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1、遗传HERE n IA TS(Bei jing)22(5):32 5一33020创)燎述性别决定 基因的研究进展摘要:s RY基因在哺乳动物性别 分化中起着关键作用,目前研究认为S RY仅是性别决定过程的基因之一,其他基因如SX O基因家族、对了S、SF一I、刃 呱尤1、Ds s等基因都 参与了性腺分化与发育。性别决定研究取得很大进展并建立了一些假说,但仍有一些问题有待于进一步研究。关键词:性别决定;S RY基因;SOX基因;x染色体口仃S基因中圈分类号:03料.+2文 献标识码:A文章编 号:0253一9772(2X()0)0 5一0 328一03Proge rs sinRe s e arc
2、honSexDee trminai tngGen esZHANGYue,U L兀一a n,S HANX ian-gnia nD即“雌厅记瓜o fB沁肠群,N a嘛n gRi a灿a y几 九di calc ol叭卯,刃d可云g n2 1次刃夕,h Cia nA bstr a ct:Inmam ma lsthema les exde ten刀ina t ionsi wteh15e o ntr u lled byasing lege neontheYeho ro ms om eS RY.Apa r to f rmSRY,oh te r罗ne s,s u eha sSOX罗n ef a而ly、撇乃、
3、S F一I、D AX I、刀55 a ls ota kepar tins exde-ter nlina tion.Seie ntistshv aem ade脚a tpo rge rs sine rs e峨hons exdetenllina tio na ndpo ro pseds om ehyph o te s e s,butthee rae rstillm a nyqu e stio n so tbes olv ed.Ke ywo ed s:se xdete m rini a to n;s RYge ne;so Xge ne;xe腼mo s ome;从25罗ne20世纪60年代前后,人们才知
4、 道哺乳动物 的性别决定依赖于Y染色体,推测Y染 色体上有一个基因,它编码了一种皋丸决定因子钧F(testisdetem riningf a cto r)决定性峙发育为攀丸。直到199 0年,i Sn ci l ar等才克隆到Y染色体上的性别决定区基因(s e、dete m riningr eg ion)朋y,(在人类称为狄y,在其他动物称为肠),该基因在所有已检测 的哺乳动物 中是保守的。19 91年,Ko opma n等将含有s叮基因的14 kbD N A片段导人雌鼠体内,并成功地诱导出雄性转基因小鼠,从而确定小鼠y r S基因就是T dy(te stis一aetem riningy),也
5、使S Ry基因成为人类T DF的最佳候选基因2。然而,最近 的研究发现x染色体和常染色体上某些位点的突变也和性反转有关,这意味着存在有另一些与性别决定相关的基因。近年来,人们已经克隆了许多参与性别决定的基因,使性别决定的分子机制研究更为深人,现在较为一致的看法是性别决定是涉及多个基因的级联调控过程。1S RY基 因及 其 表达1 993年,Huas u等采用反求遗传学方法对S RY基因的结构、转录单位及启动子进行了初步鉴定,。人类的s RY基因只有一个外显 子,长8 50 bp。该 基因有一个多聚腺昔 酸位点(AA T A A A)和两个转录起始点,其间是一个可读框(OR F),可编码20 4
6、个 氨基酸 的蛋白质,其 中包 含 能与DNA结合的HM e(highmobiliy t脚up)bo x。在基因3端和5端两侧是分别长达no obp和100 0bp的AT区。s RY基因上游非翻译区及 富含GC区内还存在 两个S RY蛋白的结合位点SRY一C S十和SRY一C S一,SR Y侧翼序列有许多倒位重复序列 易形成发夹环结构。此外,S RY基因还含有I型MHC基因的遏制子、免疫球蛋白链基因 的增 强 子以及T Fl lD结合位点等多种特异序列的同源序列和几个转录 因子spl的结合位点。s RY基因 的启动子序列位于s RY基因上游3 10 bp富含Gc的区域内,核心启动子序列可能小于
7、40bp。s RY只在皋丸组织中表达,具有表达的组织特异性;但在成年辜丸组织中未发 现与其在生殖峙中表现的活性,显示其具有表达的时空特异性。小鼠的肠也只有一个外显子,位于一个2.sk b的单一序列的延伸部分,侧翼是一个至少15k b的反向重复序列,sy r基因是在胚 胎lo.sd.p.e.(d盯5post一e oita l)至12.sd.pe的生殖晴中表达。人类s RY和小 鼠勿的HM G bo x功能区有7 1%的同源性,但此区外无明 显同源性。在成年小鼠中s叮转收稿日期:19 99一1 1一2;6修回日期:2以X】一0 3一2 4鑫金项目:国家 自然科学基金资助课题(396 7 0393)
