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1、结缔组织病相关间质性肺疾病的诊断和治疗镇江市第一人民医院严玉兰 概述1 病因、发病机制、分型2 临床表现、鉴别诊断3 诊断和常用的检查方法4 治疗5 目录目录01概述 结缔组织病相关间质性肺疾病(CTD-ILD)结缔组织病结缔组织病(CTD)是一组以全身血管和结缔组织的慢性非感染是一组以全身血管和结缔组织的慢性非感染性炎症为病理基础的自身免疫性性炎症为病理基础的自身免疫性 疾疾 病病，可可 累累 及及 全全 身身 各各 组组 织织 器官，肺器官，肺 脏脏 受受 损损 时时 可可 出出 现现 间间 质质 性性 肺肺 疾疾 病病（ILD）、肺肺 动动 脉脉 高高 压压、胸胸 膜膜 炎等炎等,其其
2、中中 以以ILD 最常最常 见见，称称 为为 结结 缔缔 组组 织织 病病 相相 关关 间间 质质 性性 肺肺 疾疾 病病(CTD-ILD)。定义定义：近近 年年 来来,ILD 发发 病病 率率 逐逐 年年 升升高高,大大 约约1，ILD 可可 由由 引引 起起,不不 同同CTD 中中ILD 的的 发发 生生 率率 不不 同同（表表）有文献显示，有文献显示，CTD-ILD 患者的患者的平均年龄约为平均年龄约为 51 岁，女性患者约岁，女性患者约占占 65%发病率：发病率：CTD-ILD已确诊为某种结缔组织病已确诊为某种结缔组织病有呼吸道的症状或体征，比如咳嗽、咳有呼吸道的症状或体征，比如咳嗽、
3、咳痰、胸闷憋喘，肺部听诊有痰、胸闷憋喘，肺部听诊有 Vecrol 啰音啰音等等胸片或者胸胸片或者胸部部 CT 显示肺显示肺间质浸润或间质浸润或网格结网格结节影；节影；排除肺部感染、环境暴露、吸入性排除肺部感染、环境暴露、吸入性肺炎、肺出血、肺水肿、药物毒性作用、肺炎、肺出血、肺水肿、药物毒性作用、肿瘤等疾病肿瘤等疾病目前尚无统一的 CTD-ILD 诊断标准，目前国内外大多数学者认可的诊断标准如下：02病因、发病机制、分型病因、发病机制2.1结缔组织病结缔组织病（CTD）是以结缔组织水肿、纤维蛋白变性等改变为病理基础的是以结缔组织水肿、纤维蛋白变性等改变为病理基础的一类疾病，因为肺的间质和胸膜含
4、有丰富的结缔组织主要为血管及胶原等，所以一类疾病，因为肺的间质和胸膜含有丰富的结缔组织主要为血管及胶原等，所以 CTD经常使肺部受损经常使肺部受损。目前目前CTD-ILD 的病因及发病机制尚不明确的病因及发病机制尚不明确，免疫、药免疫、药 物物、遗遗 传传、环环 境境 等等 因因 素素 均均 可可 引引 起起 CTD-ILD,目前认为可能是由于疾病早期免疫损伤介导的肺部损目前认为可能是由于疾病早期免疫损伤介导的肺部损伤和炎症反应伤和炎症反应，致多种细胞因子，如转化生长因子致多种细胞因子，如转化生长因子（）、）、过过 氧氧 化化 物物 酶酶 体体 增增 殖殖 物物 激激 活活 受受 体体（）等和
5、炎等和炎 症症 介介 质质 释释 放，放，共共 同同 作作 用用 于于 成成 纤纤 维维 细胞，细胞，随病情进展，随病情进展，成纤维细胞活化、成纤维细胞活化、异常增生，异常增生，大量细胞外胶大量细胞外胶原原 沉沉 积，积，肺肺 泡泡 结结 构构 破破 坏，坏，不不 可可 逆逆 肺肺 纤纤 维维 化化 形成形成。结缔组织病相关间质性肺疾病(CTD-ILD)分型2.2非特异性非特异性间质间质性性肺炎肺炎(NSIP)普通型普通型间质间质性肺炎性肺炎(uIP)机化性肺炎机化性肺炎(0P)淋巴淋巴细细胞性胞性间质间质性肺炎性肺炎(LIP)脱屑性脱屑性间质间质性性肺炎肺炎(DIP)弥漫性肺泡弥漫性肺泡损伤
