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1、2022肺炎链球菌相关性噬血细胞综合征临床及分离株特点分析(全文)摘要目的总结并分析肺炎链球菌相关性噬血细胞综合征(S P-H L H )的临床特征及分离株的血清型和耐药性。方法回顾性分析2 013年1月至2 02 0年12月首都医科大学附属北京儿童医院重症医学科收治的15例S P-H L H患儿的一般情况、临床特点、实验室检查、治疗、随访(截至2 02 1年5月)及预后等临床资料，并检测分离株血清型与药物敏感性。根据患儿临床结局分为临床好转组和死亡组。组间比较采用M a n n-W h i tn e y 检验、Fi sh e r确切概 率法。结果15例S P-H L H患儿中男8例、女7例，
2、发病年龄1.0(1.0,2.5)岁。原发感染疾病中，重症肺炎9例，脑膜炎和菌血症各3例，所有患儿均未接种肺炎链球菌疫苗且均入住儿童重症监护病房。其中10例存在呼吸衰竭，5例合并急性肾损伤，3例合并溶血尿毒综合征。所有患儿均使用抗感染药物、糖皮质激素和大剂量丙种球蛋白冲击治疗。临床好转组8例，死亡组7例。死亡组中性粒细胞计数低于临床好转组 5.0(1.7 ,9.3 )xl09 比 5.2(3.4,10.5 )X109/L,Z=-2.43,P=0.015 ,且死亡组患儿住院时长及PICU入住时间均短于好转组3(1,11)比 39 (34,48)d、2(1,4)比 19 (12,31)d,Z=-3.
3、25、-3.2 4，均P=0.001 。10例患儿有肺炎链球菌血清型分 型结果，分别为19 F型4株，19 A型3株，23F型1株，15 A型1株，14型1株，其中9株在13价肺炎链球菌结合疫苗覆盖范围内。所有菌株均对红霉素耐药，对万古霉素、利奈哩胺敏感。结论SPTLH多见于3岁内儿童,病死率较高；死亡组患儿中性粒细胞下降程度重，病情进展快。治疗以在抗感染基础上应用糖皮质激素和大剂量丙种球蛋白为主，分离株血清型以19 F、19 A为主，对万古霉素、利奈哩胺敏感。噬血细胞综合征又称噬血细胞性淋巴细胞组织细胞增多症(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)是免
4、疫系统异常激活导致的过度炎症反应和组织破坏综合征。根据发病机制的不同可分为原发性HLH和继发性HLH，后者多继发于EB病毒感染。侵袭性 肺炎链球菌疾病(invasive pneumococcal disease,IPD)以肺炎和脑膜炎多见，因发病率和病死率较高给家庭及社会造成沉重负担。而肺炎链球菌感染引起的 HLH(Streptococcus pneumcmiae-associated hemophagocyticlymphohistiocytosis,SP-HLH)少见且多为个案报道，尚未见SP-HLH分离株分子学特点 分析的报道。本研究通过回顾性分析2013年1月至2020年12月首 都医
5、科大学附属北京儿童医院收治的SP-HLH患儿的临床和分子生物学资料，旨在总结儿童S P-H L H的临床特点，并首次对此类菌株的血清型特征和耐药现状进行报道，了 解1 3价肺炎链球菌结合疫苗(1 3-v a le n t p n e u mo c o c c a l c o n ju g a t e v a c c in e ,P C V 1 3 )的覆盖情况，以期提高临床医生对该病的认识，优化预防和诊治方案。对象和方法一、研究对象回顾性研究。选择2 0 1 3年1月至2 0 2 0年1 2月首都医科大学附属北京儿童医院确诊为1 5例S P-H L H患儿为研究对象。纳入标准(需同时满足)为：
6、(1 )从正常无菌部位分离出肺炎链球菌，包括血液、脑脊液、胸腔积液、骨髓、腹腔积液和关节积液的患儿。(2 )患儿病程中继发H L H，即符合国际组织细胞协会H L H-2 0 0 4诊断标准，满足以下8项中的5项，体温Z 3 8.5 C且持续时间7 d ;脾肿大；外周血细胞减少(累及外周血两系或三系，且非骨髓造血功能低下所致)，即血红蛋白90 g/L、中性粒细胞计数V l x l 0 L、血小板计数V l O O x l O V L ；骨髓、脾脏或淋巴结发现噬血现象；低纤维蛋白原血症和(或)高甘油三酯血症，即纤维蛋白原V I.5 g/L,空腹甘油三酯Z3.0 m m o l/L ;血清铁蛋白5
