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1、肠道微生态与微生态制剂的应用肠道微生态与微生态制剂的应用内内 容容一、微生态学概念一、微生态学概念二、肠道菌群的分布和构成二、肠道菌群的分布和构成三、肠道菌群的生理功能三、肠道菌群的生理功能四、微生态制剂的概念四、微生态制剂的概念五、微生态制剂的作用机制五、微生态制剂的作用机制六、微生态制剂的临床应用六、微生态制剂的临床应用一、微生态学（一、微生态学（MicroecologyMicroecology）概念）概念 o研究正常微生物群与其宿主相互关系的生命科学，研究正常微生物群与其宿主相互关系的生命科学，一门新兴的生命科学分支一门新兴的生命科学分支o是是“微观生态学微观生态学”，与宏观生态学相对应
2、，与宏观生态学相对应（macroecology)o与传统的医学微生物学不同与传统的医学微生物学不同o医学微生物学主要研究病原微生物对宿主的致病作医学微生物学主要研究病原微生物对宿主的致病作用用人体微生态学人体微生态学o人体有胃肠道、口腔、泌尿生殖道、皮肤和呼吸道五人体有胃肠道、口腔、泌尿生殖道、皮肤和呼吸道五大微生态系统大微生态系统 o胃肠道微生态对人体最重要，研究最早、最多胃肠道微生态对人体最重要，研究最早、最多o肠道是体内细菌定植的主要场所，肠道定植的细菌具肠道是体内细菌定植的主要场所，肠道定植的细菌具有数量巨大、多样化、复杂性和动态性的特点，构成有数量巨大、多样化、复杂性和动态性的特点，
3、构成了人体的肠道菌群了人体的肠道菌群（intestinal microflora）o肠道菌群从无到有，伴随着人的一生而变化，直至生肠道菌群从无到有，伴随着人的一生而变化，直至生命结束命结束o主要（优势）菌群主要（优势）菌群（predominant microflora）：）：数量在数量在107-108/g以上，主要为原籍菌以上，主要为原籍菌（autochthony）或常驻菌或常驻菌(resident flora)，包括类杆菌属、优杆菌属、双歧杆菌属、瘤胃球，包括类杆菌属、优杆菌属、双歧杆菌属、瘤胃球菌属和梭菌属等专性厌氧菌，是对宿主发挥生理功能的菌群菌属和梭菌属等专性厌氧菌，是对宿主发挥生理功
4、能的菌群o次要菌群次要菌群（subdominant microflora）：）：数量在数量在107-108/g以下，主要为外籍菌以下，主要为外籍菌（allochthony）或过路菌或过路菌(transient flora),如大肠杆菌和链球菌等，流动性大，有潜在致病性如大肠杆菌和链球菌等，流动性大，有潜在致病性o乳杆菌：乳杆菌：数量上归次要菌群，但功能上归优势菌群数量上归次要菌群，但功能上归优势菌群肠道菌群的分类肠道菌群的分类 肠道中微生物肠道中微生物(原籍菌原籍菌)种类种类:l99.9%99.9%是以双歧杆菌和类杆菌为主是以双歧杆菌和类杆菌为主的的专性厌氧菌专性厌氧菌占专性厌氧菌占专性厌氧菌
5、98%，是，是最占优势的原籍菌，最占优势的原籍菌，0.1%0.1%是以肠杆菌是以肠杆菌科细菌为主的科细菌为主的兼性厌氧菌兼性厌氧菌1g1g1000g1000g(78.67%)(78.67%)20g20g200g200g20g20g10g10g20g20g二、肠道菌群的分布和构成二、肠道菌群的分布和构成人体正常菌群种类达人体正常菌群种类达人体正常菌群种类达人体正常菌群种类达500500余种余种余种余种数量达数量达数量达数量达100100万亿万亿万亿万亿个（人体体细胞只个（人体体细胞只个（人体体细胞只个（人体体细胞只 有有有有1010万亿万亿万亿万亿个）重量约个）重量约个）重量约个）重量约1271
