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1、2022临床孤立综合征的诊治（全 文）临床孤立综合征（CIS）指患者首次出现中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘事件，引起的相关症状和客观体征至少持续24h,且为单相临床病程，类似于多发性硬化（MS）的一次典型临床发作，但尚不能诊断为MS0 CIS属于特发性炎性脱髓鞘疾病（HDDs）的一种。对于CIS应综合患者的临床特征、影像学及实验室检查等信息，及早识别其向MS转归的危险，进而制定有效的急性发作期治疗和可能的疾病修正治疗（DMT）方案以缓解症状、缩短病程、控制疾病进展，并改善预后。今天一起通过最新共识学习C IS的临床表现、诊断和鉴别诊断要点、向多发性硬化转化风险的评估以及相关治疗和随访。CIS
2、的临床表现CIS常见的临床表现有视力下降、肢体麻木、肢体无力、尿便障碍等；临床发作表现为时间上的孤立（单次发作），并且临床症状持续24h以上。其临床表现取决于病变的解剖部位，可为单侧视神经炎、局灶性幕上综合征、局灶性脑干或小脑综合征以及非横贯性脊髓炎，可以单 发，也可多种症状同时出现。这些症候有典型和非典型之分，典型者高度提示可能向临床确诊MS（CDMS）转 归，而非典型者，则需要与其他脱髓鞘疾病相鉴别，详见表10A推荐意见：对于临床发现的CNS脱髓鞘事件需根据临床特征判断发作是否属于典型的CIS表现以助于后续鉴别诊断和制定治疗策略。表1表1临床孤立踪合征的典型与非典型临床表现T a b l
3、e 1 Typical and untypical manifestations of clinically isolated syndrome 1 1临床表现视神经脑干或小脑咨髓大脑半球典型临床表现单眼视神经炎眼球运动时轻度疼痛视力下降色觉减退视盘正常或轻度肿胀相对性传人性腋孔障碍.核间性眼肌瘫痪共济失调和疑视诱发的眼球震散展神经麻疥（20-40岁患者）面部感觉减退眩皋症状至少持续24 h不完全横贯性脾炎Lhennilli 征括 妁 肌 雌 耐4 h至21d内症状达高降械 或 中 艇偏身或单肢感觉异常非典型临床表现双眼同时视抻经炎无疼喘或俐驯疼痛无无感严重的眼底;|;血和渗出玻璃体炎和视神经
4、网膜炎完全性限外肌麻期病灶符合血管分布二叉神经痛肢体运务障碍或球俩完 颂 贯 性 储 炎Brown-Stouanl 综合征马南程踪合征神经根性疼痛肢体痉挛性磁痪肢体精性痉挛肺病堀相皮质H注:传人性瞳孔障碍般指的是光照射患眼时双制瞳孔收缩迟钝或消失,而相对性传人性窿孔磔碍指的是仅一眼存在传人性膻孔I碍而另眼正常.或者两眼传人性蟒孔障得程度不对称CIS的诊断与鉴别诊断A诊断原则应以病史、临床症状、体征为基本依据。第 一，当患者仅有主观改变的症状时，应积极寻找有无当前或既往发作的客观证据，即患者报告现有或既往症状所指向的神经系统受累部位需要有体格检查或客观辅助检查的证据，包括影像学、神经电生理检查。
5、第 二，应充分结合各种辅助检查，特 别 是M RI影像学表现及脑脊液寡克隆区带（OCB）结 果，其他辅助检杳包括神经电生理检查、光学相干断层成像（OCT）、免疫学相关化验（特别是HDDs的诊断性生物标志物）等。值得注意的是，MRI是辅助诊断CIS的重要工具。但不可过度依赖于M R I,需严格解释MRI的病灶特征及其与临床的关联性。第 三，还需排除其他可能疾病。总 之，对CIS目前尚无统一诊断标准，容易发生误诊。因为没有特异性的临床症候或实验室指标，故诊断CIS应充分结合临床和亚临床证据。A鉴别诊断CIS诊断是严谨的排除诊断的过程，需要避免在未经充分鉴别诊断的情况下就将无法 明确解释 的HDDs
