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1、高血压发病机制研究的新进展高血压发病机制研究的新进展 惠汝太惠汝太 心血管内科学、遗传学心血管内科学、遗传学 中国医学科学院、国家心脏中心中国医学科学院、国家心脏中心 阜外心血管病医院阜外心血管病医院 高血压诊治中心主任高血压诊治中心主任20112011年年9 9月月1010日日1高血压防治的高血压防治的反常现象反常现象 1.1.越治越多，越治越多，2.2.难治性高血压（难治性高血压（12%12%）越来越多。）越来越多。与与19581958年比较，年比较，高血压相关的高血压相关的心脑血管病心脑血管病增加增加2-42-4倍倍2 防治策略必须前移、应当更加积极主动防治策略必须前移、应当更加积极主动
2、 提高高血压的知晓率、治疗率、控制率，对减少提高高血压的知晓率、治疗率、控制率，对减少高血压并发症至关重要，仍需继续努力；高血压并发症至关重要，仍需继续努力；挡住挡住3.863.86亿高血压前期向高血压转变的滚滚洪流亿高血压前期向高血压转变的滚滚洪流也应提到议事日程。也应提到议事日程。50 50年没有新的靶点，年没有新的靶点，3030年没有新的降压药！年没有新的降压药！呼唤加强机制研究，呼唤加强机制研究，加强创新研究！（加强创新研究！（New New EnglEngl J Med 2009 J Med 2009）3（1）尿酸）尿酸增加血压水平增加血压水平（张伟丽、惠汝太等Clin Chem 2
3、009）（2）巨细胞病毒感染）巨细胞病毒感染与高血压相关（蔡军等 Circulation 2011）（3）体位性血压升高）体位性血压升高可能是高血压的危险因素，与心脑血 管风险相关（樊晓寒、惠汝太等Am J Hypertens 2010）（4 4）遗传危险因素：）遗传危险因素：线粒体基因突变线粒体基因突变（王士雯等Circ Res 2011）一，高血压是遗传与环境共同作用的结果一，高血压是遗传与环境共同作用的结果 传统的危险因素有增无减传统的危险因素有增无减 新的危险因素新的危险因素不断出现不断出现4 高血压的遗传机制：遗传度高血压的遗传机制：遗传度40%-60%细胞核全基因组扫描所用的的遗传
4、标记，能涵盖细胞核全基因组扫描所用的的遗传标记，能涵盖80%的常见核基因组变异。的常见核基因组变异。但目前核全基因组筛查所找到的高血压易感基因只但目前核全基因组筛查所找到的高血压易感基因只能解释能解释2%人群血压变异，单个危险等位基因仅解释人群血压变异，单个危险等位基因仅解释1 mmHg的收缩压、的收缩压、0.5 mmHg的舒张压变异。的舒张压变异。N Engl J Med 2010;363:166Nature 2010;466:714J Cardiovasc Trans Res 2010;3:189J Clin Hypertens 2010;12:350二，核基因组变异只能解释二，核基因组变
5、异只能解释部分部分高血压高血压5三，核基因组序列以外的遗传调控机制三，核基因组序列以外的遗传调控机制1 1，表观遗传调控机制，表观遗传调控机制2 2，线粒体基因组，线粒体基因组3 3，端粒长度，端粒长度6核基因组序列外核基因组序列外“表观遗传表观遗传”调控机制调控机制4.核小体位置核小体位置1.甲基化甲基化/羟甲基化羟甲基化2.组蛋白修饰组蛋白修饰3.microRNA（1 1）可以遗传：）可以遗传：19461946年英国英格兰、苏格兰、威尔士年英国英格兰、苏格兰、威尔士 16,695 16,695名名新生儿登记，随访新生儿登记，随访6565年（年（20112011年）发现：出生体重低，成年后血