8、作者简介:张悦,(197 3一),女(汉族),天津市人,在读硕士,专业:分子遗传学。E一mi a l:ha ngy uena to h su.。omDOI:10.16288/j.yczz.2000.05.0195期张悦等:性别 决定基因的研究进展329录是茎环状的,茎环状的R NA不与核糖体结合,因此不被翻译,表明勿在成体擎丸中没有功能,在人和其他哺乳动物中未发现茎环状转录物1 4。s RY/脚编码的蛋白质含有HM Gb oxDNA结合基序,在所有已测序的哺乳动物H MCb ox是高度保守的,而在此bo x外物种 间几乎无同源性。和其他含有H MCbo x的蛋白质 一样,s RY/勿是以一种序
9、列特异的方式和DNA结合。人S RY与DNA小沟6个特定序列A AA TA G结合,使之弯曲6 5“,而小鼠s ry识别D N A大沟,以高度 亲和力和CA竹C竹结 合,使DNA弯曲80 0。s RY/勿的H Mc功能区与DNA结合并使之弯曲,可能使D N A形成环,将远距离的调节位点和启动子拉近,以便调节基因 的表达5。合。SOX夕HMG bo x基序结合AGA ACAAG TG序列,5AG和3G G提高SX OgH MG基 序结合D N A的能力,提示SOx蛋 白通过侧翼核昔酸 的微小变化与D N A特异序列结合1 3。SOX g蛋白与c ol汾基因(编码n型骨胶原)的增强子结合,促进软骨
10、发育。so xg突变可导致cD(Ca m即meliedysplasia,一种伴有软骨组织畸形及x y性反转的综合征)l“。2S O X基因家族自从发现s RY基因以来,又在人、小鼠、果蝇等真 核生物中发现了一些保守的s RY样HM G盒(S RY一y tpeH MGbo x,SOx)基因,目前已发现SX O基因家族有3 0多个成员。与SR Y不同,在各物种间SOX基因H M Gbo x内外均有高度保守性,在两性发育中都起重要作用,比如SX o1/2/3、SX ol l、S口X 30均在中枢神经中表达,SOX 4在T淋巴细胞和一些前B淋巴细胞表达,并在淋巴细胞 中介导A A c A A AG基序
11、的增强子作用,SX OO I在外围神经表达,So X22在胎儿及成人的多种器官中表达。SO X的发现对于阐明S RY基因 的进化及寻找其祖先基因都十分重要6一“。SO X 3基因位于X染色体上,在两性发育中的性腺及早期神经组织中表达,SOx3在有袋动物、人、鼠间有10 0%的同源性,而且这三个种类的s RY基因与SOX 3的同源性高于SR Y基因之间的同源性,提示S口X J是S RY的祖先基因,有人认为5 0尤了基因最初存在于X和Y染色体上,其Y染色体上等位基因S RY由于重组进化而独立分离。同时也暗示与其他Y染色体上基因一样,s RY的进化是从X染色体上 的相关同源基因进化而来并获得雄性特定
12、的功能川。S OX3缺失可导致精神发育迟缓综合征。人类so x夕基因定位于染 色体17q2 4.3一2 5.1区段内,长度为393 4bP,含外显子和两个内含子,是第一个被报道有内含子的SX o基因,不同于人s RY的单一外显子结构;包含一个可读框,具有H MG基序和4个潜在的起始密码,能编码50 9 个氨基 酸,与S RY基因H MGbo x编 码序列 的同源性为7 1%。SOXg基因结构及编码产物与s RY基因的相似,目前认为SX og基因作 为转录元 件而调控 其下游 基因 的表达【1 2。SOX蛋 白作为转录因子调节 发育,它们之间H MG基序 中至少有5 0%的同源性,这些 同源 的
13、区域与D N A的A ACA A T结3其他相 关基因AMH(a n ti一Mul leira nha m ro ne)除了作为M IS(Mulli e ran-i n h ii bi tn g,u bsta nc e,它是攀丸的一种产物,抑制雌性生殖管 发生)的抑制因子外,它在雄性发育中也起非常重要的作用。实验发现,AMH一/一小鼠的Mu lli e ra n管能够发育(用恤Z l ei ra n管缺陷可导致不育),而辜丸发育正常,说明AMH对皋丸发育并不重要,其主要功 能是使雄性体内的“副中肾管”退 化,阻止其发育 为雄性生殖器1。s RY可诱导AMH表达,但AMH并不直接与s RY结合,