6、甚至其他非炎性脱髓鞘疾病笼统归类为CIS0 CIS是由单次发作的CNS炎性脱髓鞘事件组成的临床综合征，临床表现多样且不典型，可为某个解剖部位受累，亦可出现多部位同时受累的复合临床表现。CIS首先需与其他在临床及影像上具有相似特点的疾病进行鉴别，见表20除此之外，有些临床表现则不支持Q S诊 断，如垂直凝视麻痹、动眼神经麻痹、局限性肌张力障碍、斜颈、急性尿潴留等。表2表2临床孤立综合征需要鉴别诊断的疾病Table 2 Differential diagnosis of clinically isolated syndrome疾病种类特发性炎性脱髓粘疾病其他炎性及感染性疾病非炎性中枢神经系统疾病具
7、体疾病NMOSD、MOGAD.ADEI.急性疗髓炎风湿结缔组织疾病中枢累及（S L E J：燥综合征、白塞病、血管炎.变应性肉芽肿件血管炎、SnM而n综合征等）.神经结节病.解发性中枢神经系统血管炎.淀粉样脑血管病相关炎症.TIDE病母.细菌、螺旋体.寄生虫等感染脑小肌管病（C A D N L.C A K A 汹.静脉胶原病.视网膜血管病伴脑臼质病等）.前庭性偏头痛,但内肿瘤.Lber遗传性视神经痛.代谢性疾病（”ELAS.亚急性联合变性N -miclu脑病等）.觇网膜病变.缺血性视神经病,副肿椅琮合征注：NVOSD：视神经脊的炎谱系疾病：M O G A D：抗储箱少突胶质细胞彼蛋白免疫球蛋白
8、G 抗体相关疾病:A D E M：急性播散性脑“髓炎：SLE：系统性红斑狼疮:TIDD：瘤样炎性脱懒箱病;CADA5IL：伴行皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病;CARAS山:伴有皮质卜梗死和白质脑病的常染色体险性遗传性脑动脉病;VELAS：线粒体脑肌病伴高乳酸血症及卒中样发作A推荐意见：CIS的诊断需要根据客观的解剖部位累及证据及相应的辅助检查证据支持；需要经过严格的鉴别诊断过程，排除其他可解释的原因后才可诊断为CIS.CIS辅助检查要点A脑脊液检查建议常规进行脑脊液检查（至少包括常规、生化、OCB检 测）。2017年修订版McDonaldMS诊断标准将脑脊液OCB作为时间多发
9、的替代证据，强烈建议以下情况进行脑脊液检查：（1）CIS患者临床和MRI证据不足以支持MS的诊断，尤其是考虑开始治疗时；(2)临床症状、影像学和实验室检查不符合典型的CIS;(3)CIS和MS相对少见人群(如儿童、老年人和非白种人)。脑脊液OCB常用的检测方法为等电聚焦电泳法。典型的OCB阳性是指在脑脊液中出现而血清中不出现的异常条带，提示鞘内有免疫球蛋白的异常合成。脑脊液OCB检测结果可以分为5型，其中II型和HI型为脑脊液OCB阳性。而OCB阴性不能排除MS或CIS的诊断，当患者存在典型的CIS临床表现、MRI影像学特征等，即使OCB阴 性，也可考虑CIS的诊断。M RI检/典型的或具有M
10、S转化高风险的CIS病灶应符合MS的病灶分布、形态特征，即：(1)3个以上侧脑室旁病灶。(2)皮质及近皮质病灶。(3)脑干和小脑病灶。(4)短节段非横贯性脊髓病灶(病灶通常 3mm且 2个椎体节段，横断面上 1/2脊髓面积，水肿较轻)。注意亚洲MS患者的脊髓病灶长度可能之2个椎体节段，而水通道蛋白-4(AQP4)抗体的检测有助于鉴别NMOSDo（5）一般不累及视交叉的单侧短节段视神经病灶（T2WI信号增高、钱对比增强和视神经增粗），病灶形态多为圆形或卵圆形，边界清晰。尤其应注意与其他HDDs进行鉴别，如NMOSD,脊髓病灶多为超过3个节段的横贯性脊髓病灶，视神经病灶常超过1/2视神经长度或累及