6、年）发现：出生体重低，成年后血压高（压高（Br Med JBr Med J 1985 1985），心脏病风险大（），心脏病风险大（Lancet Lancet 1989)1989)。可能与。可能与胚胎时期的胚胎时期的DNADNA甲基化甲基化修饰，修饰，改变基因表达有关。改变基因表达有关。荷兰荷兰“饥荒之冬饥荒之冬”，列宁格勒保卫战期间列宁格勒保卫战期间 （2 2）可以）可以改变，有干预手段：改变，有干预手段：不像细胞核基因组的突变（束手无不像细胞核基因组的突变（束手无策）；表观遗传与端粒长度可以调控，肉类食物、运动、茶、大策）；表观遗传与端粒长度可以调控，肉类食物、运动、茶、大豆等能够影响表观遗
7、传与端粒长度。豆等能够影响表观遗传与端粒长度。表观遗传、端粒长度表观遗传、端粒长度7Cross-talk线粒体基因突变可致母系遗传家族线粒体基因突变可致母系遗传家族性高血压性高血压（王士雯等：（王士雯等：Circulation Research 2011）端粒长度缩短增加高血压风险端粒长度缩短增加高血压风险（鞠（鞠振宇等振宇等 Hypertension 2009Hypertension 2009）端粒端粒线粒体线粒体核基因组序列以外的遗传调控机制核基因组序列以外的遗传调控机制是环境因素与老化的靶点是环境因素与老化的靶点8环境因素环境因素基因组基因组表观遗传表观遗传线粒体线粒体端粒端粒表型：高血
8、压前期表型：高血压前期 高血压高血压 靶器官损害靶器官损害总体思路总体思路高血压是一个增龄性疾病，高血压是一个增龄性疾病，是环境是环境+遗传共同作用的结果遗传共同作用的结果转向转向9四，继发性高血压：四，继发性高血压：5%-20%5%-20%10 基因突变导致高血压：基因突变导致高血压：1919个高血压致病基因个高血压致病基因 9 9个致嗜铬细胞瘤个致嗜铬细胞瘤 1010个致盐敏感高血压个致盐敏感高血压患者的最佳利益是我们考虑的唯一利益（患者的最佳利益是我们考虑的唯一利益（MayoMayo）我们的责任与义务：把科学进步带给患者的希望送我们的责任与义务：把科学进步带给患者的希望送 给患者给患者-
9、转化医学转化医学11目前的目前的1919个高血压致病基因主要定位在肾与肾上腺个高血压致病基因主要定位在肾与肾上腺目前多数单基因高血压目前多数单基因高血压病因：肾离子通道，肾病因：肾离子通道，肾上腺。上腺。12Sgk1Sgk1(血清糖皮质激素可以诱导的激酶血清糖皮质激素可以诱导的激酶)与与 AktAkt（蛋白激酶（蛋白激酶B B）磷酸化）磷酸化Nedd4L(Nedd4-2)Nedd4L(Nedd4-2)，磷酸化的磷酸化的 Nedd4LNedd4L可与可与14-3-314-3-3蛋白结合蛋白结合,抑制抑制 Nedd4LNedd4L与与 ENaCENaC 的相互作用的相互作用Cell Death a
10、nd Differentiation(2010)17,6877 上皮钠通道（上皮钠通道（ENaCENaC）活性调控相）活性调控相关基因关基因-候选基因策略候选基因策略（1）正常）正常（2）ENaC突变突变（3 3）高醛固酮）高醛固酮 高胰岛素高胰岛素13LiddleLiddleLiddleLiddle 氏综合征氏综合征氏综合征氏综合征1:liddle；4：Gitelman，2a/b：隐：隐/显性显性PHA1；5：Gordon；3a/b/c/d:Bartter 氏综合佂氏综合佂I,II.II.IV 型；型；降压药作用点降压药作用点。TALLH:TALLH:HenleHenle 氏襻厚升支；氏襻厚