7、 0 0 P g/L ;自然杀伤细胞活性降低或缺乏；血清可溶性C D 2 5分 子(s o l u b l e C D 2 5 ,SC D 2 5)2 4 0 0 Pg/L。(3 )患儿年龄2 9日龄至1 8岁。排除标准(满足1条即可)为：(1 )原发性H L H或同时存在其他原因继发性H L H ;(2 )资料缺失或失访。本研究经首都医科大学附属北京儿童医院伦理委员会批准(2 0 2 0-K-3 5 )，豁免知情同意。二、研究方法1.资料收集及整理 通过电子病历系统收集患儿临床资料，包括基本信息(发病年龄、性别、既往史等)；肺炎链球菌结合 疫苗(p n eu m o c o c c a l
8、c o n j u g a t e v a c c i n e,P C V )接种情况；临床症状和体征；H L H相关实验室检查结果，淋巴细胞亚类；治疗方案及预后。2 .随访2 0 2 1年5月通过电话或门诊随访患儿出院后3 0 d生存情况，并记录在数据库中。3 .分组：根据患儿临床结局分为临床好转组和死亡组。4.肺炎链球菌的分离鉴定、药物敏感性试验、血清型鉴定：对临床确诊为SP-H L H的患儿与北京市儿科研究所皮肤疾病研究室合作，同一患儿不同标本检出的菌株视为1株，对血平板可疑为肺炎链球菌的分离株采用奥普托欣试验进行初步鉴定。药物敏感性采用最低抑菌浓度检测结果进行分析,根据美国临床和实验室
9、标准化协会标准进行判定；采用荚膜肿胀实验进行血清型的鉴定。三、统计学方法采用S P S S 2 5.o软件进行统计学分析。非正态分布的计量资料采 用 (表示，组间比较采用M an n-W h i tn e y 检验。计数资料采用例表示。以双侧 0.0 5为差异有统计学意义。结果一.基本资料及临床特征1 5例患儿中男8例、女7例，发病年龄1.0 (1.0,2.5)岁。所有患儿均未曾接种7价 或1 3价P C V o确诊前均有持续发热 7 d，热峰 3 8.5 C ;其中肝脏肿大1 1 例，脾脏肿大3例；7例出现皮肤瘀 点瘀斑。临床好转组8例，死亡组7 例，有 3例在起病初期出现脾肿大均为死亡组患
10、儿。所有患儿均由普通病房转入儿童重症监护病房(p e d i atr i ci n te n si ve c ar e un i t,P I C U )，且诊断为严重脓毒症。原发感染疾病中，9例为重症肺炎，其中5例同时合并血流感染，死 亡 3例；3例为化脓性脑膜炎，其中2例同时合并血流感染，死亡1 例；3 例为菌血症。1 0例患儿合并呼吸衰竭，6 例合并胸腔积液，5 例急 性肾损伤，5例患儿出现多脏器功能衰竭，4例合并气胸；3例合并溶 血尿毒综合征，3例合并脓毒性休克。二、实验室检查1 3 例患儿出现血常规三系减低，另 2例患儿为血常规两系减低；所有患儿均有贫血，以中度贫血为主(12/15 )
11、;临床好转组血红蛋白低于死亡组 6 4(6 0,7 9 )比 7 5(6 1,8 1)g/L ,Z=-2.03,0.042 ;13 例患儿有 血 小 板 下 降；死 亡 组 中 性 粒 细 胞 计 数 低 于 临 床 好 转 组 5.0(1.7,9.3)x 109 比 5.2(3.4,10.5 )x l O9/L ,Z=-2.43/合计70(60.8175(5A.I52)5.1(2.3.10.5126/12.77)6.7(12.16.6)11.9)4,9.47.9)1 607(756.8 9871-2.03-i.27-2.43-1J5-038-0A8-4).650.0420.2030.0150
12、.07205630J&30319(mni/lh)5)降普家家5)nsris大冬怠胆tl*(fUBol/IJ临床好转6.2(53,7.6)223(63.253)94(60.160)49.H I4.4.IOO.I 24.922.7.27.9)63(20.341)130(110.275)47,9(11.9.72A)死亡7.(M 2.9.89)26.0(5.0.26.0)65120.160)29.7(14.0.74.0)253(213.2941 66(28.728)108(62.157133.8(8.9.91.2)63(4.6.7.9)25.0(6A.26.0)91(41.160)31.W 14.0.
