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1、新版新版GMP新理念新理念2018.06首先讨论一个观点首先讨论一个观点药品检验是不可靠的；药品检验是不可靠的；药品检验不可靠实例一：齐二药亮菌甲素注射液质量事故实例一：齐二药亮菌甲素注射液质量事故 事故根源：二甘醇替代了丙二醇。质量标准：没有二甘醇的检测项目。事故发现：2006年4月底，使用齐齐哈尔第二制药有限公司生产的“亮菌甲素注射液”的多名患者肾功能衰竭。调查过程：1、广东省药检所抽样按照质量标准检测证明药品符合标准。药品检验不可靠2、与不同企业的市售样品比对实验：两厂产品主成分(亮菌甲素)一致；进行急性毒性预试验，研究结果表明，齐二药的亮菌甲素注射液毒性比对比的 样品大；药品检验不可靠
2、 了解样品处方中含：主成分(亮菌甲素)、聚山梨酯80、丙二醇、聚乙二醇400、硫 脲及枸橼酸；查找国内外文献，获悉处 方中的聚乙二醇400有肾毒性报导。药品检验不可靠 按处方中辅料配比成模拟空白样品进行急性毒性 预试验，研究结果表明，聚乙二醇400有毒性但 并不明显。查阅近三年广东省注射剂新药注册档案资料，结 果是，申报的251个品种的注射剂中只有4个品种 的辅料用到聚乙二醇400，提示可能与聚乙二醇 400的毒性有关。药品检验不可靠 网上查阅获悉，聚乙二醇400的国内外药品 标准 中均需控制的有关物质“二甘醇”是美国在20世纪 初“磺胺事件”的元凶，其病症与此次不良反应事 件相吻合。采用气相
3、色谱法测定样品中二甘醇含量，结果 表明，齐二药产品含二甘醇，不含丙 二醇；对 比 样品含丙二醇，不含二甘醇；药品检验不可靠 采用红外分光光度法，测出齐二药样品红 外图谱特征峰与二甘醇试剂红外吸收峰相 似。气一质联用法结果确认出现临床严重不良 反应的齐二药亮菌甲素注射液中含二甘醇。药品检验不可靠实例二：安徽华源实例二：安徽华源 “欣弗欣弗欣弗欣弗”事件事件事件事件事故根源：灭菌工艺未做好验证；无菌检验不可 靠。事故发现：截至2006年8 8月月5 5日下午日下午4 4时，由于使用时，由于使用 安徽华源产克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液安徽华源产克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液(欣弗欣弗)，国家食品药品监督管
4、理局共收到国家食品药品监督管理局共收到3 3例死亡病例报例死亡病例报 告，告，8181例不良反应报告，涉及例不良反应报告，涉及9 9个批号。个批号。“欣弗欣弗”药药 物不良反应事件涉及范围已由原来的物不良反应事件涉及范围已由原来的5 5个省区扩大个省区扩大 到到1010个省份。个省份。药品检验不可靠 调查过程：克林霉素本身会带来胃肠道反应、过敏反 应、也可出现肝功能异常、肾功能异常等 不良反应，但是这种不良反应有一定比例。全国现在有近百人出现了同样的问题，很 可能就是药品的质量出了问题。药品检验不可靠未按照批准的工艺生产，出在灭菌过程中。灭菌工艺未严格做好验证，过程中热分布 不均匀，因为公司在
5、使用新的消毒柜时，消毒时间缩短了1分钟。药品检验不可靠为什么在产品检测时未发现？-暴漏了无菌检测方法及取样的局限性。药品检验不可靠USPUSP注射剂无菌测注射剂无菌测试结果试结果试验目的：不合试验目的：不合格的可能性格的可能性%试验批量试验批量6000060000支支试验方法：美国试验方法：美国药典测试方法药典测试方法真实不合格真实不合格率率测试测试2020支支样品不合样品不合格的可能格的可能性性测试测试4040支样支样品不合格的品不合格的可能性可能性1%1%（600600支）支）18.2%18.2%33.1%33.1%5%5%（30003000支）支）64.2%64.2%87.2%87.2%
6、15%15%（90009000支）支）96.1%96.1%99.8%99.8%30%30%（1800018000支）支）99.9%99.9%100.0%100.0%药品检验不可靠无菌的定义无菌的定义 理论上：无菌没有任何活的微生物理论上：无菌没有任何活的微生物 实际上：我们无法证明产品中没有活微生物存在实际上：我们无法证明产品中没有活微生物存在无法对整批产品进行无法对整批产品进行100%100%检验检验 无菌检验的结果只是一个基于无菌检验的结果只是一个基于“可能性可能性”的判断的判断无菌检验用培养基有其局限性无菌检验用培养基有其局限性 只进行细菌和真菌的检验只进行细菌和真菌的检验 对实验结果的