11、升支；DCTDCT：远端集合管；：远端集合管；CTCT：集合管（：集合管（MRMR受体）；受体）；ROMK2ROMK2：肾外髓钾通道；：肾外髓钾通道；NKCC2NKCC2：钠钾氯交换通道；：钠钾氯交换通道；CLCCLCKBKB：氯通道复合因子肾：氯通道复合因子肾B B；NCCTNCCT：钠氯共转运体：钠氯共转运体。1:liddle；4：Gitelman，2a/b：隐：隐/显性显性PHA1；5：Gordon；3a/b/c/d:Bartter 氏综合佂氏综合佂I,II.II.IV 型；型；降压药作用点降压药作用点1415 患者患者2222岁，男性，岁，男性，1313岁查体发现高血压，岁查体发现高血
12、压，20062006年来阜外医年来阜外医院就诊院就诊,血压血压:160/120mmHg 160/120mmHg，4 4个降压药无效。个降压药无效。化验化验:血钾：血钾：3.05mEq/L,3.05mEq/L,2424小时尿钾：小时尿钾：37mmol37mmol（高醛固酮时，血钾（高醛固酮时，血钾3.530mEq30mEq）双肾上腺增强双肾上腺增强CTCT：正常；：正常；双肾超声：无异常发现；双肾超声：无异常发现；PRAPRA：立位：立位 0.03ngAI/ml/0.03ngAI/ml/小时，小时，血清醛固酮：血清醛固酮：78.5 pg/ml78.5 pg/ml（参考（参考63.063.0239
13、.6pg/ml239.6pg/ml）2424小时尿醛固酮：小时尿醛固酮：0.42ug0.42ug（参考（参考1.01.08.0ug8.0ug）治疗反应：治疗反应：安体舒通安体舒通160mg/160mg/天；两周，血压血钾无反应天；两周，血压血钾无反应。汪一波汪一波,惠汝太惠汝太 Clinical Endocrinology 200716。临床特点：临床特点：少年高血压（少年高血压（9595有继发原因）有继发原因）降压药反应不好降压药反应不好 低血钾低血钾 血、尿醛固酮正常血、尿醛固酮正常 安体舒通治疗无效安体舒通治疗无效拟诊：拟诊：非原醛低血钾高血压非原醛低血钾高血压：（1 1）LiddleL
14、iddle 氏综合征氏综合征,(2)(2)妊娠加重的高血压（妊娠加重的高血压（MRMR突变，孕酮高，与突变，孕酮高，与MRMR 受体结合）受体结合）:怀孕，安体舒通加重怀孕，安体舒通加重 （3 3）AMEAME（拟醛固酮增多症（拟醛固酮增多症)：甘草史，皮质醇高，：甘草史，皮质醇高，用利尿剂、安体舒通及地塞米松（抑制皮质用利尿剂、安体舒通及地塞米松（抑制皮质 醇）治疗有效。醇）治疗有效。171819 我们发现这位患者编码上皮钠通道基因我们发现这位患者编码上皮钠通道基因亚型的基因亚型的基因C-C-末末端端583583密码子存在密码子存在AGCTCAGCTC缺失，引起的移码突变（缺失，引起的移码突
15、变（frame-shift frame-shift mutationmutation）,在在585585位引入一个新的终止密码子，导致位引入一个新的终止密码子，导致PYPY模体模体（motifmotif）缺失）缺失。汪一波汪一波惠汝太惠汝太 ClinClin Endocrinology 2007 Endocrinology 20072021LiddleLiddleLiddleLiddle 氏综合征氏综合征氏综合征氏综合征1:liddle；4：Gitelman，2a/b：隐：隐/显性显性PHA1；5：Gordon；3a/b/c/d:Bartter 氏综合佂氏综合佂I,II.II.IV 型；型；降