6、损伤(DAD)间质性肺炎病理分型2.3 010203 各型发病特点SSc-ILD(系系统性硬化病性硬化病间质性肺病性肺病）SSc-ILD 的的发病率病率为，通常起病，通常起病隐匿，匿，进展展缓慢，慢，中位生存期年。中位生存期年。最最 常常 见 的的 病病 理理 类 型型 为 和和，前，前 者者 更更 常常见，最常最常见 表表 现 为 双双 下下 肺肺 和和 胸胸 膜膜 下下 的的 磨磨 玻玻 璃影及网格璃影及网格 影，影，还 可可 出出 现 支支 气气 管管 扩 张 及及 蜂蜂 窝 肺肺 等等,在在 中中 发 病病 率率 高，高，往往 往往 起起 病病 隐 匿，并匿，并发 及胃及胃 食食 管管
7、 反反 流流 影影 响响 患患 者者 预 后。病后。病 理理 类 型以型以 最多最多见，治，治疗以激以激 素素 和和 免免 疫疫 抑抑 制制 剂 为 主，主，预后相后相对较好好RA-ILD（类风湿性关湿性关节炎炎间质性肺病性肺病）RA-ILD 患者起病患者起病较隐匿，匿，发展展缓慢慢,最常最常见症状症状为呼吸困呼吸困难和干和干咳咳 晚期可晚期可见杵状指，双下肺可杵状指，双下肺可闻及及 啰音。音。组织病理学病理学类型以型以 为主，主，诊 断断 后后 年年 生生 存存 率，率，少数表少数表现 为，预 后后 相相 对 较 好。好。临床表床表现缺乏特异性，缺乏特异性，预后差，后差，对有高危因素的有高危
8、因素的 患者患者应及尽早完善及尽早完善 检查并并动态监测肺功肺功 能，能，传 统 的的 激激 素素 和和 免免 疫疫 抑抑 制制 剂 是是 目前主要目前主要 的的 治治 疗 手手 段，段，新新 型型 抗抗 纤 维 化化 药 物物 及及 细胞因子拮胞因子拮 抗抗 剂 治治 疗 为 的的 治治 疗 开开 辟辟 了了 新新 途径途径PM/DM-ILD(多多发发性肌炎性肌炎/皮肌炎皮肌炎间质性肺病性肺病 )PM/DM 最常最常见的肺部表的肺部表现是因咽部肌肉无力引起的是因咽部肌肉无力引起的 吸吸 入入 性性 肺肺 炎，炎，发 病病 率率 为 患者早于肌炎之前出患者早于肌炎之前出现。发 病病 率率 高高
9、,病病 理理 类 型型 多多样，预后最差，病情一般后最差，病情一般进展迅速，建展迅速，建议早期早期应用激素用激素联合合免疫抑制免疫抑制剂2.4 0405各型发病特点SS-ILD（干燥（干燥综合征合征间质性肺病）性肺病）SS-ILD 发发 病病 率率 约约，年年 生生 存存 率率 为为。在在 早早 期期 以以 小叶小叶间隔增厚及隔增厚及 磨磨 玻玻 璃璃 影影 为 主，主，晚晚 期期 多多 为 网网 格格 影影 及及 蜂蜂窝样变，具有周，具有周边分布及下分布及下肺分布的特点，而囊肺分布的特点，而囊肿影在影在 中中 更更 常常 见，中中 部部 分分 患患 者者 可可 合合 并并 淋淋 巴瘤，肺部淋
