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1、人呼吸道合胞病毒HRSV感染疾病诊疗 龙殿法 主讲 防治知识问答指南 p背景 人呼吸道合胞病毒HRSV感染疾病诊疗一、人呼吸道合胞病毒基础知识二、人呼吸道合胞病毒感染疾病防治知识问答三、预防婴幼儿呼吸道合胞病毒感染指南四、抗人呼吸道合胞病毒中药抑制剂 p基本内容 人呼吸道合胞病毒HRSV感染疾病诊疗 一、概述 呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)属副黏病毒科，是有包膜的单链RNA病毒。基因组主要编码10种特异病毒蛋白，其中G蛋白(黏附蛋白)和F蛋白(融合蛋白)是2种能激发机体产生保护性抗体的主要跨膜糖蛋白。根据G抗原与F抗原的差异，RSV被分成A亚型
2、与B亚型，两种亚型均具有致病性，A亚型引起的疾病常更严重。p人呼吸道合胞病毒基础知识 人呼吸道合胞病毒HRSV感染疾病诊疗 二、流行病学 RSV在世界范围内流行，根据我国的流行病学数据，RSV流行季始于每年秋冬交替季节，高峰季节见于冬春季。RSV是引起全球婴幼儿严重下呼吸道感染的首要病原体，几乎所有儿童2岁以前都感染过RSV，约50儿童曾经发生过至少2次RSV感染。中国CDC于2009年1月至2013年9月，对国内22个省81家医院28369例下呼吸道感染患者进行呼吸道病毒监测，结果RSV阳性检出率为9.9，高于流感病毒(6.6)以及其他常见的呼吸道病毒，RSV感染在2岁以下婴幼儿中的检出率高
3、达17。p人呼吸道合胞病毒基础知识 人呼吸道合胞病毒HRSV感染疾病诊疗三、临床表现 RSV是引起毛细支气管炎最常见的病毒病原，占50以上，本病具有自限性。毛细支气管炎即急性感染性细支气管炎，主要发生于2岁以下的婴幼儿，峰值发病年龄为26月龄。毛细支气管炎早期呈现病毒性上呼吸道感染症状，包括鼻部卡他症状、咳嗽、低至中等度发热(39高热不常见)，12 d后病情迅速进展，出现阵发性咳嗽，34 d出现喘息、呼吸困难，严重时出现发绀，57 d时达到疾病高峰。p人呼吸道合胞病毒基础知识 人呼吸道合胞病毒HRSV感染疾病诊疗三、临床表现 其他常见症状还有：呕吐、烦躁、易激惹、喂养量下降，3个月的小婴儿可出
4、现呼吸暂停。体征表现为体温升高、呼吸频率增快、呼气相延长、可闻及哮鸣音及细湿哕音，严重时可出现发绀、心动过速、脱水、三凹征及鼻翼扇动等表现。p人呼吸道合胞病毒基础知识 人呼吸道合胞病毒HRSV感染疾病诊疗四、诊断与鉴别诊断 临床疑诊：若患者兼有RSV感染的临床特征和流行病学特征(如，21%）至少28 d的婴儿，建议在其出生后1年内给予帕利珠单抗以预防RSV感染。p预防婴幼儿呼吸道合胞病毒感染指南 人呼吸道合胞病毒HRSV感染疾病诊疗 对于患有心脏病（血流动力学显著异常）的婴幼儿，医师在其出生后1年内可给予帕利珠单抗以预防RSV感染。在RSV流行季节，对于在出生后1年内需要给予帕利珠单抗的婴幼儿
5、，医师可使用最高剂量，即1剂/月，共5个月（1剂为15 mg/kg）。对于在RSV流行季节出生的婴幼儿，可以将剂量减低。如，婴儿于1月份出生，则在3月份给予最后1剂帕利珠单抗。在婴幼儿出生后第2年，不建议给予帕利珠单抗，除外在出生后需吸氧至少28 d且持续需要医疗干预（如吸氧、长期皮质类固醇或利尿药治疗）的婴幼儿。p预防婴幼儿呼吸道合胞病毒感染指南 人呼吸道合胞病毒HRSV感染疾病诊疗对于已住院的RSV感染婴幼儿，应停止曾每月进行的帕利珠单抗预防性给药。对于肺部异常婴儿或患有神经肌肉病（清除上呼吸道分泌物能力受损）的婴幼儿，可考虑在其出生后1年内给予帕利珠单抗以预防RSV感染。对于免疫功能不足