16、压药作用点降压药作用点。TALLH:TALLH:HenleHenle 氏襻厚升支；氏襻厚升支；DCTDCT：远端集合管；：远端集合管；CTCT：集合管（：集合管（MRMR受体）；受体）；ROMK2ROMK2：肾外髓钾通道；：肾外髓钾通道；NKCC2NKCC2：钠钾氯交换通道；：钠钾氯交换通道；CLCCLCKBKB：氯通道复合因子肾：氯通道复合因子肾B B；NCCTNCCT：钠氯共转运体：钠氯共转运体。1:liddle；4：Gitelman，2a/b：隐：隐/显性显性PHA1；5：Gordon；3a/b/c/d:Bartter 氏综合佂氏综合佂I,II.II.IV 型；型；降压药作用点降压药作用
17、点22LiddleLiddleLiddleLiddle 氏综合征药物治疗氏综合征药物治疗氏综合征药物治疗氏综合征药物治疗-钠通道抑制剂钠通道抑制剂钠通道抑制剂钠通道抑制剂 氨苯蝶啶氨苯蝶啶，两周后血压维持在，两周后血压维持在130-120/80-70mmHg130-120/80-70mmHg，血钾达到血钾达到4.0mEq/L4.0mEq/L以上。以上。阿米洛利阿米洛利：5mg-10mg 5mg-10mg qdqd 选择性生育选择性生育23 家族性与散发原醛的遗传机制家族性与散发原醛的遗传机制 原醛：占高血压的原醛：占高血压的10%10%三种临床类型：三种临床类型：FH-1:FH-1:GRA G
18、RA，嵌合基因突变（，嵌合基因突变（CYP11B2/B1CYP11B2/B1)FH-2:FH-2:两侧肾上腺增生（两侧肾上腺增生（BAHBAH，bilateral bilateral adrenal hyperplasia),adrenal hyperplasia),最常见最常见,连锁位点连锁位点7p227p22，致，致 病基因突变尚未找到。病基因突变尚未找到。FH-3:FH-3:产醛固酮的腺瘤，产醛固酮的腺瘤，KCNJ5KCNJ5突变所致（突变所致（APAsAPAs，aldosteronealdosterone producing adenomas)producing adenomas)。其
19、他点突变、遗传重排伴杂合缺失（其他点突变、遗传重排伴杂合缺失（LOHLOH）尚待发）尚待发 现、证实。现、证实。？FHxFHx：其他孟德尔型的原醛可能存在。其他孟德尔型的原醛可能存在。24FH1FH1：GRA,GRA,CYP11B2/B1嵌合基因突变嵌合基因突变FH3FH3：致病基因：致病基因：KCNJ5KCNJ5，编码钾通道，编码钾通道Kir3.4Kir3.4，FH2:FH2:连锁在连锁在7p227p22Copyright American Heart Association家族性家族性散发散发家族与散发原发性醛固酮增多症遗传机制家族与散发原发性醛固酮增多症遗传机制FH:FH:家族性高醛固酮
20、血症家族性高醛固酮血症Circ Res 2011;108:141725FH-1:糖皮质激素可以治疗的醛固酮增多症糖皮质激素可以治疗的醛固酮增多症Glucocorticoid remediable aldosteronism(GRA）假性家族性高醛固酮血症假性家族性高醛固酮血症-II-II型（型（PHA-IIPHA-II）编码编码醛固酮合成酶与编码醛固酮合成酶与编码11-11-羟化酶的基因位于第羟化酶的基因位于第8 8号染色号染色体，同源性体，同源性95%95%；GRAGRA患者患者,11-,11-羟化酶基因的羟化酶基因的55-调控序列融合到醛固酮合调控序列融合到醛固酮合成酶的编码区，杂交基因的