7、判定是基于对实验结果的判定是基于“是否在培养基中生长是否在培养基中生长”培养条件（如温度和时间）是有限的培养条件（如温度和时间）是有限的我们的工作环境及操作是在相对无菌的状态我们的工作环境及操作是在相对无菌的状态药品检验不可靠 实例实例3 3：上海华联：上海华联“甲氨蝶呤甲氨蝶呤”事件事件事故根源：违规生产、管理混乱、生产流程混乱、未进行有效清场。质量标准：没有硫酸长春新碱的检测项目。事故发现：来源于药监系统近期的一次通报显示，20072007年年7 7月到月到9 9月，上海华联制药厂出产的多个批次的注射用甲氨月，上海华联制药厂出产的多个批次的注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷，造成全国多地区总计蝶呤和
8、阿糖胞苷，造成全国多地区总计130130多位患者，受多位患者，受到严重的神经系统和行走功能损害。到严重的神经系统和行走功能损害。药品检验不可靠调查结果：生产过程中，现场操作人员将 硫酸长春新碱尾液，混于注射用甲氨蝶呤 及盐酸阿糖胞苷等批号的药品中，导致了 多个批次的药品被污染。上海华联制药厂的有关负责人“有组织地隐 瞒了违规生产的事实”药品检验不可靠实例实例4 4：“苹果皮苹果皮苹果皮苹果皮”也可造出也可造出也可造出也可造出“合格合格合格合格”板蓝根板蓝根板蓝根板蓝根 根据国家药典检测，在板蓝根的成分检测中只有根据国家药典检测，在板蓝根的成分检测中只有检测氨基酸一项，而且只定性不定量。因为板蓝
9、检测氨基酸一项，而且只定性不定量。因为板蓝根中本身就自带亮基酸和精基酸，只要成分检测根中本身就自带亮基酸和精基酸，只要成分检测中检测到氨基酸，就等于合格。然而，很多生物中检测到氨基酸，就等于合格。然而，很多生物都自身带有氨基酸，包括苹果皮在内。也就是说，都自身带有氨基酸，包括苹果皮在内。也就是说，如果用苹果皮假冒板蓝根作为原材料生产如果用苹果皮假冒板蓝根作为原材料生产“板蓝板蓝根颗粒根颗粒”，同样能顺利通过检测，成为，同样能顺利通过检测，成为“合格合格”的假药。的假药。药品检验不可靠 案例提示 ：质量标准仅仅是一个质量标准仅仅是一个“窗户窗户”，基于质量标准检验项目的，基于质量标准检验项目的局
10、限性、取样方法及数量的局限性、检验方法的局限性，局限性、取样方法及数量的局限性、检验方法的局限性，质量标准质量标准一定不能一定不能完全反映产品质量的全部；完全反映产品质量的全部；产品的真实质量不会因检验结果而发生改变；产品的真实质量不会因检验结果而发生改变；药品生产设计的合理性及生产过程的有效控制更药品生产设计的合理性及生产过程的有效控制更 重要。重要。药品检验不可靠质量标准局限性在其他行业的体现药品检验不可靠质量标准局限性在其他行业的体现药品检验不可靠质量标准局限性在其他行业的体现药品检验不可靠中国药典2010年版凡例 总则 六：正文所设各项规定是针对符合GMP的产品而言，任何违反GMP或未
11、经批准添加物质所生产的药品，即使符合中国药典或按照中国药典没有检出其添加物质，亦不能认为其符合规定。产品质量不得仅仅靠最终检测结果来判定其是否合格。药品检验不可靠药品生产质量管理规范（药品生产质量管理规范（2010年修订）年修订）质量授权人职责第二条：质量授权人承担产品放行的职责，确保每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准；以上事件还给了我们什么样的启示？以上事件还给了我们什么样的启示？药品生产的目标是什么？药品生产的目标是什么？药品生产的目标是什么？药品生产的目标是什么？药品风险意识药品风险意识药品风险意识药品风险意识 有什么风险有什么风险有什么风险有什么风险?从哪
12、儿来从哪儿来从哪儿来从哪儿来?对什么有影响对什么有影响对什么有影响对什么有影响?严重程度怎样严重程度怎样严重程度怎样严重程度怎样?我们如何应对我们如何应对我们如何应对我们如何应对?药品生产风险控制技术是一项系统工程药品生产风险控制技术是一项系统工程药品生产风险控制技术是一项系统工程药品生产风险控制技术是一项系统工程 药物开发药物开发药物开发药物开发 工艺开发工艺开发工艺开发工艺开发 设施、设备设施、设备设施、设备设施、设备 生产过程控制生产过程控制生产过程控制生产过程控制 QCQC检验检验检验检验什么是什么是GMP？药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范GMPGMP是是Good Manufa