13、94,51253(223 282)66(27.426)115(104.178)34.5(112.76.1)zft0.88-C.9I-0.70-0.81T).35-0.46139-0J9Ptti03830.3620.4860.4760.7280.643&1650.848三、治疗与结局所有患儿均进行抗感染治疗，主要用药为利奈哩胺(9例)、万古 霉素(7例)、头泡哌酮舒巴坦(6例)、美罗培南(4例)。全部患儿同时使用甲泼尼龙10-30 mg/(kg d)冲击治疗，连用3 5 d后逐渐减停；丙种球蛋白400 mg/(kg d),连用3 5 d,6例患儿在加用激素后的1 4 d内体温正常，血常规恢复。8
14、例仅接受激素联合丙种球蛋白治疗的患儿，其中2例治愈出院，6例死亡；而另外7例患儿在激素联合丙种 球 蛋 白 的 基 础 上 加 用 连 续 肾 脏 替 代 疗 法(continuous renal replacementtherapy,CRRT)治疗，其 中4例同时使用了血浆置换，最终6例C反应蛋白、尿肌酊恢复正常水平，患儿好转，1例死亡。加用CRRT组与单用激素联合丙种球蛋白组的存活患儿数分别为6、2例。最终有8例患儿治愈并出院；7例预后不良，包括5例患儿死亡、2例非医嘱出院。患儿住院时长为29 (3,42)d,PICU入住时间为9(2,21)d，死亡组患儿住院时长及PICU入住时间均短于好
15、转组 3(1,11)比39(34,48)d、2(1,4)比 19 (12,31)d,2=3.25、-3.2 4，均 P=0.001。于2 0 2 1年5月随访，8例治愈患儿无复发，7例患儿死亡。四、血清型及药敏共1 0例患儿有实验室血清型分型结果 其中1 9F型4株J 9A型3株，2 3 F型1株1 5 A型1株，1 4型1株。P C V 1 3覆盖范围内菌株数为9株，1 5例患儿均未进行P C V 1 3接种。死亡病例中1 9F型2例，1 5 A型1例，1 4型1例。抗菌药物药敏试验结果见表2，其中多重耐药菌株有3株，其血清型分别为1 9F (2/3 )、1 9A(1/3)。所有分离株对左氧
16、氟沙星、万古霉素、利奈哩胺均敏感，对红霉素均耐药，对美罗培南、头抱曲松、复方新诺明的菌株数分别为1、3和6株。表2 株林炎球阑分离蛛对不同知物她感性(例)fflM布森崇阿箕西休去抱曲松左无;坚利奈理械万Awr夏方斯诺明美擎培南度IK培南格床好转6636661022死亡3304440001中介床好转0020001044死亡1i20002033临床好转0010004600死亡0020002410讨论国内外研究报道继发性H L H主要与E B病毒感染相关，而细菌相关性H L H少见，其中对结核分枝杆菌、葡萄球菌感染所致H L H报道相对较多，S P-H L H因发病率低，目前报道相对较少，且以病例报
17、告为主。I P D发病率及病死率均较高，有M e t a分析统计，I P D病死率 为1 7.2%,但国内外尚无I P D继发H L H的患病率和病死率数据的统 计，本研究中 口引发乩1 1病死率为4 6.7%，高于I P D平均水平，同时也高于E B病毒相关H L H的平均水平。本组超过7 0%的患儿分布于1 3岁，与其余研究中I P D患儿年龄分布情况一致；同时本研究发现死亡组患儿确诊时中性粒细胞下降水平高于存活组，提示临床应密切关注粒细胞变化程度；3 例脾肿大患儿均死亡，提示脾肿大可能是死亡高危因素；且死亡组患儿住院时长及P IC U 入住时间短于临床好转组，说明发生SP-H LH后病情
