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1、肾小球疾病进展中肾小管间质病变肾小球疾病进展中肾小管间质病变产生机理的研究进展产生机理的研究进展医学百事通医学百事通1CKD、肾小球、肾小球/小管间质病变和肾纤维化小管间质病变和肾纤维化2ThemeGallery is a Design Digital Content&Contents mall developed by Guild Design Inc.341肾小球肾小球/小管间质病变关键环节小管间质病变关键环节肾小球肾小球/小管间质病变研究进展小管间质病变研究进展小结小结2l慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）已成为全球重要公共卫生问题pCKD患者约占世界总人
2、口10%p在上海，我科流行病学调查结果提示CKD发病率在11.8%pCKD发病率较高，且有持续增加趋势Khwaja A,et al.:Kidney Int 2007;72(11):1316-1323Chen N,et al.Nephrol Dial Transplant 2009;epub ahead of printLiu Y.Kidney Int 2006;69(2):213-7 3l肾纤维化pCKD发展致终末期最终结果p病理上肾小球硬化肾小管间质纤维化p临床上终末期肾衰（尿毒症）4Liu Y.Kidney Int 2006;69(2):213-7 5肾纤维化肾纤维化肾纤维化肾纤维化肾小球
3、肾小球肾小球肾小球损伤损伤损伤损伤肾小管、肾小管、肾小管、肾小管、间质损伤间质损伤间质损伤间质损伤外界损伤因素外界损伤因素lCKD进展中p肾小球损伤和小管间质损伤机制存在密切联系p从肾纤维化角度探讨小球疾病过程中小管间质损伤发生发展机制从整体探讨CKD进展机制逆转CKD病程提供研究依据6CKD、肾小球、肾小球/小管间质病变和肾纤维化小管间质病变和肾纤维化2ThemeGallery is a Design Digital Content&Contents mall developed by Guild Design Inc.341肾小球肾小球/小管间质病变关键环节小管间质病变关键环节肾小球肾小球
4、/小管间质病变研究进展小管间质病变研究进展小结小结7l肾小球肾小球/小管间质损伤（肾纤维化）中细胞学事件小管间质损伤（肾纤维化）中细胞学事件p肾脏固有细胞激活促炎性细胞因子产生和释放单核/巨噬细胞、T细胞被招募并向受损部位浸润p细胞转分化产生大量细胞外基质（ECM)系膜细胞、成纤维细胞、小管上皮细胞p纤维瘢痕形成和肾组织重构肾实质毁损和肾功能丧失Liu Y.Kidney Int 2006;69(2):213-7 8l肾小球肾小球/小管间质损伤（肾纤维化）中关键环节小管间质损伤（肾纤维化）中关键环节p细胞增殖和转分化p细胞凋亡p细胞外基质过度分泌和沉积p炎症反应9Khwaja A,et al.:
5、Kidney Int 2007;72(11):1316-1323l相关细胞学事件与肾纤维化相关细胞学事件与肾纤维化p多种细胞与肾脏固有细胞交互作用结果p动态病理生理过程p多个进程可同时存在10Liu Y.Kidney Int 2006;69(2):213-7 CKD、肾小球、肾小球/小管间质病变和肾纤维化小管间质病变和肾纤维化2ThemeGallery is a Design Digital Content&Contents mall developed by Guild Design Inc.341肾小球肾小球/小管间质病变关键环节小管间质病变关键环节肾小球肾小球/小管间质病变研究进展小管间
6、质病变研究进展小结小结11肾纤维化肾纤维化Optimized Template for Microsoft PowerPoint 2003系膜细胞、成纤维细胞、小系膜细胞、成纤维细胞、小管上皮细胞激活管上皮细胞激活小管上皮细胞转分化小管上皮细胞转分化单核细胞、巨噬细胞、淋巴单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞激活浸润细胞激活浸润趋化因子造成小管间质损伤趋化因子造成小管间质损伤系膜细胞、肾小球内皮和上系膜细胞、肾小球内皮和上皮细胞以及足细胞凋亡、丢皮细胞以及足细胞凋亡、丢失失小管上皮细胞凋亡小管上皮细胞凋亡基质合成增加基质合成增加降解减少降解减少医学百事通，在线医生咨询细胞增殖与转分化细胞增殖与转分化l