6、以抵抗RSV（仅在RSV流行季节）的24月龄的婴幼儿，可考虑给予帕利珠单抗以预防RSV感染。p预防婴幼儿呼吸道合胞病毒感染指南 人呼吸道合胞病毒HRSV感染疾病诊疗对于患有囊性纤维化或唐氏综合征的婴幼儿，建议给予帕利珠单抗以预防RSV感染（相关证据不足）。对于阿拉斯加州原住民（RSV感染发生率高且相应治疗费用高），可广泛帕利珠单抗以预防RSV感染，此项建议亦可能适用于一些美洲印第安人。关于使用帕利珠单抗以预防RSV感染，不建议将其纳入医疗保健中。p预防婴幼儿呼吸道合胞病毒感染指南 人呼吸道合胞病毒HRSV感染疾病诊疗一、人呼吸道合胞病毒基础知识二、人呼吸道合胞病毒感染疾病防治知识问答三、预防婴
7、幼儿呼吸道合胞病毒感染指南四、抗人呼吸道合胞病毒中药抑制剂 p基本内容 人呼吸道合胞病毒HRSV感染疾病诊疗 人呼吸道合胞病毒（human respiratory syncytial virus，hRSV）是一种引发婴幼儿、儿童、老年人等免疫力低下者各种呼吸道疾病的常见RNA病毒。全球每年约有16万例婴幼儿死于hRSV引发的下呼吸道感染，严重危害婴幼儿的健康。目前，对持续hRSV感染尚无稳定可靠的治疗方法。最常用的方法是在hRSV易感季节，通过每月注射hRSV的F蛋白特异性人源化单克隆抗体进行预防。与传统治疗方法相比，现代医疗技术大大降低了传染病带来的巨大经济损失和严重的社会问题。但是，这种人
8、源化单抗只能预防hRSV感染引起的严重下呼吸道感染性疾病，而不能防止上呼吸道系统感染，也不推荐对健康婴儿使用，而且单抗相对高昂的医疗费用和保护的短暂性阻碍了其广泛使用。因此，hRSV感染性呼吸道疾病仍然以药物治疗为主。中药治疗传染性疾病已有2 000年之久，在古代文献中记载了超过1万种草药和10万份食谱，为筛选有效的药物提供了丰富的资源。根据中医药理论，采用中药组方配伍，为预防和治疗呼吸道感染提供了一种协同效益。与其他抗感染药物相比，中药治疗hRSV病毒引起的呼吸道感染副作用较轻且治愈温和。本文从中药有效成分、单味中药、中药复方抑制剂研发3个方面，综述了抗hRSV感染药物的最新研究进展，为抗h
9、RSV新药研发与探索新的抗hRSV感染的治疗策略奠定理论基础。p四、抗人呼吸道合胞病毒中药抑制剂 人呼吸道合胞病毒HRSV感染疾病诊疗 1 中药中的有效成分抗hRSV作用 一些中药中提取的有效成分能够防止病毒侵入宿主细胞，影响病毒的附着，类似附着抑制剂。这些成分在体外的组织培养实验中显示出抗hRSV活性，但没有进行体内抗hRSV活性测试，也没有报道相关的作用机制。Liu等8从大黄Rheum palmatum L.叶中提取分离大黄素，结果表明大黄素可以有效抑制hRSV活性，半数有效浓度（EC50）为13.0614.27 mol/L，选择性指数（SI）为5.386.41。从苦参根中分离到的臭豆碱对
10、hRSV的半数抑制浓度（IC50）为10.4 mg/mL，半数细胞毒性浓度（CC50）为250.0 mg/mL，SI为24.0；异苦参碱对hRSV的IC50为20.8 mg/mL，CC50为166.7 mg/mL，SI为8.0；苦参碱对hRSV的IC50为41.7 mg/mL，CC50为166.7 mg/mL，SI为4.0；N-甲基金雀花碱对hRSV的IC50为31.3 mg/mL，CC50为166.7 mg/mL，SI为5.3；氧化苦参碱对hRSV的IC50为10.4 mg/mL，CC50为125.0 mg/mL，SI为12.0；氧化槐果碱对hRSV的IC50为15.6 mg/mL，CC50