18、进展较快，患儿住院短期内死亡或非医嘱出院后死亡。肺炎链球菌的血清型是影响临床结局的因素之一。有研究认为1 9 F,2 3 F 血清型肺炎链球菌导致的IP D 3 0 d 病死率高于其他血清型，P C V 的接种则对IP D 有明显的预防效果。本研究首次对引发H LH 的肺炎链球菌分离株进行血清型分析，发现血清型大多在P C V 1 3 的覆盖 范围内。此外，有研究发现，中国儿童多重耐药菌株血清型主要为1 9 F T9 A-2 3 F 和 14，均在P C V 1 3 覆盖范围内。本组3 株 MD R分离 株血清型为1 9 F、1 9 A,结合本组患儿均无疫苗接种史 推测接种P C V 1 3
19、疫苗可能对SP-H LH 有预防作用。介于本研究样本量较小，未来仍需展开大样本研究以得出更可靠的结论。此外，本研究中SP 分离株对红霉素全部耐药，对利奈哩胺、万古霉素敏感，青霉素敏感率为9 0%,与亚洲耐药检测网给出的数据基本一致，故应对抗菌药物的合理使用保持关注。H LH 可产生细胞因子风暴、巨噬细胞吞噬血细胞现象，进而导致机体免疫失调。而宿主在IP D 状态下也可产生细胞因子风暴，导致免疫状态失衡。针对E B 病毒相关H LH及原发性H L H，国际及国内常用H LH-1 9 9 4 方案或H LH-2 0 0 4 方案治疗。但此方案是否适用于细菌感染所致H L H，尚无详细说明。宋梦等报
20、道对1 例细菌感染相关H L H 患者采取了标准H LH-2 0 0 4 方案化疗5 d ,患者因无法耐受化疗，终 止治疗后死亡；有研究对 1 例 SP-H LH 患者进行化疗，该患者最终死于严重的多脏器功能衰竭，这说明使用此方案治疗S P-H L H证据不足。本组患儿在被确诊为H L H后均未使用此化疗方案，最终有8例患儿治愈出院，7例患儿因炎症反应较重，最终院内或院外死亡。此外，为了减轻H L H带来的炎症损伤，使用C R R T可清除血液中的炎性因子，提高存活率。在本研究中，7例患儿加用C R R T治疗后，6例炎性指标下降，肾功能恢复正常，本组患儿存活率高于单用激素联合丙种球蛋白组患儿
21、，尽管因样本量小，2组对比差异无统计学意义，但在激素联合丙种球蛋白的基础上加用血液净化治疗是否可以尽快缓解病情、改善预后有待进一步研究。因此，S P-H L H治疗的重点是控制原发感染，并通过免疫调节及血液净化减轻对机体造成的损伤，在使用H L H-2 0 0 4方案时应注意适应证及患者具体情况。在针对性应用抗菌药物联合糖皮质激素的基础上，联用丙种球蛋白对提高本病患者的生存率可能有帮助。本研究为病例数最多的S P-H L H报道，并对此类致病菌株进行生 物学分析。但样本量仍较少，未与其他种类病原导致的噬血进行对比研究；且本研究为回顾性研究，本组患儿多次血气、血乳酸等检测未纳入统计分析，同时检查细胞因子的患儿也较少，未来应继续扩大样本量进行前瞻性研究。综上所述，儿童S P-H L H年龄小、预后差，S P T L H感染株血清型绝大部分在P C V 1 3覆盖范围内，以1 9 F、1 9 A为主，接种疫苗可能 是降低I P D的有效措施。针对S P-H L H控制原发感染、使用免疫调节治疗及血液净化可有效缓解症状，改善病情。针 对S P-H L H的规范化诊疗方案，未来仍需进一步研究以提供高质量循证依据。