10、巴瘤巴瘤，肺部淋巴瘤约占其中且与占其中且与 在影像学上在影像学上,有相似之有相似之处，应注意注意鉴别。SLE-ILD(系系统统性性红红斑狼斑狼疮疮间质性肺病性肺病)SILE-ILD 发发病以男性多病以男性多见见，发发病率病率约约。最最 常常 见 的的 肺肺 部部 表表现为现为胸腔胸腔积积液合并心包液合并心包 积积 液，液，急急 性性 肺肺 损损 伤伤 包包 括括 肺出血、狼肺出血、狼疮疮肺炎、肺水肺炎、肺水肿肿，而慢性而慢性 及肺及肺纤维纤维 化化 少少见见，在在 中急性狼中急性狼疮疮肺炎（肺炎（）不常）不常见见，表，表现为现为急性呼急性呼 吸吸 困困 难难、高、高 热热、咳、咳 嗽嗽,常常
11、伴伴 弥弥 漫漫 性性 肺肺 泡泡 出出 血（血（），），约约 半半 数数 患患 者者 需需 要要 机机 械械 通通 气气 支支 持，持，病病 死死 率率。06MCTD-ILD（混合性（混合性结缔组织病病间质性肺病性肺病）大大 多多 数数MCTD-ILD 患患 者者 没没 有有 呼吸道症状，呼吸道症状，但是但是肺功能及肺功能及 可可发现异常，以上患者异常，以上患者 下降，下降，约患者有限制性通气功能障患者有限制性通气功能障碍，主要表碍，主要表现为双肺下叶小叶双肺下叶小叶间隔增厚和磨隔增厚和磨 玻玻 璃璃 影，与影，与 相相 似，似，预 后后 较 稍稍 好。好。2.403临床表现13.1 临床表
12、现临床表现 呼吸系统临床表现呼吸系统临床表现：与特发性间质性肺炎（与特发性间质性肺炎（IIP）相似，开始时大部分）相似，开始时大部分患者有咳嗽症状，未合并感染时通常为干咳，出现渐进性呼吸困难，但都不具特异性。患者有咳嗽症状，未合并感染时通常为干咳，出现渐进性呼吸困难，但都不具特异性。若合并感染，可出现咳痰、发热、寒战、胸痛，合并支气管扩张患者可出现咯血。肺若合并感染，可出现咳痰、发热、寒战、胸痛，合并支气管扩张患者可出现咯血。肺部体征包括听诊时双肺底可闻及吸气末爆裂音，病变进展时可向上累及至肺尖，感染部体征包括听诊时双肺底可闻及吸气末爆裂音，病变进展时可向上累及至肺尖，感染时可有干湿啰音。因患
13、者缺氧可出现紫绀，低氧血症。时可有干湿啰音。因患者缺氧可出现紫绀，低氧血症。RA-ILD 患者可有杵状指，其患者可有杵状指，其他类型他类型 CTD-ILD 杵状指少见。若合并肺动脉高压、胸腔积液、心力衰竭等，可有相杵状指少见。若合并肺动脉高压、胸腔积液、心力衰竭等，可有相应应体征。体征。23.2 临床表现临床表现全身系统临床表现全身系统临床表现：不同类型不同类型 CTD 全身系统表现有所不同。全身系统表现有所不同。RA 患患者常表现为对称性关节肿痛，晨起后关节僵硬，严重时导致关节畸形。者常表现为对称性关节肿痛，晨起后关节僵硬，严重时导致关节畸形。SLE 患患者的特征性表现为颊部蝶形红斑，容易引
14、起肾脏疾患。者的特征性表现为颊部蝶形红斑，容易引起肾脏疾患。SS 患者常有口干、眼干患者常有口干、眼干症状，部分患者出现龋齿或牙齿脱落。症状，部分患者出现龋齿或牙齿脱落。DM/PM患者表现为对称性四肢近端无力，患者表现为对称性四肢近端无力，皮疹，可伴肌痛，皮肌炎患者可出现皮疹，可伴肌痛，皮肌炎患者可出现 Gottron 征、披肩征等典型表现。征、披肩征等典型表现。SSc 患患者以皮肤增厚和纤维化为主要表现，也常有雷诺现象，者以皮肤增厚和纤维化为主要表现，也常有雷诺现象，OS、MCTD 患者常有多患者常有多种结缔组织病的表现种结缔组织病的表现鉴别诊断 的影像特点是肺内密度増高影分布范的影像特点是