6、1271克，相当于克，相当于克，相当于克，相当于肝脏的重量肝脏的重量肝脏的重量肝脏的重量如果将一个人的肠内细菌排成一列，如果将一个人的肠内细菌排成一列，如果将一个人的肠内细菌排成一列，如果将一个人的肠内细菌排成一列，其长度约可绕行地球其长度约可绕行地球其长度约可绕行地球其长度约可绕行地球2 2周多周多周多周多 胃肠道微生态系统胃肠道微生态系统胃胃PH2PH2PH2PH2分泌酸（分泌酸（分泌酸（分泌酸（HCl)HCl)HCl)HCl)对大分子物质进行消化对大分子物质进行消化对大分子物质进行消化对大分子物质进行消化乳酸菌属乳酸菌属乳酸菌属乳酸菌属小肠小肠PH4-7PH4-7PH4-7PH4-7连续
7、的消化吸收单糖、氨基连续的消化吸收单糖、氨基连续的消化吸收单糖、氨基连续的消化吸收单糖、氨基酸、脂肪酸、水酸、脂肪酸、水酸、脂肪酸、水酸、脂肪酸、水肠道球菌属、乳酸菌属肠道球菌属、乳酸菌属肠道球菌属、乳酸菌属肠道球菌属、乳酸菌属大肠大肠PH7PH7PH7PH7储存、运输食物残渣，吸收储存、运输食物残渣，吸收储存、运输食物残渣，吸收储存、运输食物残渣，吸收胆酸、维生素胆酸、维生素胆酸、维生素胆酸、维生素B B B B12121212双岐杆菌属、乳酸菌属双岐杆菌属、乳酸菌属双岐杆菌属、乳酸菌属双岐杆菌属、乳酸菌属消化球菌属、肠道细菌等消化球菌属、肠道细菌等消化球菌属、肠道细菌等消化球菌属、肠道细菌
8、等肠道菌群的分类肠道菌群的分类三、肠道菌群的生理功能三、肠道菌群的生理功能 o肠道菌群与宿主处于共生的状态肠道菌群与宿主处于共生的状态,是进化的结果是进化的结果o宿主为肠道菌群提供其生命活动的场所，并且对肠道菌群不引起强宿主为肠道菌群提供其生命活动的场所，并且对肠道菌群不引起强烈的免疫反应（免疫耐受状态）烈的免疫反应（免疫耐受状态）o肠道菌群对宿主发挥着必要的生理功能：肠道菌群对宿主发挥着必要的生理功能：防御感染与增强肠道屏障功能防御感染与增强肠道屏障功能 促进免疫系统发育成熟，并参与免疫应答调节促进免疫系统发育成熟，并参与免疫应答调节 参与营养吸收及代谢参与营养吸收及代谢 延缓衰老延缓衰老
9、抗肿瘤抗肿瘤肠道菌群失调肠道菌群失调有害菌有害菌有益菌有益菌肠道菌群失调相关疾病肠道菌群失调相关疾病o腹泻、便秘腹泻、便秘o肠易激综合征肠易激综合征o幽门螺杆菌感染幽门螺杆菌感染o炎症性肠病炎症性肠病o肝病肝病o消化道外科手术消化道外科手术四、微生态制剂概念四、微生态制剂概念o益生菌益生菌（Probiotics):指给予一定数量的、能够对宿主健康产生有指给予一定数量的、能够对宿主健康产生有益作用的活的微生物。常用菌种有双歧杆菌、乳杆菌、粪链球菌、益作用的活的微生物。常用菌种有双歧杆菌、乳杆菌、粪链球菌、酪酸梭菌、芽孢杆菌和布拉酵母菌。酪酸梭菌、芽孢杆菌和布拉酵母菌。o益生原益生原(元元)（Pr
10、ebiotics):能够选择性地刺激宿主肠道内一种或几能够选择性地刺激宿主肠道内一种或几种有益菌的活性或生长繁殖，又不能被宿主消化和吸收的物质。目种有益菌的活性或生长繁殖，又不能被宿主消化和吸收的物质。目前主要指非消化性低聚糖（前主要指非消化性低聚糖（NDONDO），包括菊糖、低聚果糖（），包括菊糖、低聚果糖（FOSFOS）、）、低聚半乳糖（低聚半乳糖（GOSGOS）、大豆低聚糖、乳果糖等。）、大豆低聚糖、乳果糖等。o合生原合生原(元元)（Synbiotics):益生菌与益生元的复合制剂。益生菌与益生元的复合制剂。o目前在临床使用的微生态药物主要为益生菌。目前在临床使用的微生态药物主要为益生菌
11、。微生态制剂应满足以下标准微生态制剂应满足以下标准p 来源于人体的常居微生物来源于人体的常居微生物p 具有耐酸和耐胆汁具有耐酸和耐胆汁p 能黏附在人的消化道黏膜细胞上能黏附在人的消化道黏膜细胞上p 能在人消化道定殖能在人消化道定殖p能影响新陈代谢能影响新陈代谢(如胆固醇吸收、如胆固醇吸收、乳糖酶活性、维生素产生乳糖酶活性、维生素产生)p能调节免疫应答能调节免疫应答p能在生产加工和保存过程能在生产加工和保存过程中成活并具有一定数量的中成活并具有一定数量的细菌细菌p能产生抗微生物的物质能产生抗微生物的物质p无副作用和安全无害的食无副作用和安全无害的食品或药品品或药品 五、益生菌在机体内的作用机制五