21、产物成酶的编码区，杂交基因的产物-醛固酮合成酶醛固酮合成酶ACTHACTH敏感。敏感。杂交基因位于束状带。醛固酮的产生在杂交基因位于束状带。醛固酮的产生在ACTHACTH调控下。调控下。26嵌合基因嵌合基因CYP11B2/B127醛固酮合成：从球状带易位到束状带醛固酮合成：从球状带易位到束状带性激素性激素醛固酮醛固酮糖皮质激素糖皮质激素28GRA症状：可以没有症状症状：可以没有症状疲劳疲劳，头疼，头疼，高血压，低血钾，高血压，低血钾，肌肉软弱，肌肉软弱，麻木，麻木，肌肉痉挛，肌肉痉挛，间歇性或暂时性瘫痪，间歇性或暂时性瘫痪，烦渴烦渴，高血钠高血钠代谢性碱中毒代谢性碱中毒家族性早发脑血管意外家族
22、性早发脑血管意外29 1）Southern blot Blot2）Long-range PCR S1:CYP11B2 S2:嵌合基因嵌合基因GRA基因诊断基因诊断嵌合基因检查可使诊断敏感性嵌合基因检查可使诊断敏感性与特异性均达到与特异性均达到100%100%，高度可，高度可疑的患者应当建议基因诊断疑的患者应当建议基因诊断。30GRAGRA治疗治疗 1)1)地塞米松：地塞米松：0.25mg 0.25mg qdqd 2)2)依普利酮：依普利酮：50mg-100mg 50mg-100mg qdqd 3)3)螺内酯：螺内酯：20mg 20mg tidtid 因为因为GRAGRA患者的高醛固酮与高血压均
23、是患者的高醛固酮与高血压均是ACTHACTH调控的醛固调控的醛固酮过分泌所致，糖皮质类固醇可以反馈性抑制酮过分泌所致，糖皮质类固醇可以反馈性抑制ACTHACTH分泌。因分泌。因此，小剂量糖皮质类固醇（如每天地塞米松此，小剂量糖皮质类固醇（如每天地塞米松0.25mg0.25mg口服）可口服）可纠正纠正GRAGRA患者的高醛固酮血症及高血压（有时需要患者的高醛固酮血症及高血压（有时需要8 8周方见周方见效）。效）。另有报告，螺内酯，依普利酮（每天另有报告，螺内酯，依普利酮（每天50-100mg50-100mg）亦有）亦有效。效。31FH-2:PHA-IIFH-2:PHA-II型，地塞米松不能抑制的
24、高血压型，地塞米松不能抑制的高血压低肾素低肾素,高醛固酮，高醛固酮，18-oxo18-oxo皮质醇，皮质醇，18-18-羟皮质醇，类固羟皮质醇，类固醇非常高。醇非常高。上述表现反应上述表现反应17-17-羟化酶与醛固酮合成酶氧化反应活跃。羟化酶与醛固酮合成酶氧化反应活跃。地塞米松无效，提示是另一种常染色体遗传性高血压。地塞米松无效，提示是另一种常染色体遗传性高血压。基因检查：虽然最常见基因检查：虽然最常见,但没有发现致病基因；连锁位点但没有发现致病基因；连锁位点7p227p22但是，病理改变：肾上腺特别大，两侧可达但是，病理改变：肾上腺特别大，两侧可达8282克。克。组织学：束状带增生（糖皮质
25、素高？），细胞肥厚，球状组织学：束状带增生（糖皮质素高？），细胞肥厚，球状带萎缩。带萎缩。32FH-3:FH-3:KCNJ5KCNJ5突变突变引起产醛固酮的腺瘤（引起产醛固酮的腺瘤（APAsAPAs，aldosteronealdosterone producing adenomas)producing adenomas)；其他其他点突点突变、遗传重排伴变、遗传重排伴LOHLOH（杂合缺失）（杂合缺失）尚待发现、证实。尚待发现、证实。33体细胞突变体细胞突变/胚细胞突变？肿瘤组织找突变，胚细胞突变？肿瘤组织找突变，外周血基因组外周血基因组DNADNA找突变找突变新技术：全外显子测序（新技术：全外