11、为125.0 mg/mL，SI为8.0；槐果碱对hRSV的IC50为31.3 mg/mL，CC50为166.7 mg/mL，SI为5.3；槐醇对hRSV的IC50为10.4 mg/mL，CC50为250.0 mg/mL，SI为24.0；槐定碱对hRSV的IC50为41.7 mg/mL，CC50为250.0 mg/mL，SI为6.09。从升麻根茎中分离到的阿魏酸对hRSV的IC50500 mol/L，异阿魏酸对hRSV的IC50为520 mol/L10。p四、抗人呼吸道合胞病毒中药抑制剂 人呼吸道合胞病毒HRSV感染疾病诊疗 2 单味中药抗hRSV作用 中药作为传统药物已被广泛应用于疾病的治疗，
12、并在实践中被证明是有效的。许多中药都有显著的抗病毒作用，一些已成功地应用于临床预防和治疗呼吸道病毒感染。大量研究结果表明中医药在防治hRSV感染上具有明显的优势7。穿心莲Andrographis paniculata(Burm.f.)Nees、柴胡Bupleurum chinense D C.、败酱草Patrinia villosa Juss.具有抑制hRSV的作用。甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.不仅具有直接灭活RSV的作用，而且还具有间接抑制病毒增殖的作用。鱼腥草Houttuynia cordata Thunb.和莪术Curcuma phaeocaulis Va
13、l.体外对hRSV病毒有抑制作用。天竺葵Pelargonium hortorum Bailey亦有抗hRSV的作用。败酱草的乙醇提取物是一种多糖混合物，对hRSV有明显的抑制作用，EC50为0.0986 mg/mL，治疗指数（TI）为116.1211。黄芩Scutellaria baicalensis Georgi水提物对hRSV作用明显，TI平均值为20.287 512。李美玉13采用水提醇沉法提取金银花Lonicera japonica Thunb.，提取物对hRSV有直接灭活作用，IC50为0.16 mg/mL，TI为31.2。金银花醇提取物亦可抑制hRSV生物合成，IC50为0.48m
14、g/mL，TI为10.5。Ma等9选取了穿心莲、牛蒡Arctium lappa L.、虎杖Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc.、金果榄Tinospora capillipesGagnep.、茵陈Artemisia capillarisThunb.、夏枯草Prunella vulgaris L.、栀子Gardenia jasminoides Ellis、柴胡Bupleurum chinense DC.、菊花Chrysanthemum morifolium Ramat.和草珊瑚Sarcandra glabra(Thunb.)Nakai 10味中药，采用回流提取得到水
15、提物，分别测得穿心莲水提物抗hRSV的IC50为27.6 mg/mL，CC50为295 mg/mL，SI为10.7；牛蒡水提物抗hRSV的IC50为6.3 mg/mL，CC50为12.5 mg/mL，SI为2.0；虎杖水提物抗hRSV的IC50小于13 mg/mL，CC50为200 mg/mL，SI为15.4；p四、抗人呼吸道合胞病毒中药抑制剂 人呼吸道合胞病毒HRSV感染疾病诊疗 3 中药复方抗hRSV作用3.1 中药汤剂临床实践表明，一些传统汤剂通过组方配伍表现出明显的抗hRSV作用。清肺饮由麻黄、杏仁、甘草、生石膏、僵蚕、知母、葛根组成，可以显著降低hRSV感染大鼠血清白三烯C4和肿瘤坏