12、、益生菌在机体内的作用机制 1）拮抗肠道病原菌拮抗肠道病原菌 p与致病菌竞争粘附于与致病菌竞争粘附于IECIEC，阻止其入侵、定植和生，阻止其入侵、定植和生长，促进肠蠕动，易于排出长，促进肠蠕动，易于排出p其酸性代谢产物能使肠道其酸性代谢产物能使肠道pHpH及氧化还原电势（及氧化还原电势（EhEh）下降，抑制不耐酸的肠道致病菌生长下降，抑制不耐酸的肠道致病菌生长p与肠道潜在致病菌竞争有限的细菌生长必需的营养与肠道潜在致病菌竞争有限的细菌生长必需的营养成分，抑制潜在病原菌的生长繁殖成分，抑制潜在病原菌的生长繁殖p代谢产生一些抑制或杀伤病原菌的成分，如双歧杆代谢产生一些抑制或杀伤病原菌的成分，如双
13、歧杆菌产生的菌产生的BifilongBifilong和和BifidinBifidin，有一定的抗菌作用有一定的抗菌作用p能维护由肠粘膜和粘液层构成的机械性屏障能维护由肠粘膜和粘液层构成的机械性屏障 p保护肠粘膜紧密连接蛋白的作用，免受侵袭性大保护肠粘膜紧密连接蛋白的作用，免受侵袭性大肠杆菌的影响，降低肠道通透性肠杆菌的影响，降低肠道通透性p保护上皮生长因子受体，使其发挥受损肠粘膜的保护上皮生长因子受体，使其发挥受损肠粘膜的修复作用修复作用 2）维护肠粘膜屏障完整性）维护肠粘膜屏障完整性p刺激肠粘膜相关淋巴组织分泌刺激肠粘膜相关淋巴组织分泌SIgASIgA，激活单核巨激活单核巨噬细胞系统等调节机
14、体的免疫功能噬细胞系统等调节机体的免疫功能 p对于自身免疫性因素参与的炎症性肠病，如溃疡对于自身免疫性因素参与的炎症性肠病，如溃疡性结肠炎，应用益生菌制剂能大大降低复发率性结肠炎，应用益生菌制剂能大大降低复发率 3）调节免疫）调节免疫p以氨为氮源，在肠道内合成氨基酸和尿素，以氨为氮源，在肠道内合成氨基酸和尿素，减少肠道内氨的吸收，降低血氨浓度减少肠道内氨的吸收，降低血氨浓度p参与了多种维生素的合成吸收和利用参与了多种维生素的合成吸收和利用 有利于维生素有利于维生素D D，钙和铁离子的吸收钙和铁离子的吸收 降低血清胆固醇和甘油三酯降低血清胆固醇和甘油三酯 增加血增加血SODSOD的含量和活性的含
15、量和活性4 4）合成营养成分，拮抗毒素吸收）合成营养成分，拮抗毒素吸收六、微生态制剂的应用六、微生态制剂的应用安全性要求安全性要求o对人、动物无致病性对人、动物无致病性o能被抗生素灭活能被抗生素灭活o不会对人、动物所用抗生素产生抵抗不会对人、动物所用抗生素产生抵抗o不产生抗生素不产生抗生素o不会从肠腔易位不会从肠腔易位o无基因转移无基因转移p应用于下列病因所致轻中型急慢性腹泻：应用于下列病因所致轻中型急慢性腹泻：抗菌药物相关性腹泻、旅游者腹泻抗菌药物相关性腹泻、旅游者腹泻 部分感染性腹泻等部分感染性腹泻等七、微生态制剂的临床应用七、微生态制剂的临床应用微生态制剂的临床应用微生态制剂的临床应用p
16、IBSIBS：一种以腹痛或腹部不适伴排便习惯改变为特：一种以腹痛或腹部不适伴排便习惯改变为特征的功能性肠病。该病缺乏可解释症状的形态学改征的功能性肠病。该病缺乏可解释症状的形态学改变和生化异常变和生化异常o分类：分类：腹泻型腹泻型 便秘型便秘型 腹泻便秘交替型腹泻便秘交替型Peter J,et al.American Journal of Gastroenterology.2006;101:15811590腹痛腹痛/不适不适腹胀腹胀各种不适各种不适组合分数组合分数阳性应答率阳性应答率微生态与微生态与IBSIBS胃肠胀气胃肠胀气腹胀腹胀腹痛腹痛Hoveyda N et al BMC Gastro