11、视交叉，易出现极后区病灶等。A血液生物标志物检测对 于 怀 疑HDDs患者强烈推荐进行血清AQP4抗体检测，以资与NMOSD鉴 别；髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体检测，以资与MOG相关疾病鉴别。对于具有典型影像学表现或临床症状提示为自身免疫性胶质纤维酸性蛋白（GFAP）星形胶质细胞病者可选择检测GFAP抗体。以上抗体检测方法推荐基于细胞底物的间接免疫荧光法（CBA）0A其他检至如有临床证据提示视神经、脑干、脊髓等相应解剖部位累及，可选择以下检查：眼科检查（视力、视野、眼底、O C T,主要评估患者视神经受损情况）、神经电生理学检查（视觉诱发电位、体感诱发电位、脑干听觉诱发电位，主要评估患
12、者视神经、脑干、脊髓受损情况）等以充分评估患者疾病累及的具体部位及严重程度。A推荐意见：脑脊液OCB、MRI、血清特异抗体标志物在Q S诊断及鉴别诊断中具有较高价值。建议对所有临床考虑为CIS的患者，均完善上述检查。CIS向 CDMS转归的危险因素表 3表3 2017年修订版McDwald多发性硬化诊断标准中临床孤立综合征在磁共振成像上的空间、时间多发性证据Table 3 The 2017 revised McDonald criteria for dissrtnination in space and lirnr on magtirtic resonance imaging of patie
13、nts withclinically isolated syndrome 1多发性 诊断证据空间多发性 住中枢神经系统的4 个多发性硬化典型X域（肺室闹国“、皮质或近皮质,幕下、脊髓）中至少有2 个区域行对个T J W 灶-时间多发性在任何时间同时存在无症状的锐增强与非增强病变或无论基线瞰共振成像的时间如何.与基线相比.随访破共振成像检杳_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 可见新的T：和（或）锐增强病灶_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
14、 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _注:对于某些患者（如年龄5 0 岁以上或具有血管风险因索）.临床医师寻找更多的脑室周围病灶时可能需谨慎;1 1与2 0 1 0 年M c D o n a l d 标准不同.不要求区分有症状和无症状磁共振成像病灶A人口学特征青年女性（30岁）转归为MS的风险更高。A基因与环境因素基因（HLA-DRB1*15O1;尤其是基线MRI异常的患者）、维生素D缺 乏（血清维生素D 水平50nmol/L）、吸 烟（尤其是基线MRI异常的患者）被认
15、为是CIS向 MS转归的确切危险因素。而发生于儿童期或青春期的感染(特 别 是EB病毒的感染)、M S高发地区、日照时间等,可能是CIS转归为MS的危险因素。普遍认为,上述任何一个单一因素触发MS的可能性较小，往往是共同作用的结果。A临床表现目前研究证据表明，运动或多灶性症状、小脑症状、括约肌功能障碍、高扩展残疾状况量表(EDSS)评分、认知功能障碍、肥胖、疲劳等因 素，可能是CIS向MS转归的危险因素。关于易向MS转归的CIS患者的典型临床表现详见表10A影像学表现符 合M S病灶特征的典型的MRI表 现(尤其存在无症状病灶)是预测CIS转归为MS最重要的提示，这些病灶特征包括：(1)直径