13、cturing Practice for Good Manufacturing Practice for DrugsDrugs的简称。的简称。是在生产全过程中，用科学、合理、规范是在生产全过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理方法。整套科学管理方法。GMP修订的背景药品监督管理的严峻形势药品监督管理的严峻形势国内制药工业技术的发展需要国内制药工业技术的发展需要药品生产企业自身发展的需求药品生产企业自身发展的需求国际经济一体化与技术壁垒国际经济一体化与技术壁垒目前中国制药生产质量管理工作遇到目前中国制药生产质量管理工作遇到的
14、问题？的问题？实施GMP仅停留在表面上企业领导不重视企业领导不重视GMPGMP工作，把认证当作一种形工作，把认证当作一种形式，通过认证之后万事大吉。式，通过认证之后万事大吉。GMPGMP认证时制定的文件、制度形同虚设，认证认证时制定的文件、制度形同虚设，认证后束之高阁。后束之高阁。新瓶装旧酒，现代化的厂房，原始的管理方式。新瓶装旧酒，现代化的厂房，原始的管理方式。不重视人才，通过认证后人才流失严重。不重视人才，通过认证后人才流失严重。重认证、轻管理；重硬件、轻软件；重效益、重认证、轻管理；重硬件、轻软件；重效益、轻人才。轻人才。目前中国制药生产质量管理工作遇到目前中国制药生产质量管理工作遇到的
15、问题？的问题？培训工作不能深入开展不重视培训工作，企业人员素质得不到提高。不重视培训工作，企业人员素质得不到提高。每年培训计划相同，缺乏针对性。每年培训计划相同，缺乏针对性。新法律、法规得不到及时培训。新法律、法规得不到及时培训。工艺改进、设备更新不能进行有效培训。工艺改进、设备更新不能进行有效培训。新员工及员工岗位调整后不进行培训。新员工及员工岗位调整后不进行培训。岗位专业知识不能进行深入培训。岗位专业知识不能进行深入培训。目前中国制药生产质量管理工作遇到目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？的问题？厂房设计缺乏系统考虑 建筑没有系统的分区与使用；建筑没有系统的分区与使用；建筑物内物流搬运
16、缺乏系统考虑；建筑物内物流搬运缺乏系统考虑；库房与生产区域分离设置；库房与生产区域分离设置；库房公用系统分散设置；库房公用系统分散设置；生产区辅助区域的设置缺乏与工艺生产的配套；生产区辅助区域的设置缺乏与工艺生产的配套；单一生产线布置成为目前工厂设计的主流与趋势。单一生产线布置成为目前工厂设计的主流与趋势。目前中国制药生产质量管理工作遇到目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？的问题？厂房、设施不能有效维护建筑物的损坏、破裂、脱落不能及时修复。设备不按规定清洁、保养，损坏不进行维修。设备锈腐、防温层脱落不进行处理，管道、阀门泄露不及时修复。高效过滤器、回风口损坏、堵塞不及时更换。目前中国制药生
17、产质量管理工作遇到目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？的问题？水处理设备存在隐患不按工艺要求选用工艺用水，如大输液生产使不按工艺要求选用工艺用水，如大输液生产使用纯化水、固体制剂清洁容器具使用饮用水。用纯化水、固体制剂清洁容器具使用饮用水。管道设计不合理，盲端过长，易滋生微生物。管道设计不合理，盲端过长，易滋生微生物。纯化水、注射用水不循环使用，残余水不放尽。纯化水、注射用水不循环使用，残余水不放尽。注射水不在使用点降温，低于注射水不在使用点降温，低于7070循环。循环。不按规定对水系统进行定期清洁、消毒。不按规定对水系统进行定期清洁、消毒。不按规定对水系统进行监测不按规定对水系统进行监测
18、目前中国制药生产质量管理工作遇到目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？的问题？物料管理混乱物料管理混乱 物料不按规定条件贮存。物料不按规定条件贮存。仓储面积小。仓储面积小。物料不按品种、批号分别存放。物料不按品种、批号分别存放。物料贮存不悬挂货位卡，帐、物、卡不符。物料贮存不悬挂货位卡，帐、物、卡不符。物料状态标识不明确。物料状态标识不明确。中药材、中药饮片外包装无产地等标识。中药材、中药饮片外包装无产地等标识。不合格品、退货品没有专区或专库存放，没有进行严不合格品、退货品没有专区或专库存放，没有进行严格管理。格管理。目前中国制药生产质量管理工作遇到目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？的