17、enterology 2009,9:15o一组服用含乳酸菌（一组服用含乳酸菌（Lactobacillus Lactobacillus salivarius UCC4331salivarius UCC4331，11011010 10）的麦乳精饮）的麦乳精饮料；料；o一组服用双歧杆菌（一组服用双歧杆菌（Bifidobacterium Bifidobacterium infantis 35624infantis 35624，110 11010 10）的麦乳精饮料；）的麦乳精饮料；o一组为安慰剂对照。一组为安慰剂对照。临床研究临床研究乳酸菌、双歧杆菌对乳酸菌、双歧杆菌对IBS症症状的作用及其与细胞因子
18、的关系状的作用及其与细胞因子的关系研究方法：研究方法：77例例IBS患者随机分成三组患者随机分成三组服用服用8 8周，每日记录周，每日记录IBSIBS患者的主要症状，评估生活质量、患者的主要症状，评估生活质量、粪便微生物、外周单核细胞释放的细胞因子白介素粪便微生物、外周单核细胞释放的细胞因子白介素-10-10和白介素和白介素-12-12。试验结果试验结果双歧杆菌可以有效降低双歧杆菌可以有效降低IBSIBS患者症状积分，但乳酸菌和安慰剂则不明显患者症状积分，但乳酸菌和安慰剂则不明显试验结果试验结果双歧杆菌可以有效改善双歧杆菌可以有效改善IBSIBS患者腹痛、腹胀症状积分，患者腹痛、腹胀症状积分，
19、乳酸菌在第乳酸菌在第2 2周时改善腹痛症状积分周时改善腹痛症状积分双歧杆菌可以有效降低双歧杆菌可以有效降低IBSIBS患者患者排便困难症状积分排便困难症状积分双歧杆菌可以改变双歧杆菌可以改变IL-10/IL-12IL-10/IL-12的比值的比值试验结果试验结果oIBDIBDo益生菌辅助治疗益生菌辅助治疗IBDIBD的主要机制：的主要机制：1 1、与肠粘膜上皮细胞紧密结合形成生物屏障，通过其、与肠粘膜上皮细胞紧密结合形成生物屏障，通过其代谢产物阻止致病菌的定植和入侵，保护宿主免受致病代谢产物阻止致病菌的定植和入侵，保护宿主免受致病菌的侵害。菌的侵害。2 2、可促进肠上皮细胞分泌粘蛋白，既提供益
20、生菌合适、可促进肠上皮细胞分泌粘蛋白，既提供益生菌合适的生长环境，又能抑制致病菌的定植。的生长环境，又能抑制致病菌的定植。3 3、抑制巨噬细胞释放、抑制巨噬细胞释放TNFTNF的同时，可能还通过诱导免疫的同时，可能还通过诱导免疫耐受而起到治疗炎症性肠病的作用。耐受而起到治疗炎症性肠病的作用。微生态制剂的临床应用微生态制剂的临床应用Sheil B,et al.J.Nutr.137:819S824S,2007.减轻炎症减轻炎症降低复发降低复发保护肠道屏障保护肠道屏障Sheil B,et al.J.Nutr.137:819S824S,2007.维持缓解维持缓解降低复发降低复发调节免疫调节免疫改善肠道
21、通透性改善肠道通透性 搜索搜索PubMed,Scopus,Web of Science,and Cochrane PubMed,Scopus,Web of Science,and Cochrane 分析关于腹部手术围手术期使用微生态制剂分析关于腹部手术围手术期使用微生态制剂RCTsRCTs结果结果 9 9个个RCTs RCTs 研究涉及研究涉及733733患者，术后肺炎，胆管炎，任何患者，术后肺炎，胆管炎，任何感染以及术后住院时间和抗生素治疗时间在接受微生态制剂感染以及术后住院时间和抗生素治疗时间在接受微生态制剂治疗组明显降低；但术后伤口感染率，尿路感染率，腹内脓治疗组明显降低；但术后伤口感染
22、率，尿路感染率，腹内脓肿和死亡率无显著差异肿和死亡率无显著差异 结论结论微生态制剂能降低腹部手术后的手术后感染率微生态制剂能降低腹部手术后的手术后感染率 益生菌的临床应用益生菌的临床应用p手术后感染手术后感染p根除根除HpHp p作用机制：作用机制：1 1、益生菌通过活化幽门螺杆菌感染中细胞因子信号、益生菌通过活化幽门螺杆菌感染中细胞因子信号抑制物抑制物(SOCS)(SOCS)的表达和信号转导来发挥抗炎作用。的表达和信号转导来发挥抗炎作用。2 2、通过、通过STAT-1/STAT-3STAT-1/STAT-3的活化和的活化和JAK2JAK2的失活来发挥作的失活来发挥作用的用的SOCSSOCS抗