16、3mm,形状偏规则，边界清晰；(2)脑室旁病灶紧贴侧脑室；(3)幕下病灶：常出现于脑干和小脑病灶，最常见于桥臂；(4)脊髓病灶：病灶 3mm且 2个椎体节段，横断面上 1/2脊髓面 积，水肿一般较轻；(5)视神经病灶：受累长度较短，一般不累及视交叉，视神经萎缩或无症状的视神经炎性特征性影像(MRI病灶或RNFLT变 薄)；(6 )近皮质病灶紧贴灰质。除了病灶的特征，病灶的数目多也是CIS转归为M S的危险因素，尤其是脑室旁病灶2 3 个 是 CIS转归为MS的危险因素。需要注意的是，诊 断 CIS半年和2 年 后，出现新的临床症状或活动性MRI病变的概率分别为60%70%和 80%90%，因此
17、对CIS患者不仅需要随访有无新发神经系统症状，还建议定期随访增强MRI,以早期发现疾病活动性或复发性证据。A脑脊液OCB脑脊液OCB阳性是CIS转归为MS的强烈预测指标。部分存在空间多发证据的典型CIS如果0 cB 阳性 脑脊液其他指标符合MS表 现，且无其他更合理的病因,可直接诊断MS0如果患者存在符合MS的MRI病 灶，但不符合空间多发性，如 0CB阳 性，提示转归为MS的可能性大。A其他CIS患者中如存在视觉、体感、脑干诱发电位异常(尤其同时存在异常)、OCT所 示 RNFLT降 低，可能更容易发展为MS0A推荐意见：根据现有证据，结合临床易操作性对CIS向 CDMS转归的风险进行分层：
18、（1）表现为典型的临床综合征（表1）;（2）具有典型的符合MS病灶特征的MRI病 灶；（3）MRI显示病灶同时累及多个典型部位；（4）脑室旁病灶2 3个；（5）脑 脊 液O CB阳性。低 危：同时符合（1）和（2）；中 危：同时符合（1）、（2）和（4）;高 危：同时符合（1）和（2），并且符 合（3）或（5）中的任意一条。A推荐意见：对于不具有向MS转归危险因素的CIS患 者，建议通过识别其他脱髓鞘疾病（表2）的核心临床综合征、影像学特征及特异性抗体情况，评 估CIS患者是否存在向其他脱髓鞘疾病转归的可能，并随访监测其临床转归。CIS的治疗A治疗原则部分CIS患者的临床症状轻微，休息或对症处
19、理后可自行缓解，几乎不需要治疗。而在患者表现为严重的视力减退、伴或不伴有疼痛的视神经炎、脊髓或脑干综合征导致的显著运动障碍、共济失调或眩晕时，往往需要积极治疗。CIS的治疗和MS的治疗相似。以下从急性期治疗、缓解期治疗、对症治疗和康复治疗4个方面对CIS治疗做出推荐意见。A急性期治疗目前尚无专门针对CIS急性期治疗的高等级证据。其治疗可参考MS的急性期治疗。治疗目标：缓解症状、缩短病程、改善预后、防治并发症。主要药物及用法：糖皮质激素为首选的一线治疗。Q S急性期激素治疗的原则为大剂量、短疗程（同MS）。成人从0.51.0g/d开 始，静脉滴注34h,共35d,如临床神经功能缺损明显恢复可直接
20、停用。如临床神经功能缺损恢复不明显，可改为口服醋酸泼尼松或泼尼松龙6080mg，顿服，1次/d,每2天 减510mg,直至减停，原则上总疗程不超过34周。当激素减量过程中出现明确的病情加重（确切的症状加重、新发体征、影像学变化），可考虑再次大剂量激素冲击治疗或二线治疗。大剂量激素治疗的常见不良反应包括肥胖、电解质紊乱、血糖、血压、血脂异常、消化道溃疡、骨质疏松、股骨头坏死等。当激素治疗效果欠佳或患者无法耐受激素治疗时，可考虑其他治疗（二线治疗），包括血浆置换或静脉注射丙种球蛋白。静脉注射丙种球蛋白目前在CIS急性期的疗效缺乏有效证据，可作为一种替代治疗,在妊娠及哺乳期妇女、激素治疗无效等的Q