7、细胞转分化细胞转分化p一种类型的分化细胞转化为另一种分化类型的细胞的现象l肾小管上皮细胞转分化肾小管上皮细胞转分化p肾小管上皮细胞向肌成纤维细胞转化过程13Yang,J.and Y.Liu(2001).Am J Pathol 159(4):1465-75细胞增殖与转分化细胞增殖与转分化l肾小管上皮细胞转分化关键环节肾小管上皮细胞转分化关键环节p肾小管细胞丢失上皮细胞黏附性p-SMA 重新(de novo)表达和肌动蛋白重构p肾小管基底膜（tubular basement membrane,TBM）断裂p细胞迁移和侵袭性增加14Yang,J.and Y.Liu(2001).Am J Pathol
8、 159(4):1465-75TGF-TGF-b b与细胞增殖与转分化与细胞增殖与转分化l关键细胞因子关键细胞因子 TGF-b b15NEJM 331:1286-1292,1994TGF-TGF-b b与细胞增殖与转分化与细胞增殖与转分化Massague,J.(2000).Nat Rev Mol Cell Biol 1(3):169-7816TGF-TGF-b b与细胞增殖与转分化与细胞增殖与转分化17TGF-TGF-b b与细胞增殖与转分化与细胞增殖与转分化18Wrighton,K.H.,X.Lin,et al.(2009).Cell Res 19(1):8-20.Massague,J.(2
9、000).Nat Rev Mol Cell Biol 1(3):169-78TGF-TGF-b b与细胞增殖与转分化与细胞增殖与转分化19CTGFCTGF（结缔组织生长因子）（结缔组织生长因子）lCTGF与肾纤维化与肾纤维化p即可早期基因CCN家族pTGF-上游信号因子之一p在TGF-的诱导下，可由成纤维细胞等细胞分泌p具有促肾纤维化作用介导TGF-的促细胞增生细胞外基质（extracellular matrix，ECM）合成等MAPK途径的ERK和p38MAPK通路可影响TGF-1的这一调控作用20Acta Pharmacol Sin 2004,25(4):485-489TSP-1TSP-1
10、（血小板反应蛋白（血小板反应蛋白)lTSP-1与肾纤维化与肾纤维化pTSP1是一个大分子糖蛋白，以同源三聚体的形式表达于细胞外基质中pTGF-下游信号因子之一pTSP1通过影响LAP构象变化使之与活性TGF-1解离，完成TGF-1的生物学活化p血管紧张素1受体，PKA、PKC及MAPK途径的ERK通路和p38MAPK通路参与跨膜、胞浆内信号转导pTSP-1通过核转录因子NF-B、AP-1与CREB参与核内的信号传导21FGF-2FGF-2（碱性成纤维细胞生长因子（碱性成纤维细胞生长因子2 2）lFGF-2在肾组织中表达较广泛在肾组织中表达较广泛p系膜细胞、近段小管上皮细胞、肾小球内皮细胞等lF
11、GF-2与细胞增殖和转分化密切相关与细胞增殖和转分化密切相关pFGF-2促进成纤维细胞增殖及小管上皮细胞转分化pFGF-2造成足细胞损伤p阻断FGF-2表达可在anti-Thy1.1肾炎模型中减轻肾损伤22Kidney Int 2000;57:15211538Kidney Int 2002;61:17141728Front Biosci(Schol Ed).2009 Jun 1;1:125-31FGF-2作用下E-Cadherin表达FGF-2作用下Fibronectin表达EGFEGF（表皮生长因子）（表皮生长因子）lEGF与肾纤维化与肾纤维化p促进成纤维细胞增殖p促进胶原合成l阻断EGF可
12、改善肾脏ECM沉积p利用EGFR受体抑制剂(Gefitinib)可降低肾组织中胶原表达和活性p上述阻断作用与ERK1/2信号通路有关23FASEB J.2004 May;18(7):926-8PDGFPDGF（血小板衍生生长因子）（血小板衍生生长因子）lPDGF与炎症和细胞增殖密切相关与炎症和细胞增殖密切相关pPDGF包括4种异构体，PDGF A,B,C,D，受体2种-PDGFR,bp通过MAPK信号通路发挥作用p促纤维化作用诱导ECM合成诱导促纤维化和炎症介质表达lTGF-b1lCCL-2lCXC3CL1影响细胞通透性l影响细胞表面Ca2+通道24J Am Soc Nephrol 19:12
