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1、新药发现史话 A Brief History of Drug Discovery精神类药物的发现（利血平、氯丙嗪等） 1950年代以前，人们对精神类疾病的治疗手段有限，很多人使用鸦片类物质、咖啡因、人参等提高精神兴奋；使用缬草、溴盐减轻焦虑；当时人们还使用电休克来治疗抑郁，但效果甚微。对于抑郁症的治疗利益于神经药理学的发展，在1950年代，人们已经认识到多巴胺、去甲肾上腺素、血清素等物质在脑内存在，并使用荧光光度法来测量这些物质及其代谢物，人们还使用了大鼠、小鼠等动物模型以方便这方面的研究。这些研究最终使得新的治疗药物出现在临床上。 21、碳酸锂在1843年，碳酸锂作为一种溶解膀胱结石的药品使
2、用。后来不少临床医生又认为它可以治疗风湿、抑郁等多种疾病。1940年代，澳大利亚精神病医生John Cade(1912-1980)发表文章称锂盐在治疗精神病患者时，患者尿中尿素增多。他在豚鼠模型上试验，发现使用碳酸锂后，豚鼠进入嗜睡状态，由此确定碳酸锂可以治疗躁狂、双相精神障碍。 22、利血平印度一种萝芙木属植物提取物，被广泛用于治疗精神疾病、发烧、蛇咬等，甘地还用它作用为镇静剂。1950年，瑞士药企气巴公司对此进行了开发，获得了利血平。这种药可以降血压，但同时会产生抑郁的副作用。1950年，美国心血管专家Robert Wallace Wilkins(19062003)把利血平引入到了美国，用
3、于治疗高血压。精神神经学家Nathan S. Kline, M.D. (19161983)在1952年，于纽约的Rockland State Hospital开展了一项精神病学研究，当时美国住院的精神病患者超过了50万人，大大超出了医院承受能力。他与同事一起对利血平这种药有了兴趣，经过2年的临床试验，医院里70%的精神分裂病人的症状大为好转，试验的成功令精神医学界振奋。1954年，本品正式被当作治疗精神分裂药推广使用。Kline去世后，Rockland State Hospital医院改名为Nathan S. Kline Institute (NKI) for Psychiatric Rese
4、arch以纪念他。 23、氯丙嗪1950年，法国Rhne-Poulenc Laboratories在研究抗组胺类药物时合成了氯丙嗪。1952年，巴黎的外科医生Henri Laborit在进行一项减少手术患者因麻醉而导致休克的研究，他使用了通常对抗过敏的抗组胺药，其中就有异丙嗪。当他要求Rhne-Poulenc Laboratories合成更多的化学结构类似物后，后者送来了氯丙嗪。Laborit惊奇地发现，当病人使用氯丙嗪后，手术就可以使用更少的麻醉剂，而病人术后也能得到更快的恢复。Laborit的一位同事把这一研究结果告诉了自己的亲戚精神学家Pierre Deniker，后者立即对此产生了兴趣
5、。在Laborit的建议下，Jean Delay和Pierre Deniker在巴黎圣安妮医院开展氯丙嗪治疗精神病的临床试验。试验结果极为出色，那些躁狂的病人在服药后表现与常人无异。结果当年就发表了，在医学界引起了轰动。美国的Smith Kline（GSK前身之一）于1952年从欧洲药企Rhne-Poulenc处获得了氯丙嗪的许可，用作一种止吐剂。当公司了解到法国的试验后，他们邀请了Pierre Deniker来公司指导，从事本品的学术推广活动。推广活动在全美获得了巨大的成功。1954年，氯丙嗪的新适应症被FDA批准了。到1964年，全世界约5000万人使用了本药，期间也使Smith Klin