26、显子测序（whole whole exomeexome sequencing sequencing）4个腺瘤个腺瘤（APA）的的DNA及及4个配对未受累对照的肾上腺个配对未受累对照的肾上腺DNA,作者在作者在3个肿瘤组织中查到体细胞个肿瘤组织中查到体细胞KCNJ5 基因突变基因突变，KCNJ5编码编码Kir3.4钾通道。钾通道。再检查再检查6 6个患者的个患者的1818个腺瘤个腺瘤（APA），均被发现存在，均被发现存在KCNJ5 突变。只有只有2 2个突变（个突变（G151RG151R与与 L168RL168R）重复出现，位于影响）重复出现，位于影响Kir3.4 Kir3.4 钾通道选择性滤过
27、功能部位。钾通道选择性滤过功能部位。在在FH-3 家系中发现家系中发现类似的胚系细胞突变类似的胚系细胞突变T158A,位于相同的位于相同的保守区域保守区域。Science.2011;331:76877234Three-dimensional models of the Kir3.1/Kir3.4 channel.Dibb K M et al.J.Biol.Chem.2003;278:49537-495482003 by American Society for Biochemistry and Molecular Biology只有只有2 2个突变（个突变（G G151151R R与与L L1
28、68168R R）重复出）重复出现，位于影响现，位于影响Kir3.4Kir3.4钾通道选择性滤钾通道选择性滤过功能部位。过功能部位。T T158158A A（胚性突变）（胚性突变）KCNJ5 编码内向钾电流通道 Kir3.4 以同源4聚体与Kir3.1形成异四聚体存在。形成异四聚体存在。异四聚体异四聚体35基因突变的功能研究基因突变的功能研究-下结论下结论作者用电生理研究方法证明：作者用电生理研究方法证明：KCNJ5突变导致突变导致Kir3.4Kir3.4钾钾通道功能改变：丧失选择性，增加钠电导及膜除极。通道功能改变：丧失选择性，增加钠电导及膜除极。膜除极导致电压激活的钙通道开放膜除极导致电压
29、激活的钙通道开放,钙信号通路激活，这条钙信号通路激活，这条通路是调控醛固酮合成的主要信号通路，导致肾上腺皮质通路是调控醛固酮合成的主要信号通路，导致肾上腺皮质球状带细胞合成醛固酮增加。球状带细胞合成醛固酮增加。根据这些基因结构与突变基因功能的研究结果，作者得出根据这些基因结构与突变基因功能的研究结果，作者得出结论：结论：KCNJ5KCNJ5 突变参与遗传性与获得性醛固酮增多症的发突变参与遗传性与获得性醛固酮增多症的发病。病。KCNJ5KCNJ5 突变导致肾上腺皮质细胞自主增生，足以引起突变导致肾上腺皮质细胞自主增生，足以引起持续性醛固酮分泌，细胞增殖。持续性醛固酮分泌，细胞增殖。K+Chann
30、el Mutations in Adrenal Aldosterone-Producing Adenomas and Hereditary HypertensionChoi et al Science.2011;331:768772 36KCNJ5KCNJ5 编码钾通道编码钾通道 Kir3.4Kir3.4，突变导致相当一部分，突变导致相当一部分APAsAPAs（adrenal aldosterone producing adenoma），），生殖细胞生殖细胞KCNJ5 KCNJ5 突变引起罕见常染色体显性、早突变引起罕见常染色体显性、早发型原发性醛固酮增多症（发型原发性醛固酮增多症（PAL，以
31、两侧肾上腺以两侧肾上腺结节样增生为主，临床常诊为结节样增生为主，临床常诊为FH-3FH-3（family family hyperaldosteronism FHhyperaldosteronism FH）PAL:Primary aldosteronism，idiopathic hyperaldosteronism（BAH 两侧增生）Science.2011;331:76877237 鉴别诊断鉴别诊断临床像原醛，但是醛固酮不高：临床像原醛，但是醛固酮不高：（1 1）LiddleLiddle氏综合征，氏综合征，（2 2）MRMR受体突变：妊娠加重的高血压（孕酮太受体突变：妊娠加重的高血压（孕酮太