19、问题？不进行有效再验证不按规定的项目和再验证周期开展再验证工作。不按规定的项目和再验证周期开展再验证工作。缺少开展再验证的仪器和设备。缺少开展再验证的仪器和设备。不可灭菌的无菌产品不进行培养基模拟验证。不可灭菌的无菌产品不进行培养基模拟验证。再验证方案与前验证方案雷同。再验证方案与前验证方案雷同。编造再验证报告和数据。编造再验证报告和数据。再验证流于形式，对生产管理缺乏指导意义。再验证流于形式，对生产管理缺乏指导意义。目前中国制药生产质量管理工作遇到目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？的问题？文件制定缺乏可操作性文件制定缺乏可操作性 脱离企业实际状况，盲目照搬别人模式。脱离企业实际状况，盲
20、目照搬别人模式。文件不进行培训，操作人员不了解文件要求。文件不进行培训，操作人员不了解文件要求。文件缺乏扩展性，不适应企业发展要求。文件缺乏扩展性，不适应企业发展要求。相关文件不一致，执行起来有矛盾。相关文件不一致，执行起来有矛盾。未考虑特殊情况的处理措施。未考虑特殊情况的处理措施。文件修改不履行审批程序，随意修改。文件修改不履行审批程序，随意修改。文件分发没有记录，过时、作废的文件不能及时收回。文件分发没有记录，过时、作废的文件不能及时收回。目前中国制药生产质量管理工作遇到目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？的问题？批生产记录不完整有的产品、批次无批生产记录。有的产品、批次无批生产记录。
21、没有追溯性，出现问题不能查找原因。没有追溯性，出现问题不能查找原因。数据记录不完整，主要参数、数量记录不全。数据记录不完整，主要参数、数量记录不全。生产中的偏差情况、返工情况、不合格品处理生产中的偏差情况、返工情况、不合格品处理情况没有记录。情况没有记录。字迹不工整，任意涂改和撕字迹不工整，任意涂改和撕毁，不按规定签名和审核。毁，不按规定签名和审核。物料平衡计算不规范。物料平衡计算不规范。目前中国制药生产质量管理工作遇到目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？的问题？生产现场管理存在的问题生产现场管理存在的问题不按规定进行清场，生产结束后，物料、容器具、文不按规定进行清场，生产结束后，物料、容
22、器具、文件仍在现场。件仍在现场。生产现场管理混乱生产现场管理混乱换品种，批号不按规程对设备、容器具进行清洁。换品种，批号不按规程对设备、容器具进行清洁。同一房间进行两个批号的产品生产。同一房间进行两个批号的产品生产。同时进行不同批号产品包装时，没有有效的隔离措施。同时进行不同批号产品包装时，没有有效的隔离措施。岗位、中间站存放的物料没有标识。岗位、中间站存放的物料没有标识。物料不脱外包装直接进入洁净区。物料不脱外包装直接进入洁净区。不按规定悬挂状态标识不按规定悬挂状态标识目前中国制药生产质量管理工作遇到目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？的问题？生产工艺存在的问题生产工艺存在的问题 不不按
23、按工工艺艺规规程程要要求求进进行行生生产产，制制备备方方法法不不符符合合法法定定标标准。准。不按规定划分批号，批产量与设备容量不相符。不按规定划分批号，批产量与设备容量不相符。中药材不按规范炮制，购进中药饮片的渠道不合法。中药材不按规范炮制，购进中药饮片的渠道不合法。不不按按规规定定投投料料，少少投投料料或或多多出出料料，投投料料折折算算方方法法不不正正确。确。设设备备更更新新、工工艺艺改改进进包包材材变变更更及及采采用用新新的的灭灭菌菌方方法法不不进行验证。进行验证。生产过程靠经验控制，随意性强。生产过程靠经验控制，随意性强。目前中国制药生产质量管理工作遇到目前中国制药生产质量管理工作遇到的
24、问题？的问题？生产过程的偏差不进行分析生产过程的偏差不进行分析 对生产过程出现的偏差缺少调查、分析、处理、报告的程序对生产过程出现的偏差缺少调查、分析、处理、报告的程序 出现偏差不记录，发现问题不调查出现偏差不记录，发现问题不调查 处理偏差问题不按程序，质量部门不参与分析调查处理偏差问题不按程序，质量部门不参与分析调查 瞒偏差真相瞒偏差真相 解决偏差问题，可避免同样错误再次发生解决偏差问题，可避免同样错误再次发生 生产过程偏离了工艺参数的要求生产过程偏离了工艺参数的要求 物料平衡超出了平衡限度物料平衡超出了平衡限度 生产环境条件发生了变化生产环境条件发生了变化 生产过程出现了异常情况生产过程出
