的影响。P2：我们知道，药物的物理化学相互作用有五大类型：范德华力、氢键、传荷络合作用、离子参与的相互作用以及疏水相互作用。这些作用力不仅影响药物的物理化学性质，同时对制剂的成型性也会造成较大的影响。那么本次课程，就主要介绍一下药物的物理化学作用对药物性质的影响、以及对制剂性质的影响。P3：先看一下学习要求。需要掌握：药物的物理化学作用对药物溶解度、熔点和沸点，以及对液体制剂和固体制剂成型性的影响；熟悉：药物的物理化学作用对药物稳定性的影响；了解：环糊精包合物、固体分散体、共无定形药物系统和离子交换树脂
2、。 P4：首先来介绍药物理化作用对药物自身性质的影响。主要分为三个方面。第一，是影响药物的溶解度。药物在溶剂中溶解，有一个重要规律，就是“结构相似者相容”。所谓结构相似是指形成分子的化学键、分子间作用力和分子相对大小等重要的结构性是相似的。例如：水和乙醇能形成分子间氢键，可以任意比例互溶，而水和乙醚则互不相容。所以同样的，如果药物与溶剂的结构相似，则两组分可以互溶，药物的溶解度就较高。 P5：另外，根据传荷络合理论，在药物溶液中加入能与药物形成传荷络合物的物质，也是可以提高药物溶解性的。随着络合剂浓度的增加，药物溶解度也增加，这儿这种溶解度增加有不同的表现形式：可以是呈直线的，也可以不呈直线关
3、系；还可能开始呈直线关系，达到一定浓度后偏离直线。P6：第二点，是影响药物的沸点和熔点。这儿可分为两种情况：第一种，药物之间存在分子间氢键时，晶体的熔化 需要破坏一部分分子间氢键，使得熔点升高；同样的，液体的气化也必须破坏分子间氢键，使得其沸点增高。第二种，是存在分子内氢键时，分子内氢键的形成削弱了分子之间的范德华力和氢键力，导致药物的熔点、沸点、熔化热、汽化热等降低。P7：第三点，是 影响药物的稳定性。为了提高药物的稳定性，将药物制成络合物的形式目前已被广泛应用。比如维生素B2，对光线极不稳定，那么我们现在使用的其实都是维生素B2吡啶络合物的形式，因为吡啶类化合物可作为电子供体通过电荷迁移作
4、用与维生素B2形成络合物，使得其稳定性显著提高。 P8：好，以上是对药物自身的影响，接下来学习一下药物理化作用对制剂成型性的影响。先看对液体制剂的影响。分子间或分子内作用力可以影响药物的溶解度、稳定性，在液体制剂的制备中这一点尤为明显。第一，影响液体制剂中药物的溶解度。例如，我们可以利用混合溶剂，来提高难溶性药物的溶解度。 P9：第二，影响高分子溶液剂的形成。以蛋白质为例，pH值大于等电点时，蛋白质荷负电，pH等电点，蛋白质荷正电，带电荷的高分子由于静电斥力作用，相互间不易聚集，可以保持一定的稳定性。而在等电点时，高分子化合物不带电荷，其性质发生突变，如溶解度、导电率等均为最小值。这些性质对高
5、分子溶液剂的形成产生较大的影响。P10：此外，药物的物理化学相互作用对乳化剂和溶胶剂的稳定性也会造成一定的影响。乳剂有O/W型和W/O型两种，对于OW型乳剂，乳化剂亲水基向外，通过解离或吸附离子的形式使油相液滴形成双电层结构，具有静电斥力，起到电荷屏障的稳定作用；而对于WO型乳剂，乳化剂疏水基向外，因分散相液滴与分散介质摩擦而产生电荷，分散相携带的电荷产生的静电排斥力有利于乳剂的稳定。从这儿也可以看出，不同类型的乳剂，体系内所存在的药物的理化作用是不同的。对于溶胶剂而言，溶胶中加入一定量的亲水性高分子，可破坏溶胶表面水分子之间的氢键，使溶胶表面的水化作用增强，显著提高溶胶的稳定性。目前溶胶剂应
6、用虽然很少，但是其性质对药剂学却有着重要意义。P11：下面再看一下对固体制剂成型性的影响。大多数固体制剂都是由微粉加工而成的，如散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂。这些粉体粒子，在受压时可产生塑性形变，增大离子间的接触面和致密性，粒子间相互嵌合可产生范德华力、静电力或机械结合力，这在成型中起非常重要作用。P12：在干燥状态下，固体粒子间的范德华力、静电力、粉粒间接触点上吸附液体薄膜的表面张力使其发生相互黏附，阻碍固体物料的混合。所以呢，我们要交互加入少量水或适量表面活性剂，以提高混合效果。P13：除了液体制剂和固体制剂，药物物理化学作用对其他制剂成型性也会产生一定的影响。比如环糊精包合物，它具有一定的
7、空穴结构，常被用作包合物的载体材料。主分子和客分子之间通常不形成强的化学键，大多数以范德华力或氢键相结合，主、客分子原有的化学性质可以保持不变。还有固体分散体，它是指药物以分子、胶态或微晶态等高度分散在适宜的载体材料中所形成的固体分散体系。比如，以乙基纤维素为载体材料，制备固体分散体时，其所含的羟基能与药物形成氢键，具有较大的黏性，可起到一定的缓释作用。P14：此外，将晶型药物通过特定的方法转变成无定型药物，也可以增加难溶性药物的溶出速率和表观溶解度。近年来，有研究者提出了共无定型药物系统，即由一种药物和小分子赋形剂或者两种药物形成二元的共无定形系统，共无定形系统具有较好的稳定性，除了能提高难
8、溶性药物的溶解度和溶出速率，与单个药物形成的无定形系统相比，共无定形系统还能提高药物的物理稳定性。离子交换树脂是指带有可解离的酸性或碱性基团的功能性高分子聚合物。从离子交换树脂的定义也可以看出，药物必须带有正电荷或负电荷，因此药物和离子交换树脂之间存在离子键，用于口服或其他非注射途径给药，达到延长作用时间、稳定释药速度、提高生物利用度的目的。P15：好，以上呢就是本节课的内容。我们再做一下总结，药物的物理化学作用对药物性质、制剂成型性都会造成较大的影响。对药物的影响主要体现在溶解度、沸点、熔点、稳定性三个方面。对制剂成型性的影响，包括液体制剂、固体制剂以及其他制剂。其中，对液体制剂，可以影响药物的溶解度、高分子溶液剂的形成、乳化剂的稳定性、溶胶剂的稳定性等几个方面。P16：本次课程结束，同学们再见。