32、多，与盐皮质类固醇受体结合，对安体舒通反应多，与盐皮质类固醇受体结合，对安体舒通反应 （3 3）11-HSD11-HSD突变：突变：AME-AME-拟盐皮质类固醇增多拟盐皮质类固醇增多症症 临床像原醛，醛固酮高临床像原醛，醛固酮高：（1 1）GRA,GRA,家族性高醛固酮血症家族性高醛固酮血症-2-2型，型，（2 2）原醛（产生醛固酮的腺瘤）原醛（产生醛固酮的腺瘤-APA-APA，两侧肾上，两侧肾上腺增生腺增生-BAH-BAH或特发）或特发）38鉴别诊断（鉴别诊断（2 2）血钾血钾原醛：血钾低占原醛：血钾低占50%50%，低血钾是比较晚期的表现，同时血钠，低血钾是比较晚期的表现，同时血钠 偏高
33、；对利尿剂敏感（极易造成低血钾）偏高；对利尿剂敏感（极易造成低血钾）利尿剂、腹泻等也造成低血钾，但同时血钠偏低利尿剂、腹泻等也造成低血钾，但同时血钠偏低血钾高：血钾高：WNKWNK突变，突变，GordonGordon39(A)(A)盐皮质类固醇盐皮质类固醇受体突变受体突变，妊娠家妊娠家中的高血压中的高血压(孕酮孕酮与与MR结合结合).(B)11-HSD-2(B)11-HSD-2缺乏缺乏或遗传性(AME)或获得性(甘草)导致皮质醇升高。刺激MR，高血压,(C)(C)LiddleLiddle 综合征综合征.ENaC-或-亚单位突变，阻止Nedd4结合，钠通道不能被胞因灭活，持续激活，导致容量型高血
34、压,(D)Gordons(D)Gordons 综合征：综合征：WNK:(Da)增加远端集合管增加远端集合管NCCT活性活性,钠氯重吸收增加，导致容量扩张、钠氯重吸收增加，导致容量扩张、高血压高血压;(Db)抑制抑制 皮质集合管（皮质集合管（CCT）的）的ROMK 活性活性，导致高血钾，导致高血钾。MCR：盐皮质受体NCCT,Na-Cl co-transporter;PT,proximal tubule;ROMK,renal outer medullary potassium channel;WNK,serine-threonine kinase.单基因疾病累及远端肾单位的高血压单基因疾病累及远
35、端肾单位的高血压：40嗜铬细胞瘤副神经节瘤：嗜铬细胞瘤副神经节瘤：30%30%的病例由的病例由9 9个致病基因突变所致个致病基因突变所致胚系细胞突变：胚系细胞突变：30%病例病例 与下列与下列9 9个胚细胞基因突变有个胚细胞基因突变有关关：VHL,RET,NF1,SDHA,SDHB,SDHC,SDHD,SDHAF2，TMEM127 体细胞突变体细胞突变（Hum Mol Genet 2011 Aug 9）：）：新的方法新的方法somatic mutation analysis 研究嗜铬细胞瘤肿瘤组织发研究嗜铬细胞瘤肿瘤组织发现：家族性嗜铬细胞瘤多数是杂合子缺失（现：家族性嗜铬细胞瘤多数是杂合子缺失（LOHLOH）所致，也）所致，也存在点突变，拷贝数平衡的杂合缺失存在点突变，拷贝数平衡的杂合缺失体细胞与胚系细胞突变占总数的体细胞与胚系细胞突变占总数的45.5%(92/202)45.5%(92/202)，散发嗜铬细胞瘤散发嗜铬细胞瘤14%14%为体细胞为体细胞VHLVHL或或RETRET基因突变所致。基因突变所致。41 谢谢谢谢招收招收2-32-3个博士后，待遇优厚（年薪个博士后，待遇优厚（年薪5-105-10万，万，工作工作2-32-3年。年。42