14、因为SRYS,端与AMH结合位点的突变并不影响AMH的结合活性,这意味着还有另一些因子介人AMH基因表达 的调控,有可能SF一1即是其 中之一。SF一1是小鼠编码幽类因子的基因,SF一1属 于核内受体超家族成员,具有分开的配基 结合区和D N A结合区。s F-1在性腺发育和性别决定中具有一定的作用,这有三方面的作用:(l)在交配后9一9.s d.p.c鼠胚等尿殖峙中可检测到SF一1的转录物,也可在胚胎的足细胞 中检测到其表达;(2)发现AMH基因上有SF一1的结合位点,SF一1显示出对AMH表达的直接调节,对AMH基因的激活是必需的;(3)用敲除(Kno cko u)t技术去除小鼠体内的SF
15、一I基因时,小 鼠的肾上腺和性腺缺如。在雌鼠与雄鼠1 2.s d.p.。以后 的生殖蜡中SF一1的表达是有区别的,除了在早期性腺的作用外,s F一1也影响攀丸的发 育及雄性激素合成1 6。19 80年,Bemstein等发现x y性反转与X染色体短臂上一个片段重组有关,其后又有多例由xp重复而导致x y性反转病例,提示xp上的一个基因复制阻止了x Y胚 胎攀丸发育。199 4年,An r等报道了xp2 2.1一xpZ I二2的片段复制导致XY性反转的两个病例。同年B田心o ni等将该片段定 位在xpZ I上 的160 kb区段 内,并命名为Ds s(do s昭es ensititiv ese
16、xe rv es r吐),这个基因与注那(adr e n己hy poplysiaeonge nita)、万万(hypo即na一doo t rphieh冲哈ona dism)连锁于x染色体上。并用xp探针在2 7 个性反转女病人 中研究了DS S片段,认为(l)xpZ I上确实存在性反转基因,(2)证实x y性腺发育不全的部分病例是由于xpZ I片段的重复造成的1 7。a Zni a ra等在人类找到了Ds S候选基因一刃叭义 I(刀s s一AH Cci r ti ca le ri go no nth。x。址omo so me罗n el),该基因编码470个氨基酸 的核酸蛋雄性 中:S RY一S
17、口X了一/一SOXg一皋丸发育雌性中:SR Y缺失一刀SOX 3S口X夕一刀无 皋丸发育图1S Ry与SX o基因之间的相互关系在雄性,s RY抑制sX O3,So X夕得以发挥作用,辜丸 发育;在雌性,无s Ry,SX O3产物抑制so x夕,无辜丸发育。330遗传(Bei jing)2砚xx 22卷白,该蛋白与DN A结合并调节转录。小 鼠刀哪I在生 殖晴中1 1.s d.p.。时表达,与孙表达时间一致,精索发育时在辜丸中停止表达,而在卵巢中则持续表达,提示刃 喊刃1可能在雄性发育起剂量敏感的抑制作用,而促进 雌性 发育。在正常情况下,此基因被S RY所抑制,但当它有两个活性拷贝时,可导致
18、S RY正常个体发育为女性。D AX I缺失、突变导致与X染色体相关联的肾上腺发育不全比。Wi lm。肿瘤 抑制基因WTI突变导致产 生e Dn ys一D ra sh综合征(一种表型复杂的肾病),在4 6,X Y个体中引起完全或部分的性反转。表明W刀可能在性别分化早期参与s RY的激活。在s RY一0 RF5 端4.o kb处有一个CpG岛,可能是WTI的识别基序。”其他 与性 反 转有关的疾病有x相关a精神发 育迟缓(跟一x)和s mith一玩mli一opit:(so L)。A-跟一x定位在xql 3上的尤万2基因,尤万2可能促进 转录。SoL定位于7q3 2.1,该区域的突变可 导 致激素
19、生成缺陷1 1 9。1994年,Do n n a等报道了S RY蛋 白可增强C一f o,相关抗原1(Fo s一e rl a td ea n tig enl)基因加一I启动子 的转录。此外,该 基因家族中另一个成员加一2也含有能被sR Y蛋白所识别的序列2 0。4性别 决定基因调控机制19 96年,i Jm en e:2 1等认为单拷贝的活性刀5 5能在正常的X X雌性 中阻遏雄性的发育途径,但在X Y雄性中则受到S RY基因的作用而失活。在X Y个体中雄性途 径基因(MG P)可在正 常攀丸分化时激活,这是 由于刀55单拷贝基因受到SRY的抑制。在正常攀丸分化时期的激活将导致正常雄性的表型发育
20、。在X X个体中无S RY,这样Ds S可以维持M PGs的抑制。雌性途径基因(FPG)在发育 中较晚阶段 被激活。19 98年,Je ni nf e r等推测s RY在性别决定中起 抑制作用,其下游基因是与之有共 同结合位点的SO X基因。SO X g在雄鼠胚胎性腺高度表达,而不在雌鼠中表达,SR Y与So xJ相互作用调节SX O夕川。(见图l)。人和哺乳动物的性别决定机制是以S RY基因为主导,多个基因参与的调控串模式,对s RY基因及 其相关基因有了初步的认识,但仍需阐 明性别决定的其他基因以及这些基因作用 的机制。e Gn et,1 99 3,52:2 430.4Ca伴IB,s wi
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