13、23,2008醛固酮（醛固酮（AldosteroneAldosterone）l醛固酮可诱导小管上皮细胞转分化醛固酮可诱导小管上皮细胞转分化p通过Erk1/2信号通路发挥作用p促纤维化作用与ROS生成有关p作用机制与盐皮质激素受体有关（mineralocorticoid receptor，MR)25对照组HK-2细胞醛固酮组醛固酮+MR拮抗剂Am J Physiol Renal Physiol 293:F723F731,2007肾纤维化肾纤维化Optimized Template for Microsoft PowerPoint 2003系膜细胞、成纤维细胞、小系膜细胞、成纤维细胞、小管上皮细胞
14、激活管上皮细胞激活小管上皮细胞转分化小管上皮细胞转分化单核细胞、巨噬细胞、淋巴单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞激活浸润细胞激活浸润趋化因子造成小管间质损伤趋化因子造成小管间质损伤系膜细胞、肾小球内皮和上系膜细胞、肾小球内皮和上皮细胞以及足细胞凋亡、丢皮细胞以及足细胞凋亡、丢失失小管上皮细胞凋亡小管上皮细胞凋亡基质合成增加基质合成增加降解减少降解减少炎症反应与肾纤维化炎症反应与肾纤维化l肾纤维化过程中存在炎症反应肾纤维化过程中存在炎症反应p单核巨噬细胞等炎性细胞激活p趋化因子及其受体表达上调CXCL13CX3CR1CCR1CCR2单核细胞趋化因子1(MCP-1)骨桥蛋白等p其他 TLR27Khwaj
15、a A,et al.:Kidney Int 2007;72(11):1316-1323巨噬细胞和肾纤维化巨噬细胞和肾纤维化l巨噬细胞浸润促进肾纤维化巨噬细胞浸润促进肾纤维化28J Clin Invest.2008 November 3;118(11):35223530巨噬细胞和肾纤维化巨噬细胞和肾纤维化29J Clin Invest.2008 November 3;118(11):35223530DCDC与肾纤维化与肾纤维化lDC与小管间质损伤与小管间质损伤pDC（树突状细胞）是一种抗原递呈细胞p成熟DC功能刺激初始T细胞启动或调控免疫应答诱导调节免疫耐受p肾脏DC对小管间质损伤具有保护作用促
16、进ICOS-L表达30J Am Soc Nephrol 19:527537,2008趋化因子与肾纤维化趋化因子与肾纤维化l趋化因子趋化因子p一类低分子量（一类低分子量（810kD）的诱导分泌型细胞因子）的诱导分泌型细胞因子p主要作用主要作用炎症细胞表面趋化因子受体，控制和调节炎症细胞趋化运动及其免疫功能诱导细胞因子及黏附分子表达、血管发生、红细胞生成等p参与小管间质炎细胞浸润和损伤参与小管间质炎细胞浸润和损伤31Luster AD.N Engl J Med 1998,338(7):436-45.趋化因子与肾纤维化趋化因子与肾纤维化l趋化因子趋化因子p4个亚族个亚族CXC(cys-X-cys，或
17、家族)CC（cys-cys，或家族）C（仅1个cys，或家族）CX3(cys-X-X-X-cys)p与肾纤维化密切趋化因子与肾纤维化密切趋化因子单核细胞趋化蛋白-1（Monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）白介素-8（Interleukin-8，IL-8）正常T细胞活化后表达和分泌调节蛋白（Regulated on activation of normal T expressed and secreted，RANTES）32医学百事通：推荐周树录医生MCP-1MCP-1与肾纤维化与肾纤维化lMCP-1参与肾纤维化进展参与肾纤维化进展pMPC-1及其受体
18、表达在UUO大鼠模型中增高pMCP-1受体（CCR2）阻断剂可降低UUO大鼠肾间质巨噬细胞浸润pCCR2敲除小鼠肾组织ECM（Col I）表达较对照组降低p阻断MCP-1表达后，肾组织TGF-b表达降低33Am J Pathol 2004;165:237246UUO大鼠阻断CCR2大鼠阻断CCR2大鼠RANTESRANTES与肾纤维化与肾纤维化lRANTES与肾纤维化密切相关与肾纤维化密切相关pFSGS动物模型中RANTES及其受体表达明显增高p阻断RANTES受体（CCR1）可减少肾间质中性粒细胞浸润pCCR1受体拮抗剂可减轻UUO模型中肾纤维化34J Clin Invest.2002 Ja