25、现了异常情况 生产设备出现了故障生产设备出现了故障 中间产品不合格，需要返工处理中间产品不合格，需要返工处理目前中国制药生产质量管理工作遇到目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？的问题？生产过程粉尘不能有效控制环境压差设计不合理，产尘大岗位不能保持相环境压差设计不合理，产尘大岗位不能保持相对压差。对压差。设备选型不合理，产尘部位裸露。设备选型不合理，产尘部位裸露。缺乏有效的除尘手段，不能有效防止粉尘扩散。缺乏有效的除尘手段，不能有效防止粉尘扩散。局部除尘设施不易清洁，易造成二次污染。局部除尘设施不易清洁，易造成二次污染。加料、卸料方式不科学，易造成粉尘飞扬。加料、卸料方式不科学，易造成粉尘飞
26、扬。目前中国制药生产质量管理工作遇到目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？的问题？质量管理部门不能严格履行职责对物料购入把关不严，供应商审计流于形式。生产过程质量监控不到位，不合格产品流入下道工序。不履行审核成品放行职责，达不到内控标准的产品出厂放行。检验工作不细致，不按规定进行检验。目前中国制药生产质量管理工作遇到目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？的问题？实验室没有进行有效的控制成品未做到批批留样，法定留样量不足。成品未做到批批留样，法定留样量不足。必要的半成品、成品稳定性考查未开展，没有必要的半成品、成品稳定性考查未开展，没有留样观察记录。留样观察记录。普通贮存条件留样与特殊贮存条
27、件留样未分开。普通贮存条件留样与特殊贮存条件留样未分开。原料药留样包装与原包装不一致。原料药留样包装与原包装不一致。报告日期不符合检验周期要求。报告日期不符合检验周期要求。目前中国制药生产质量管理工作遇到目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？的问题？检验报告不规范不按法定标准进行全部项目检验，检验项目有不按法定标准进行全部项目检验，检验项目有漏项。漏项。检验结果没有原始检验记录支持，编造检验记检验结果没有原始检验记录支持，编造检验记录。录。检验结论应符合法定标准，内控标准为企业控检验结论应符合法定标准，内控标准为企业控制质量的手段。制质量的手段。报告日期不符合检验周期要求。报告日期不符合检验
28、周期要求。检验报告格式不规范。检验报告格式不规范。目前中国制药生产质量管理工作遇到目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？的问题？自检工作不认真企业自检流于形式，不能真正查到问题。自检记录不完整，对查到的问题记录不具体。自检后存在的问题整改不到位。目前中国制药生产质量管理工作遇到目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？的问题？人员洁净生产管理缺失体检项目不全，没有体检表。进入洁净区人员不按规定更衣，洁净服只有1套不能保证清洗更换。洁净区操作人员佩带饰物，裸手直接接触药品。对进入洁净区外来人员不进行控制和登记。国外制药企业都在做什么？国外制药企业都在做什么？国外制药工业运行控制重点：发展强有力的
29、制造系统发展强有力的制造系统优化药品制造过程优化药品制造过程收率的提高和缩短交货时间收率的提高和缩短交货时间控制产品的成本控制产品的成本库存管理库存管理为什么?效率、质量与竞争力效率、质量与竞争力生产过程的法规监管生产过程的法规监管21世纪的制药行业生存环境世纪的制药行业生存环境缺少新产品缺少新产品/更新换代的产品更新换代的产品利润降低利润降低/竞争激烈竞争激烈/低成本低能耗低成本低能耗关注效率高，有效的组织关注效率高，有效的组织过程精益生产过程精益生产在质量管理的理论在质量管理的理论/实践方面制药行业均落后于其实践方面制药行业均落后于其他行业他行业 已上市的产品是安全和有效的已上市的产品是安
30、全和有效的 但是质量成本很高但是质量成本很高 常常事后反应，而不是将质量进行设计常常事后反应，而不是将质量进行设计/预防预防现代药品生产的特点现代药品生产的特点原料、辅料品种多，消耗大；采用机械化生产方式，拥有比较复杂的技术装备；药品生产系统的复杂性、综合性；产品质量要求严格；生产管理法制化。质量的进步质量的进步 质量控制：检查质量控制：检查/检验检验 重点是产品检验重点是产品检验 质量保证：预防质量保证：预防 重点是质量质量保证体系的建立重点是质量质量保证体系的建立 质量管理：设计、开发、执行质量管理：设计、开发、执行 重点是质量体系的建立重点是质量体系的建立 质量体系：全面的质量管理质量体