23、炎信号可能是益生菌关键的抗炎机制，使抗炎信号可能是益生菌关键的抗炎机制，使其成为幽门螺杆菌感染的非微生物策略。其成为幽门螺杆菌感染的非微生物策略。3 3、占位机制：乳酸杆菌定植于胃粘膜，通过占位效应、占位机制：乳酸杆菌定植于胃粘膜，通过占位效应与与HPHP竞争结合位点，抑制竞争结合位点，抑制HPHP粘附。粘附。4 4、营养竞争与、营养竞争与HPHP竞争营养物质，不利于竞争营养物质，不利于HPHP繁殖繁殖微生态制剂的临床应用微生态制剂的临床应用培菲康四联疗法提高培菲康四联疗法提高HpHp根除率临床初步研究根除率临床初步研究240240例例每中心每中心6060例例分分4 4组组三联疗法三联疗法7
24、7天天（d1-d7d1-d7）培菲康培菲康1414天（天（d1-d1-d14d14）三联疗法三联疗法7 7天（天（d14-d14-d21d21）三联疗法三联疗法7 7天（天（d1-d1-d7d7）培菲康培菲康1414天（天（d8-d8-d21d21）培菲康培菲康1414天（天（d1-d1-d14d14）三联疗法（三联疗法（d14-d14-d21d21）培菲康培菲康1414天（天（d22-d22-d35d35）A A 组组C C 组组D D 组组B B 组组三联疗法：雷贝拉唑三联疗法：雷贝拉唑20mg bid+阿莫西林阿莫西林1000mg bid+克拉霉素克拉霉素500 mg bid 培菲康：培
25、菲康：630mg bid治疗后治疗后HpHp转阴率转阴率 比较比较三联疗法三联疗法7 7天天培菲康培菲康1414天天三联疗法三联疗法7 7天天三联疗法三联疗法7 7天天培菲康培菲康1414天天培菲康培菲康1414天天三联疗法三联疗法7 7天天培菲康培菲康1414天天研究结果提示：研究结果提示：经典三联益生菌疗法可减少治疗所产生的作经典三联益生菌疗法可减少治疗所产生的作用，提高用，提高HPHP根除率，但依然需要基础研究理论的支根除率，但依然需要基础研究理论的支持，以及更多临床研究的论证。持，以及更多临床研究的论证。o微生态制剂应用时间微生态制剂应用时间 临床上习惯于在病情需要时用药，往往忽视了益
26、临床上习惯于在病情需要时用药，往往忽视了益生菌的应用是一个相对较为长期过程，而非短期内突生菌的应用是一个相对较为长期过程，而非短期内突击击讨论口服不同剂量口服不同剂量L.reuteri三周三周后儿童粪便中含量后儿童粪便中含量o14%colonizedo102/gm feceso67%colonizedo104/gm feceso100%colonized o107/g feces10106 6 cfu/d cfu/d10108 8 cfu/d cfu/d10101010 cfu/d cfu/d成人成人炎性肠病炎性肠病 3-6 3-6 月月一般性使用一般性使用 3-4 3-4 周周亿活亿活常见微
27、生态制剂菌种布拉氏布拉氏酵母菌酵母菌培菲康培菲康 胶囊简明处方资料胶囊简明处方资料胶囊胶囊 规规 格格 每粒胶囊含药粉210mg，含活菌数分别应不低于1.0107CFU；用法用量用法用量 口服：一日2次，每次24粒，重症加倍，饭后半小时 温水服用。儿童用药酌减，婴幼儿服用时可将胶囊内药 粉用温开水或温牛奶冲服。微生态制剂存在的问题微生态制剂存在的问题o微生态制剂与抗生素联用o益生菌临床应用过程中的安全性问题活菌制剂中是否会有耐药因子传递给人体中其它细菌从而造成耐药因子扩散；在机体免疫力低下的前提下仍可发生益生菌导致感染的情况。o个体化给药不同个体肠道内细菌的构成不同,受到许多因素(如年龄、饮食、环境等)的影响,如老年人体内的双歧杆菌下降,而婴儿体内以双歧杆菌为主,所以在临床应用过程中应做到个体化给药原则才能更好地调节胃肠道菌群。谢谢！谢谢！