15、肺内密度増高影分布范围较广且多广且多变与同等程度影像表与同等程度影像表现的的感染性肺炎相比，患者的咳嗽症状相感染性肺炎相比，患者的咳嗽症状相对较控，褒量控，褒量较少，一般不咳黄色粘少，一般不咳黄色粘调姨，一旦姨，一旦出出现明明显的咳嗽和黄疾，的咳嗽和黄疾，则提示合并提示合并细茵感染。茵感染。严重的肺感染与急性狼重的肺感染与急性狼疮肺炎的影像肺炎的影像学表学表现相似，但后者相似，但后者临床上起病急，有床上起病急，有发热、咳嗽、呼吸困、咳嗽、呼吸困难等症状，血白等症状，血白细胞升高，胞升高，红细胞沉降率加快，胞沉降率加快，经抗生素治抗生素治疗无效，而无效，而经肾上腺皮上腺皮质激素治激素治疗可明可明
16、显好好转，但是短期内可，但是短期内可发生反复，需生反复，需经血培养、疲培养、支气管肺泡灌洗液涂片培养或支气管肺活血培养、疲培养、支气管肺泡灌洗液涂片培养或支气管肺活检除外除外细菌感染菌感染 可在影像上可在影像上观察到患者少察到患者少见的异常表的异常表现，如支气管，如支气管扩张（）、（）、实变（）、淋己（）、淋己结肿大（）、胸膜异常（大（）、胸膜异常（-）和）和主要分布在胸膜下区域或小叶主要分布在胸膜下区域或小叶间隔旁的直径隔旁的直径mm的的结节。中的大。中的大结节可能可能为坏死性（坏死性（类风湿）湿）结节。而当小叶中也性。而当小叶中也性结节位于胸膜下和支气管周位于胸膜下和支气管周围，直径，直径
17、为，偶，偶尔可超可超过，可考，可考虑为滤泡性泡性细支气管炎。支气管炎。1、系统性红斑狼疮 2、类风湿关节炎 3、多肌炎皮肌炎 当合并肺内病当合并肺内病变出出现磨玻璃影或肺肉磨玻璃影或肺肉实变时，需除外肺部感，需除外肺部感染，影像学常无法染，影像学常无法 鉴别，需，需结合合临床床进行行综合判断合判断.鉴别诊断 4、干燥综合征 大多数的患者大多数的患者为女性，当其胸部表女性，当其胸部表现为弥慢性的囊状影或胸腔弥慢性的囊状影或胸腔积液液时，则强烈提示合并的可能，且本病常合并肺烈提示合并的可能，且本病常合并肺间质性病性病变和其他气道异常。朗和其他气道异常。朗格格汉斯斯细胞胞组织细胞増生症多胞増生症多见
18、于男性，且其囊状影多呈不于男性，且其囊状影多呈不规则外形，以中上肺分布外形，以中上肺分布为主，下肺尤其是肋脯角区基本正常。当主，下肺尤其是肋脯角区基本正常。当ILD表表现为磨玻璃影和网格影磨玻璃影和网格影时，与，与PF、IL、和常、和常难以以鉴别，更多的研究，更多的研究应致于此。致于此。5、系统性硬化症 当合并当合并IL的影像表的影像表现为肺肺间质性病性病变时，常与、特，常与、特发性性和等和等难鉴别。但是相。但是相对于患者，本病的蜂于患者，本病的蜂窝肺改肺改变相相对少少见且多呈局灶性。影像学且多呈局灶性。影像学检查发现食管食管扩张是是诊断本病的重要断本病的重要线索。索。04诊断和常用的检查方法
19、4.1早期早期 绝绝 大大 多多 数数 表表 现现 为为 双双 肺肺 基基 底部磨玻璃影，底部磨玻璃影，之后出现结节状之后出现结节状影及网格条索影，影及网格条索影，晚期表现为蜂窝晚期表现为蜂窝 状状 影，常伴肺容积减少，影，常伴肺容积减少，但但 线线 诊诊 断断 效效 能能 低，约有低，约有 4%-10%的患的患者初期胸片可表现为正常，因此胸者初期胸片可表现为正常，因此胸部部 X 线在线在 CTD-ILD 的诊断价值不的诊断价值不高。高。逐逐 渐渐 被被 胸胸 部部 所取代。所取代。胸部 线4.2 Raghu 等人曾提出利用胸部高分辨等人曾提出利用胸部高分辨 CT（HRCT）诊断）诊断 ILD