31、系：全面的质量管理 重点是质量文化的形成重点是质量文化的形成实施实施GMP的目的的目的本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。保证产品质量。GMP修订的过程修订的过程20092009年年5 5月调研月调研吉林、陕西、四川和江苏吉林、陕西、四川和江苏吉林、陕西、四川和江苏吉林、陕西、四川和江苏无菌制剂、生物制品、中药制剂无菌制剂、生物制品、中药制剂无菌制剂、生物制品、中药制剂无菌制剂、生物制品、中药制剂20092009年年7 7月部分省的企业讨论月部分
32、省的企业讨论20092009年年9 9月颁布征求意见稿月颁布征求意见稿20092009年年1111月讨论修订月讨论修订20092009年年1212月颁布征求意见稿月颁布征求意见稿GMP修订的指导思想修订的指导思想邵明立局长邵明立局长:1 1、把建立最严格的质量安全标准和法规制度，作为深化食品药品安把建立最严格的质量安全标准和法规制度，作为深化食品药品安全整治的基础性、战略性工程全整治的基础性、战略性工程。2 2、力求贯彻科学监管理念力求贯彻科学监管理念。3 3、注意把握注意把握 在科学性上反映当代的药品生产科学技术水平和监管经验在科学性上反映当代的药品生产科学技术水平和监管经验 在可行性上掌握
33、企业可以执行，监管有据可依在可行性上掌握企业可以执行，监管有据可依 在先进性上有助于药品的安全有效和质量可控在先进性上有助于药品的安全有效和质量可控 在系统性上体现内容相辅，完整严密在系统性上体现内容相辅，完整严密 在经济上考虑投资能够在药品质量和安全方面获得收益在经济上考虑投资能够在药品质量和安全方面获得收益GMP修订的原则修订的原则原则一：力求结构严谨，原则一：力求结构严谨，原则二：责权分明，原则二：责权分明，原则三：概念定义清晰，原则三：概念定义清晰，原则四：语言平实易懂，原则四：语言平实易懂，原则五：注重科学性，原则五：注重科学性，原则六：强调指导性。原则六：强调指导性。无菌药品无菌药
34、品GMP管理的基本原则管理的基本原则为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求。品的生产应有各种特殊要求。这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度。的培训及其工作态度。质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法及规程进行。照精心制订并经验证的方法及规程进行。产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验。形式的最终操作或成品检验。无菌药品生产
35、管理的要点无菌药品生产管理的要点生产加工的每个阶段（包括灭菌前的各阶段）都必须采取预防措施，以尽可能降低污染小组讨论小组讨论有哪些方面的因素会对产品的无菌有影响？有哪些方面的因素会对产品的热原或细菌内毒素有影响？有哪些方面的因素会对产品的可见异物或不溶性微粒有影响？新版新版GMP的主要特点的主要特点强调了指导性、可操作性和可检查性；强调系统性和流程性强调系统性和流程性强调文件化的质量保证体系强调文件化的质量保证体系 各个关键环节的基本要求各个关键环节的基本要求强调验证是质量保证系统的基础强调验证是质量保证系统的基础 验证要求贯穿各个章节验证要求贯穿各个章节强调风险控制是各个关键环节的控制目标强
36、调风险控制是各个关键环节的控制目标 各章节的原则制定各章节的原则制定新版药品GMP修订的主要特点新版药品GMP共14章、313条，相对于1998年修订的药品GMP，篇幅大量增加。新版药品GMP吸收国际先进经验，结合我国国情，按照“软件硬件并重”的原则，贯彻质量风险管理和药品生产全过程管理的理念，更加注重科学性，强调指导性和可操作性，达到了与世界卫生组织药品GMP的一致性。序号序号现行版药品现行版药品GMPGMP基本要求基本要求新版药品新版药品GMPGMP基本要求基本要求比较比较新版新版/现行版现行版(倍倍)章节名称章节名称字数字数章节名称章节名称字数字数1 1总则总则8787总则总则37037
37、04.34.32 2质量管理质量管理15481548内容实为新增，体现质量内容实为新增，体现质量管理体系的要求管理体系的要求3 3机构与人员机构与人员392392机构与人员机构与人员260626066.66.64 4厂房与设施厂房与设施17491749厂房与设施厂房与设施257525751.51.55 5设备设备493493设备设备188518853.83.86 6物料物料747747物料与产品物料与产品287028703.83.87 7卫生卫生575575分别归到人员、厂房与设分别归到人员、厂房与设施、设备各章节中施、设备各章节中8 8验证验证255255确认与验证确认与验证10321032