21、S患者中可考虑应用。两者的推荐用法可参考MS诊断和治疗中国专家共识（2018版）。A推荐意见：对CIS急性期引起重要神经功能缺损的患者，建议首选激素冲击治疗；对于其他轻症患者，可暂予以临床观察及相应对症治疗。A缓解期治疗CIS缓解期的治疗目标：延 缓CIS转化成CDMS的时间，延缓后续MS的疾病进展。适用人群与治疗时机：对于有向MS转归高危因素的患者，推荐早期给 予DMT0考虑到临床易操作性，尤其推荐对具有典型MSMRI病灶或脑脊液OCB阳性的CIS患者给予DMT0在CIS患者缓解期，建议在遵循循证医学证据的基础上，结合患者具体病情、药物疗效及安全性、使用便捷性、患者依从性等方面综合考虑，选择
22、合适的DMT治疗药物。DM T使用中需给患者提供评估、监测药物不良反应及毒性作用和及时处理治疗中问题的临床随访管理，以保持患者良好的依从 性，从而使患者获益。1.注射用重组人干扰素B ib：(1)推荐用法：250|jg,皮下注射，隔 日1次。起始剂量为62.5Mg,皮下注射，隔日1次，以后每注射2次 后，增 加62.5|jg,直至推荐剂量。(2)常见不良反应：流感样症状、注射部位局部反应、白细胞减少、转氨酶升高、甲状腺功能异常等。2.特立氟胺：(1)推荐用法：7mg或14mg,口服，每 日1次。(2)常见不良反应及禁忌：丙氨酸转氨酶及总胆红素升高、脱发、腹泻、感觉异常、上呼吸道感染等。3.西尼
23、莫德：(1)推荐用法：需要根据患者的CYP2C9基因型选择药物滴定方法及维持剂量(lm g或2mg,口服，每 日1次)。禁用于CYP2c9*3*3基因型的患者。药物具体使用方法可咨询相关临床专家。(2)常见不良反应：头痛、血压升高、心率减慢或房室传导阻滞、肝脏损害、黄斑水肿、感染风险(带状疱疹、支气管炎、上呼吸道感染 等)、呼吸功能降低、停止治疗后残疾加重等。4.富马酸二甲酯:(1)推荐方法：起始剂量为120mg,口 服，每 日2次。7d后，剂量增加至维持剂量240mg，每 日2次。若对维持剂量不耐受，可考虑剂量暂时减少至120mg，每日2次。在4周内恢复至240mg,每日2次。若恢复至维持剂
24、量仍无法耐受，应考虑停用本品。(2)常见不良反应：潮红、消化道症状(腹痛、腹泻、恶心、呕吐)、速发过敏反应和血管性水肿、淋巴细胞减少症、肝损伤、进行性多灶性白质脑病、带状疱疹和其他严重机会性感染。随餐服用可降低潮红的发生率。上述药物的具体使用方法可咨询相关临床专家。除上述4种药物外，可用于治疗CIS的DMT药物还有以下2种：重组人干扰素B-la、醋酸格列默。a推荐意见 对于符合2017年修订版McDonald MS诊断标准的CIS患 者，在明确排除其他可能诊断的情况下，建议早期开始DMT0对于高危CIS患者在与患者充分沟通的前提下 建议给予DMT治疗。CIS的DMT治疗需综合考虑药物疗效、长期
25、安全性、使用便捷性、患者依从性、循证医学证据级别等多方面因素。A对症治疗建议参考MS诊断和治疗中国专家共识(2018版)。A康复治疗、健康宣教和心理支持建议参考MS诊断和治疗中国专家共 识（2018版）。A推荐意见：需关注CIS患者的对症治疗、康复、心理支持及疾病知识宣教，以提高患者生活质量及治疗依从性。A治疗评价和随访流程诊断为CIS后，医生应和患者保持联系和定期随访，以监测疾病的活动性、给予药物治疗及支持。无论是否开始D M T,建议每612个月复查1次头颅MRI平扫（强烈推荐使用相同的序列及扫描参数），连 续5年；对脊髓MRI随访不作强制要求。CIS的诊疗及随访流程如图1所示。A推荐意见：对所有CIS患者在诊断后均应进行规范化的临床及影像随 访，以早期发现疾病活动、疾病转归及监测药物疗效和安全性。