20、 的特异性可达的特异性可达 90%。胸。胸部高分辨部高分辨 CT 能更清楚地显示肺实质和间质的结构，因此是诊断能更清楚地显示肺实质和间质的结构，因此是诊断 CTD-ILD 的重要方法。的重要方法。CTD-ILD 患者胸部患者胸部 HRCT 的表现为：的表现为：网状阴影；网状阴影；线状阴影，小叶间隔肥厚；线状阴影，小叶间隔肥厚；磨玻磨玻璃影；璃影；蜂窝肺；蜂窝肺；牵拉性支气管扩张，还可表现为胸膜增厚、小结节、肺气肿等。牵拉性支气管扩张，还可表现为胸膜增厚、小结节、肺气肿等。征象与病变部位的病理改变有一定联系，征象与病变部位的病理改变有一定联系，有助于不同类型有助于不同类型 ILD 的鉴别，的鉴别
21、，能对病变的严重程度能对病变的严重程度 和和 累累 及及 范范 围围 作作 出出 定定 性性 和和 半半 定定 量量 的的 衡衡 量，其敏感性高量，其敏感性高达以上，达以上，特异性可达，特异性可达，被认为是诊断被认为是诊断ILD的首选检查。的首选检查。SSc-ILD 以磨玻璃影和细网格状影多见，蜂窝样囊腔少见以磨玻璃影和细网格状影多见，蜂窝样囊腔少见;RA-ILD 则以网格状影、则以网格状影、磨玻璃影和蜂窝样囊腔多见磨玻璃影和蜂窝样囊腔多见;PM/DM-ILD 中常见实变影和胸膜下弧线影中常见实变影和胸膜下弧线影;pSS-ILD 多以磨玻多以磨玻璃影合并牵拉性支气管扩张为特征，常伴薄壁囊肿。璃
22、影合并牵拉性支气管扩张为特征，常伴薄壁囊肿。各型各型CTD-ILD的的HRCT特征特征各型各型CTD-ILD的的HRCT特征特征各型各型CTD-ILD的的HRCT特征特征4.3多数多数 CTD-ILD 在出现临床症状或在出现临床症状或影像学改变之前即可出现肺功能异常。影像学改变之前即可出现肺功能异常。限制性通气限制性通气 功功 能能 障障 碍碍 和和 弥弥 散散 功功 能能 障障 碍碍 是是 CTD-ILD 患患 者者 肺功能的肺功能的特征性改变，特征性改变，部分也可出现小气道功部分也可出现小气道功能异常能异常，通常一氧通常一氧 化化 碳碳 弥弥 散散 量（量（）下下 降降 被被 认认 为为
23、是是 的早期标志的早期标志肺功能检查4.4支管肺泡灌洗液（支管肺泡灌洗液（）检查检查 反映肺部炎症及免疫反映肺部炎症及免疫 反反 应，应，可可 用用 于于 病病 原原 学学 诊诊 断、断、疗疗 效效 和和 预预 后后 评估、评估、除外肿瘤等，除外肿瘤等，研究研究发现发现 的的 以淋以淋巴细胞比例增高为主，巴细胞比例增高为主，部分可伴部分可伴中性粒细胞增高，中性粒细胞增高，的的以中性粒细胞比例增高为主，以中性粒细胞比例增高为主，同时可伴嗜酸粒细胞比例增高同时可伴嗜酸粒细胞比例增高。支管肺泡灌洗液(BALF)检查4.5组织病理是组织病理是ILD诊断的金标准，诊断的金标准，可准确进行病理分型并排除感