38、4.04.09 9文件文件803803文件管理文件管理382838284.84.81010生产管理生产管理963963生产管理生产管理235223522.42.41111质量管理质量管理398398质量控制与质量保质量控制与质量保证证8086808620.320.31212委托生产与委托检委托生产与委托检验验11111111新增新增1313产品销售与收回产品销售与收回270270产品发运与召回产品发运与召回6806802.52.51414投诉与不良反应报告投诉与不良反应报告142142投诉归入质量控制与质量投诉归入质量控制与质量保证，不良反应删除保证，不良反应删除1515自检自检145145自
39、检自检3113112.12.11616附则附则术语术语11/57011/570术语术语术语术语44/245844/2458术语条数术语条数4 4字数字数4.34.3总计总计1414章章8888条条758975891414章章316316条条3171231712条款条款3.6/3.6/字数字数4.24.2序号序号现行版药品现行版药品GMPGMP基本要求基本要求新版药品新版药品GMPGMP基本要求基本要求比较比较新版新版/现行版现行版条款条款/字数字数(倍倍)附录名称附录名称条款数条款数字数字数附录名称附录名称条款数条款数字数字数1 1无菌药品无菌药品1212764764无菌药品无菌药品10010
40、010195101958.3/13.38.3/13.32 2原料药原料药1818958958原料药原料药5252807780772.9/8.42.9/8.43 3生物制品生物制品393924242424生物制品生物制品5858450745071.5/1.91.5/1.94 4血液制品血液制品363628102810新增新增5 5中药制剂中药制剂191910781078中药制剂中药制剂4545364136412.4/3.42.4/3.46 6非无菌附录非无菌附录1414733733删除，条款归入基本删除，条款归入基本要求中要求中7 7附录总则附录总则8 817311731删除，条款归入基本删除，
41、条款归入基本要求和无菌药品要求和无菌药品附录中附录中总计总计7 7个附录个附录110110768876885 5个附录个附录29129129521295212.6/3.82.6/3.8上报稿上报稿9898版版对比结果对比结果第一章第一章 总则总则第一章第一章 总则总则第十四章第十四章 附则附则原规范中有关附则中关于原规范中有关附则中关于GMPGMP基本原则与通则的内基本原则与通则的内容调整到总则中容调整到总则中第二章第二章 质量管理质量管理-新增章节新增章节第三章第三章 机构与人员机构与人员第二章第二章 机构与人员机构与人员第六章第六章 卫生卫生第十章第十章 质量管理质量管理将原规范有关第六章
42、人员卫生管理、第十章质量管将原规范有关第六章人员卫生管理、第十章质量管理有关质量组织机构独立性要求等条款调整理有关质量组织机构独立性要求等条款调整原则原则、人员卫生人员卫生章节中章节中第四章第四章 厂房与设施厂房与设施第三章第三章 厂房与设施厂房与设施第六章第六章 卫生卫生将原规范第六章有关设施卫生设计相关的条款调整将原规范第六章有关设施卫生设计相关的条款调整到到生产区生产区章节中章节中第五章第五章 设备设备第四章第四章 设备设备第六章第六章 卫生卫生第九章第九章 生产管理生产管理将原规范第六章有关设备清洁、第九章有关制药用将原规范第六章有关设备清洁、第九章有关制药用水的条款调整到水的条款调整
43、到使用、清洁和状态维护使用、清洁和状态维护、制药用水制药用水章节中章节中第六章第六章 物料与产品物料与产品第五章第五章 物料物料第一十章第一十章 产品销售与收回产品销售与收回原规范中有关产品退回处理的相关条款调整到原规范中有关产品退回处理的相关条款调整到其其它它章节中章节中第七章第七章 确认与验证确认与验证第七章第七章 验证验证第八章第八章 文件管理文件管理第八章第八章 文件文件第九章第九章 生产管理生产管理第九章第九章 生产管理生产管理第十章第十章 质量控制与质量保证质量控制与质量保证第十章第十章 质量管理质量管理第十一章第十一章 产品销售与收回产品销售与收回原规范第第十一章有关投诉的内容调