19、n;109(2):251-9A:UUO组织中中性粒细胞浸润B-D：利用CCR1拮抗剂（BX471)治疗后中性粒细胞浸润（不同治疗时间）E：UUO组织中成纤维细胞表达(FSP-1阳性)F:利用CCR1拮抗剂（BX471)治疗后成纤维细胞表达TollToll样受体与肾纤维化样受体与肾纤维化lToll样受体样受体(Toll-like receptors,TLR)pI型跨膜蛋白质，有11个亚族p识别侵入体内的微生物进而激活免疫细胞的应答p先天性免疫系统中起关键作用p是模式识别受体（pattern recognition receptors，PRR）的一类，识别与宿主不同的病原体分子35Nat Immu
20、nol.2001 Aug;2(8):675-80.J Am Soc Nephrol 15:854867,2004TollToll样受体与肾纤维化样受体与肾纤维化lTLR与肾纤维化与肾纤维化p参与小管间质炎性细胞浸润TLR4与巨噬细胞TLR与DC交互作用等36J Am Soc Nephrol 15:854867,2004TollToll样受体与肾纤维化样受体与肾纤维化lTLR2参与肾纤维化参与肾纤维化pUUO小鼠模型中，TLR2表达上调p敲除TLR2小鼠，肾小管间质损伤较对照组轻，炎性细胞浸润程度低37巨噬细胞浸润-SMA表达PLoS ONE.2009 May 27;4(5):e5704.纤维细
21、胞（纤维细胞（fibrocyte)fibrocyte)、炎症介质和肾纤维化、炎症介质和肾纤维化38Kidney International(2007)72,269273肾纤维化肾纤维化Optimized Template for Microsoft PowerPoint 2003系膜细胞、成纤维细胞、小系膜细胞、成纤维细胞、小管上皮细胞激活管上皮细胞激活小管上皮细胞转分化小管上皮细胞转分化单核细胞、巨噬细胞、淋巴单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞激活浸润细胞激活浸润趋化因子造成小管间质损伤趋化因子造成小管间质损伤系膜细胞、肾小球内皮和上系膜细胞、肾小球内皮和上皮细胞以及足细胞凋亡、丢皮细胞以及足细胞
22、凋亡、丢失失小管上皮细胞凋亡小管上皮细胞凋亡基质合成增加基质合成增加降解减少降解减少CyclinCyclin（细胞周期调节蛋白）（细胞周期调节蛋白）lCyclin作用p调节细胞增生p调节细胞周期p细胞分化、细胞凋亡lCyclin依赖激酶抑制剂可改善塌陷性肾小球肾炎的间质损伤40J Am Soc Nephrol 15:12121222,2004TGF-TGF-b blTGF-b b可同时引起细胞转分化和凋亡可同时引起细胞转分化和凋亡p小管上皮细胞中TGF-b促凋亡作用可独立于EMT作用与EGF有关p在足细胞中TGF-b促凋亡作用与p38-MAPK和Caspase-3有关Smad7亦可诱导足细胞凋
23、亡41Am J Physiol Renal Physiol 290:F1202F1212,2006J.Clin.Invest.108:807816(2001).肾纤维化肾纤维化Optimized Template for Microsoft PowerPoint 2003系膜细胞、成纤维细胞、小系膜细胞、成纤维细胞、小管上皮细胞激活管上皮细胞激活小管上皮细胞转分化小管上皮细胞转分化单核细胞、巨噬细胞、淋巴单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞激活浸润细胞激活浸润趋化因子造成小管间质损伤趋化因子造成小管间质损伤系膜细胞、肾小球内皮和上系膜细胞、肾小球内皮和上皮细胞以及足细胞凋亡、丢皮细胞以及足细胞凋亡、丢
24、失失小管上皮细胞凋亡小管上皮细胞凋亡基质合成增加基质合成增加降解减少降解减少l正常组织中，基质生成和降解处于平衡状态正常组织中，基质生成和降解处于平衡状态p纤维化状态下，上述平衡被打破纤维化状态下，上述平衡被打破p基质生成增多，降解减少基质生成增多，降解减少lTGF-b b促进促进ECM合成和分泌重要作用合成和分泌重要作用43CKD、肾小球、肾小球/小管间质病变和肾纤维化小管间质病变和肾纤维化2ThemeGallery is a Design Digital Content&Contents mall developed by Guild Design Inc.341肾小球肾小球/小管间质病变关键环节小管间质病变关键环节肾小球肾小球/小管间质病变研究进展小管间质病变研究进展小结小结4445Kidney International(2008)74,12331236l关键信号通路关键信号通路-TGF-b b/Smad信号通路信号通路46Liu Y.Kidney Int 2006;69(2):213-7 谢谢大家！谢谢大家！47