24、染、可准确进行病理分型并排除感染、肿瘤等其他病因，肿瘤等其他病因，但为有创性检查，但为有创性检查，经多种检查手段仍不能确诊者，经多种检查手段仍不能确诊者，必必要时采用肺活检要时采用肺活检.肺活检4.6在在 CTD-ILD 活动期，活动期，血沉、血沉、反应反应 蛋蛋 白白（）等等 炎炎 症症 指指 标标 有有 不不 同同 程程 度度 的的 升升 高，高，某些特某些特 异异 性性 抗抗 体体 阳阳 性性（如如 抗抗、抗抗 、抗抗 抗抗体体 等）等）不不 仅仅 提提 示示 CTD 合合 并并 的的 概概 率率 高，还能提示预后。目前研究认为，高，还能提示预后。目前研究认为，血清血清 水平也是一种与水
25、平也是一种与ILD 发生相关性极强的生物发生相关性极强的生物标志物标志物。血清学指标5治疗治疗1糖皮质激素糖皮质激素 尽管糖皮质激素有许多副作用，但因其有强大的抗炎及免疫抑制作用，仍广泛用于结缔组织病的治疗。有报道显示糖皮质激素对于 OP 和 LIP 效果较好对 UIP 效差。病情较轻的患者可给予泼尼松治疗，起始剂量为 0.51mg/（kgd），如果患者病情改善，则可缓慢减量，半年1 年后减至约 10mg 维持剂量。对于病情较重的患者，综合评估其身体状况，若能耐受可试验性给予大剂量激素冲击治疗，甲泼尼龙 500mg1000mg，治疗 3 天后逐渐减量免疫抑制剂免疫抑制剂 常用的免疫抑制剂有环磷
26、酰胺（CTX）、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯等。免疫抑制剂通常与激素联合应用。有研究显示，硫唑嘌呤与高剂量激素联合应用可提高生存率，但仍需进一步研究2治疗3 抗纤维化药物抗纤维化药物 吡非尼酮为是一种羟基吡啶低分子量化合物，通过调节 TGF-1T 和炎症因子发挥作用，抑制成纤维细胞的活性，抑制细胞增殖及胶原合成，在实验动物中已证实吡非尼酮有抑制纤维化的作用。细胞因子调节治疗细胞因子调节治疗 肿瘤坏死因子-（TNF-）阻滞剂如英利西单抗可以用于对甲氨蝶呤耐受的 RA 患者，但是价格较昂贵。有研究发现干扰素和有抗纤维化的作用，转化生长因子-（TGF-）拮抗剂通过阻断 TGF-的作用可抑制肺纤维化发展。4
27、注意：治治疗原原发病的同病的同时，要注意减少并，要注意减少并发症的症的发生，改善肺部通气与氧合。此外，由于生，改善肺部通气与氧合。此外，由于CTD-ILD 患者患者长期使用激素或免疫抑制期使用激素或免疫抑制剂，也可出，也可出现骨骨质疏松症、消化性疏松症、消化性溃疡、骨髓抑制等并、骨髓抑制等并发症，要密切症，要密切观察并防止其察并防止其进展。展。总结 CTD-ILD 病因和发病机制尚不明确患者病因和发病机制尚不明确患者往往起病隐匿，往往起病隐匿，临床缺乏特异性症状，临床缺乏特异性症状，严重严重影响患者预后，影响患者预后，早期诊断及治疗尤为关键，早期诊断及治疗尤为关键，建议对易并发建议对易并发IL
28、D的患者常规性的患者常规性 及及肺功能检查，肺功能检查，CTD-ILD 治疗方法治疗方法 和和 治治 疗疗 效效 果果 取取 决决 与与 肺肺 损损 伤伤 的的 病病 理理 类类 型型 及及 的基础情况，的基础情况，目前尚无统一治疗指南，目前尚无统一治疗指南，建议建议个体化治疗，个体化治疗，治疗药物多种多样，治疗药物多种多样，多种新型多种新型药物为临床治疗提供了新思路，药物为临床治疗提供了新思路，但仍需大量但仍需大量临床试验加以证实，临床试验加以证实，近年来近年来 CTD-ILD的诊疗的诊疗方面取得一定进展，方面取得一定进展，但目前仍是临床难点，但目前仍是临床难点，有待进一步讨论研究有待进一步讨论研究。看观谢谢