44、整到质量保证原规范第第十一章有关投诉的内容调整到质量保证章节中章节中第十一章第十一章 委托生产与委托生产与委托检验委托检验新增章节新增章节第十二章第十二章 产品发运与召回产品发运与召回第十一章第十一章 产品销售与收回产品销售与收回第十二章第十二章 投诉与不良反应投诉与不良反应原规范第十二章有关不良反应的内容修订时取消原规范第十二章有关不良反应的内容修订时取消第十三章第十三章 自检自检第十三章第十三章 自检自检第十四章第十四章 术语术语第十四章第十四章 附则附则新版药品GMP修订的主要特点 第一，强化了管理方面的要求。第一，强化了管理方面的要求。一是提高了对人员的要求一是提高了对人员的要求。“机
45、构与人员机构与人员”一章明确将企业负责人、质量受权人、生产管理负责人、质一章明确将企业负责人、质量受权人、生产管理负责人、质量管理负责人一并列为药品生产企业的关键人员，并从学历、技术职称、工量管理负责人一并列为药品生产企业的关键人员，并从学历、技术职称、工作经验等方面提高了对关键人员的资质要求。作经验等方面提高了对关键人员的资质要求。比如，对生产管理负责人和质量管理负责人的学历要求由现行的大专以上提比如，对生产管理负责人和质量管理负责人的学历要求由现行的大专以上提高到本科以上，规定需要具备的相关管理经验并明确了关键人员的职责。高到本科以上，规定需要具备的相关管理经验并明确了关键人员的职责。二是
46、明确要求企业建立药品质量管理体系二是明确要求企业建立药品质量管理体系。质量管理体系是为实现质量管理。质量管理体系是为实现质量管理目标、有效开展质量管理活动而建立的，是由组织机构、职责、程序、活动目标、有效开展质量管理活动而建立的，是由组织机构、职责、程序、活动和资源等构成的完整系统。和资源等构成的完整系统。新版药品新版药品GMPGMP在在“总则总则”中增加了对企业建立质量管理体系的要求，以保证中增加了对企业建立质量管理体系的要求，以保证药品药品GMPGMP的有效执行。的有效执行。三是细化了对操作规程、生产记录等文件管理的要求三是细化了对操作规程、生产记录等文件管理的要求。为规范文件体系的管理，
47、增加指导性和可操作性，新版药品为规范文件体系的管理，增加指导性和可操作性，新版药品GMPGMP分门别类对主分门别类对主要文件（如质量标准、生产工艺规程、批生产和批包装记录等）的编写、复要文件（如质量标准、生产工艺规程、批生产和批包装记录等）的编写、复制以及发放提出了具体要求。制以及发放提出了具体要求。新版药品GMP修订的主要特点 第二，提高了部分硬件要求。第二，提高了部分硬件要求。一是调整了无菌制剂生产环境的洁净度要求。一是调整了无菌制剂生产环境的洁净度要求。19981998年修订的药品年修订的药品GMPGMP，在无菌药品生产环境洁净度标准方面与，在无菌药品生产环境洁净度标准方面与WHOWHO
48、标准标准（19921992年修订）存在一定的差距，药品生产环境的无菌要求无法得到有效保年修订）存在一定的差距，药品生产环境的无菌要求无法得到有效保障。障。为确保无菌药品的质量安全，新版药品为确保无菌药品的质量安全，新版药品GMPGMP在无菌药品附录中采用了在无菌药品附录中采用了WHOWHO和欧和欧盟最新的盟最新的A A、B B、C C、D D分级标准，对无菌药品生产的洁净度级别提出了具体要分级标准，对无菌药品生产的洁净度级别提出了具体要求；求；增加了在线监测的要求，特别对生产环境中的悬浮微粒的静态、动态监测，增加了在线监测的要求，特别对生产环境中的悬浮微粒的静态、动态监测，对生产环境中的微生物
49、和表面微生物的监测都做出了详细的规定。对生产环境中的微生物和表面微生物的监测都做出了详细的规定。备注：配合新版备注：配合新版GMPGMP的实施，国家质量监督检验检疫总局于的实施，国家质量监督检验检疫总局于20102010年年9 9月下发了月下发了 新的洁净区环境测试方法，包括悬浮粒子、沉降菌、浮游菌等。并于新的洁净区环境测试方法，包括悬浮粒子、沉降菌、浮游菌等。并于20112011年年2 2月月1 1日正式实施。日正式实施。新版药品GMP修订的主要特点第二，提高了部分硬件要求。二是增加了对设备设施的要求。二是增加了对设备设施的要求。对厂房设施分生产区、仓储区、质量控制区和辅对厂房设施分生产区、
50、仓储区、质量控制区和辅助区分别提出设计和布局的要求，对设备的设计助区分别提出设计和布局的要求，对设备的设计和安装、维护和维修、使用、清洁及状态标识、和安装、维护和维修、使用、清洁及状态标识、校准等几个方面也都做出具体规定。校准等几个方面也都做出具体规定。这样无论是新建企业设计厂房还是现有企业改造这样无论是新建企业设计厂房还是现有企业改造车间，都应当考虑厂房布局的合理性和设备设施车间，都应当考虑厂房布局的合理性和设备设施的匹配性。的匹配性。新版药品GMP修订的主要特点 第三，围绕质量风险管理增设了一系列新制度。第三，围绕质量风险管理增设了一系列新制度。质量风险管理是美国质量风险管理是美国FDAF