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1、心律失常基因治疗的研究进展 摘要近些年国内外学者在多种动物模型上，使用各种转染方法使外源基因在心脏局部表达，从而调节离子通道或与离子通道功能相关的蛋白质的表达和功能状态，进一步影响局部心肌的电活动以达到治疗心律失常的目的。目前有针对心肌细胞钙转运相关蛋白；缝隙连接蛋白；自主神经信号传导途径蛋白；心肌细胞离子通道等的调控。基因治疗心律失常前景美好，但运用于临床还有较长的路要走。关键词心血管病学；基因治疗；综述；载体；转染；心律失常 ：网络出版时间：网络出版地址：中图分类号 文献标识码文章编号 （）国家自然科学基金项目（项目编号：）作者单位：新疆医科大学第一附属医院起搏电生理科（新疆乌鲁木齐 ）作
2、者简介：李杨（），男（汉族），湖北人，硕士研究生，研究方向为心脏电生理学。通讯作者：汤宝鹏，：心律失常基因治疗的理论基础和实验依据是载体介导外源基因在心脏局部表达，通过调节离子通道或与离子通道功能相关的蛋白质的表达和功能状态，改变心脏电传导系统及心房心室肌的电生理性质。虽然心律失常的基因治疗尚未应用于临床，但近些年随着基因转染技术以及相应基因检测技术的发展，国内外各类动物实验研究表明基因治疗对各种类型的心律失常治疗均有一定疗效，针对不同心律失常类型选择合适的基因进行干预可做到有的放矢。心肌细胞钙转运相关蛋白调控钙信号系统是体内普遍存在的一种信号传导系统，心肌细胞内钙转运障碍是心律失常发生机制之
3、一。心肌肌浆网钙 酶（）负责调节心脏舒张期心肌肌浆网重摄取钙，消耗 逆浓度梯度将钙离子由胞浆摄入肌浆网内。等证实 基因过表达，蛋白上调，稳定了肌浆网钙负荷、减少兰尼碱受体的磷酸化、降低肌浆网钙泄露、减少了细胞的触发活动、减少自发的儿茶酚胺诱发的室性心律失常，提出 有望成为预防因心力衰竭（简称心衰）导致的心律失常。等在对成年心衰豚鼠的实验中发现，基因治疗的心衰豚鼠左室心功能提高，心脏交替现象被抑制，提示 过表达后通过改善钙泄露的触发活动或抑制心脏交替从而维持心脏的电稳定，最终导致室性心律失常的诱发率降低。等对患有遗传性室性心律失常的德国牧羊犬的研究中提示，表达显著降低，与室性心律失常的严重程度成
4、负相关，并提出 有利于研究家族性室性心律失常的基因、分子水平的钙重构。等对猪冠状动脉给予注射腺病毒结合的 ，行缺血再灌注时发现，基因表达增强，明显减少缺血再灌注的室性心律失常。由此显示 过表达可调节钙循环、减少了缺血后室性心律失常，针对临床面对的缺血再灌注心律失常可考虑采取调节钙超载的治疗策略。心肌肌浆网钙离子释放通道兰尼碱受体（）在心脏兴奋收缩过程中起关键作用，钙离子通过 释放到胞浆启动心肌收缩。功能障碍不仅引起心肌收缩功能降低，同时导致室性心律失常的发生，而 的调控蛋白 ，是其功能的关键调节因子，舒张期它与 结合使肌浆网钙释放通道处于关闭状态，防止钙渗漏。研究证实，与 之间相互作用发生紊乱
5、、钙渗漏导致延迟后除极，使心脏电生理传导紊乱，是触发包括心房颤动（简称房颤）在内的各种心律失常的重要原因。等通过构建转基因小鼠模型，使心肌细胞过表达 ，发现有效抑制异丙肾上腺素预处理可能诱发的室性心律失常，提出 的过表达可抑制由触发活动引致的室性心律失常。等对小鼠 下调研究发现肌浆网钙泄露、诱发房颤，证实 是治疗房颤的药物靶点。等研究 基因敲除的大鼠，发现房颤发生显著增加，提出房颤发生和维持的分子机制中，起重要的作用。改善心肌细胞电传导、调控缝隙连接蛋白研究表明，改善缝隙连接蛋白可作为治疗心律失常的新靶点。目前已知心房缝隙连接的主要蛋白是 和 。等 的研究中，将携带此两种基因的腺病毒涂染至猪的
6、心外膜，经转染后测定，发现 和 两种基因改善了心房传导性并预防了房颤的发生。等 对猪左前降支冠状动脉结扎造成前壁心肌梗死（简称心梗）模型，给予 基因转染，发现心梗疤痕愈合区域的 表达中国心脏起搏与心电生理杂志 年第 卷第期减慢电传导和心律失常的易感性，提出靶向操纵 的水平可改善电传导速度、减低室性心动过速（简称室速）易感性，使其成为预防心梗后室性心律失常发生的基因治疗策略。调控自主神经信号传导途径蛋白选择性的调节房室结的功能可改变心房和心室之间的传导特性，进而控制心室率。实验证明，通过基因治疗调节房室结控制心室率是可行的。目前证实，迷走神经是房颤发生和维持的重要机制之一。迷走神经末梢乙酰胆碱释