16、死因子-（TNF-）水平，同时能够显著降低哮喘发病率。麻杏石甘汤组方包括麻黄、杏仁和甘草提取物，可增加白细胞介素-2（IL-2）和IL-4的表达，诱导干扰素（IFN-）的分泌从而改善hRSV引起的下呼吸道炎症，减轻患者呼吸道症状和体征。中医益气清温解毒合剂组方含黄芪、麻黄、紫苏和黄芩提取物，能够降低TNF-、IL-6和IFN-水平，并能增加IL-10的表达，从而减轻hRSV引起的下呼吸道炎症。玉屏风散由黄芪、防风和苍术3味中药组成，能够增强小鼠模型中CD4+和CD8+T细胞的百分比，增强免疫球蛋白G（IgG）和IgM的稳定性，增加IgA的水平，促进巨噬细胞的吞噬功能，减轻hRSV引起的下呼吸道
17、炎症，缓解病情。莲花清瘟方主要由连翘、鱼腥草、忍冬、板蓝根、麻黄和甘草组成，明显降低hRSV感染小鼠的病死率，延长生存时间和减轻流感病毒FM1感染症状。双黄连方由金银花、黄芩、连翘组成，可抑制hRSV复制，缓解病情，减轻患者呼吸道症状。p四、抗人呼吸道合胞病毒中药抑制剂 人呼吸道合胞病毒HRSV感染疾病诊疗 3.2 中成药 痰热清注射液包含熊胆粉、连翘、金银花等药味，具有清热解毒、祛湿败火的功效，主要用于治疗热病、肺部疾病等，是常用的广谱抗菌、抗病毒中成药。采用CPE法与MTT比色法检测痰热清注射液的抗hRSV作用。CPE法测得痰热清注射液预防给药组EC50为0.735 g/L，TI为11.3
18、2；直接灭活组EC50为0.815 g/L，TI为10.21；治疗给药组EC50为0.766 g/L，TI为10.86。MTT法测得痰热清注射液预防给药组EC50为0.854 g/L，TI为9.74；直接灭活组EC50为0.842 g/L，TI为9.88；治疗给药组EC50为0.887 g/L，TI为9.38。痰热清注射液能够直接灭活hRSV，并能抑制其增殖。周有财等22采用CPE法测得牛黄清感胶囊对hRSV的IC50为（109.410.8）g/mL，TI为11；采用MTT染色法检测得牛黄清感胶囊对hRSV的IC50为（136.613.8）g/mL，TI为11。卢协勤等研究热毒宁注射液对hRS
19、V型哮喘的疗效，结果表明热毒宁可以减轻感染hRSV的小鼠的气道炎症反应，抑制气道高反应性。p四、抗人呼吸道合胞病毒中药抑制剂 人呼吸道合胞病毒HRSV感染疾病诊疗 hRSV引起的急性呼吸道感染在婴儿和儿童中最普遍。hRSV感染的死亡率通常较低，而在心脏或肺衰竭的婴儿中死亡率增加至37%73%，在骨髓移植的患者中增加至36%45%。利巴韦林是被允许用于治疗hRSV感染的药物，通常以雾化剂的形式给儿童使用。但该药物药效缓慢且不良反应较多，通常会抑制谷胱甘肽，从而损伤红细胞的细胞膜，使红细胞逐渐减少，进而导致贫血。另外，利巴韦林也会有致畸作用。目前，对持续hRSV感染尚无稳定可靠的治疗方法，研究出比利巴韦林疗效更好、更安全的新型抗hRSV药物是今后的研究目标。与化学药相比，中药治疗呼吸道感染副作用较轻且治愈温和。目前，已经从中药有效成分、单味中药、中药复方中发现了hRSV的有效抑制剂。基于这些hRSV抑制剂，必定会研发出具有显著疗效的抗hRSV中药。p四、抗人呼吸道合胞病毒中药抑制剂 人呼吸道合胞病毒HRSV感染疾病诊疗人呼吸道合胞病毒HRSV感染疾病诊疗 龙殿法 主讲 防治知识问答指南