6、e公司利润翻了三番。也因此，西方开始了“精神病人非住院化”运动。 24、氟哌啶醇1958年，一家比利时公司上市了新药氟哌啶醇，公司的创始人就是Paul Janssen博士。Janssen一开始打算通过合成度冷丁结构类似物得到一种新的麻醉剂，虽然他得到了一些不错的结果，但发现新化合物已经被别人申报了专利。于是他又通过修改侧链，改变化合物结构。其中一个编号为R1625的化合物在动物实验中，非但没有表现出止痛作用，反而有着和氯丙嗪相似的作用。于是Janssen通过进一步的研究，把它开发成了一个治疗精神病药物。Janssen把这一药品的美国权利许可给了Searle，而Searle在做临床时，剂量有些大
7、，出现了许多不良反应。而在欧洲则是剂量递增法治疗病人，取得了成功。鉴于沙利度胺引起的不良反应在世界引起了震动，因此美国对本由采取了慎重的态度。过了很久才由McNeil实验室把它上市。通过动物行为学研究药物的神经精神作用是首先由药理学家David Macht自1915年开始的。诸如大鼠迷宫试验，爬绳奖励食品试验，和其它的条件-反应行为实验。在研究阿片生物碱对于大鼠行为学中，D. Macht和Mora两人于1920年创制了“精神药理学”这个词汇。酰肼类化合物发现于1870年代。1874年，Emil Fischer在斯特林斯堡的拜耳公司实验室发现了苯肼。由此他开始以此为基础研究糖类物质，这些工作使他
8、在1902年获得了诺贝尔奖。剑桥大学的Mary L. Hare于1928年发现一种可以氧化胺的酶。1937年，另外两支团队给了这个酶起名为“单胺氧化酶MAO”。 25、异烟酰异丙肼为了发展抗结核药物，人们把异烟肼修饰为异烟酰异丙肼。1952年，在芝加哥的西北医科大学的Ernst Albert Zeller发现异烟酰异丙肼可以抑制MAO。随后研究发现MAO可以在脑内把血清素转变为羟基吲哚乙酸。1957年，NIH的Sidney Udenfriend，布罗迪等人对此机制进行了深一步的研究。1952年，在纽约Sea View Hospital医院的Irving J. Selikoff 和Edward
9、Robitzek在比较异烟肼和异烟酰异丙肼时，发现后者有更大的中枢神经系统兴奋作用，一开始这被认为是副作用。但一些结核病患者的兴奋状态过于明显，并且闹出院。Baylor大学的Jackson A. Smith得知了这件事，开始相关的研究，他发现本品会使抑郁病人的状况得到非常大的改善。世界其它几个地区的学者也发现了酰肼类药物致人兴奋的现象。1957年美国精神病学会的大会上，异烟酰异丙肼治疗抑郁的相关结果得到发布。于是人们顺着这个发现继续研究，发现它会使动物脑内的血清素和去甲肾上腺素水平升高，并且这个升高与单胺氧化酶(MAO)的抑制有关系。同年，Hoffmann-La Roche公司参与进来，对数百
10、名抑郁患者进行了相关的临床试验。它于1958年作为第一个正式的抗抑郁药物上市。但1961年，由于肝脏毒性而退市，不过法国目前仍在使用。而同类的异唑肼（罗氏公司）、苯乙肼（Warner-Lambert公司）、强内心百乐明（Smith, Kline, and French公司）等更小肝毒性的药物先后上市。 26、丙咪嗪三环类抗抑郁药则通过抗组织胺药物发展而来，氯丙嗪的成功促使药企开始研发相关化合物。瑞士药企嘉基(Geigy，诺华前身之一)也是热心的研究者之一，他们合成的化合物中有一个编号为G 22,355的，由德国医生Ronald Kuhn（1912-2005）检测其神经精神药理活性。但没有发现其镇静作用。但Kuhn发现抑郁患者使用本品后，精神状态得到了很大改善。相关的研究结果发表在1957年瑞士医学杂志上。这一药品被命名为丙咪嗪，这是第一个三环类抗抑郁药物。本品效果非常强，所以部分患者会产生轻度躁狂的副作用。