7、放后，激活心脏靶细胞膜上受体 ，后者将迷走神经兴奋信号转导到细胞内的异源三聚体 蛋白（），促使其解离为 和。其中 激活后促进下游腺苷酸环化酶（）、环磷腺苷（）、蛋白激酶（）途径活性，激活乙酰胆碱敏感钾通道。最终引起窦房结和房室结传导延缓、心房有效不应期缩短、心房内多折返行程，容易诱发心律失常。已有众多实验将 蛋白偶联的信号传导系统（）作 为 治 疗 心 律 失 常 的 靶 向 途 径 。等 先后采用犬心脏心外膜涂染、以及心外膜心肌注射两种方法，配合超声穿孔、电脉冲穿孔等物理方法将 肽段（）转入左房前壁心肌细胞，最终发现迷走神经介导的房颤诱发率明显降低，究其原因是 具有 的相似结构，竞争性抑制
8、与 结合，干扰 三聚体的解离，使得信号传导途径阻断，导致 和的作用无法实现，从而使心房有效不应期延长、离散度减少，故房颤诱发降低。等 发现表达 基因敲除后的小鼠体表心电图 间期明显延长，并通过心内电生理检查发现基因敲除的小鼠的心室有效不应期缩短且更容易诱发室速，证实了抑制性 蛋白基因可治疗室性心律失常。调控心肌细胞离子通道 是骨骼肌同型钠通道，等 发现心梗犬的心外膜 很大程度上被灭活，继之动作电位最大上升速率变低、传导减慢、出现折返，是引起心律失常的主要原因，并进一步证实 可有效预防心梗恢复期的心律失常发生，为预防心律失常的发生提供了新型的治疗策略。等 在 的 基 础 上，试 验 进 一 步
9、说 明 了 通 过 转 染 从而靶向阻滞折返环路的传导，有效消除心梗后室速、心室颤动的发生。等 证实 可有效的使折返环自我终止，是折返性心律失常的基因治疗新方法。等 给予小鼠缺血再灌注心律失常模型左室壁注射 ，证实 的表达改善了缺血再灌注区域的电传导、降低了缺血再灌注室速的发生率。是快速激活钾电流（）钾通道亚单位的显性失活突变体，它的基因表达可减少或消除钾通道离子流，从而达到预防心律失常的作用。等 的研究证实 基因治疗通过延长动作电位时程消除房颤，基因表达时间与治疗持续时间相关。等 在猪心梗模型中采用冠状动脉灌注法将携带 的腺相关病毒转染至心肌细胞，一周后发现，经转染的动物在电生理刺激方法下均
10、未诱导出持续性室性快速性心律失常，而对照组仍能被诱发出室速或心室颤动。实验组的 表达比对照组多，而膜片钳进一步证实 实验组的心肌细胞动作电位时程明显延长，预示这也是预防心律失常的方法之一。环核苷酸门控通道（），内源性心脏起搏电流（）通道基因，可构建生物性起搏细胞或增强起搏细胞功能。研究表明，通过腺病毒转染 基因，表达，可以使转染基因的细胞功能接近窦房结细胞的功能，有望成为治疗病窦综合征的基因治疗方法。等 通过 和骨骼肌钠离子通道（）的共同表达，使生物起搏的基础心率达到 次分，最高心率接近 次分，且不需要后备电子起搏器起搏，注射肾上腺素时起搏功能显著增强，让生物起搏更接近生理心率。针对起搏功能障
11、碍的心律失常，提出利用转染基因表达起搏蛋白、产生起搏电流从而达到生物起搏的目的，避免病患承受安置电子起搏器的痛苦。更为优胜的是，由于生物起搏具有明显的神经体液调节反应性，所以能根据患者运动状态甚至情绪变化而自动调节生物起搏的频率，这是心脏电子起搏器所不能比拟的，故基因治疗亦可能成为各类缓慢型心律失常的重要根治手段之一 。基因治疗前景国内也有心律失常基因治疗相关研究，韦方等 对兔冠状静脉窦逆行灌注血管内皮生长因子基因（），周后于右室心尖部及流出道行心内程序刺激发现与对照组相比恶性心律失常的诱发率明显降低。但是国内相关研究的数量和研究的样本量均较少。随着对心律失常机制的深入了解和分子、细胞治疗工具
12、的发展，未来的基因治疗将会可能有更大的前景。但是，这些方法和实验必须通过循证医学的方法来证明其可行性，并克服其潜在的缺点和障碍，才能运用于临床。参考文献 ，（）：，（）：，（）：，（）：，心律失常基因治疗的研究进展 ，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（），（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（），（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：韦方，李安杰，袁明兰，等冠状静脉窦逆行灌注血管内皮生长因子基因对心肌梗死兔心电稳定性的影响 中国心脏起搏与心电生理杂志，（）：（收稿）（李晓清编辑）中国心脏起搏与心电生理杂志 年第 卷第期