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1、唑来膦酸安全性解读唑来膦酸安全性解读广东省人民医院广东省人民医院黄帅豪黄帅豪骨质疏松症正常Courtesy Dr.A.BoydeCourtesy Dr.A.Boyde骨质疏松严重骨质疏松 骨质疏松主要危险因素生活饮食因素低钙及高蛋白摄入酒精中毒肝病吸烟、咖啡因等活动减少/不良生活习惯内分泌因素雌激素缺乏（绝经）雄激素减少降钙素缺乏年龄老化骨质疏松药物激素皮质醇抗惊厥药等VitD钙吸收异常饮食缺乏VitD缺乏阳光日晒等性别、种族、遗传女性多于男性白种人较多发肾功能减弱高钙尿高钙尿慢性肾功能慢性肾功能减退等减退等消化系统等功能的减退核心研究核心研究 N=7,736N=7,736安慰剂安慰剂 N=3
2、,876N=3,876唑来膦酸唑来膦酸 N=3,889N=3,889延伸研究中随机分组延伸研究中随机分组N=1,233N=1,233HORIZON-PFT HORIZON-PFT 核核心研究心研究(3(3 年年)延伸研究延伸研究(3(3年年)为保持盲态为保持盲态1,2211,221名患者名患者接受唑来膦酸治疗接受唑来膦酸治疗(随访随访 33 3 天天任任何何一一次次密密固固达达输输注注后后最常见最常见(5%)(5%)一过性症状一过性症状唑来膦酸唑来膦酸 5 mg(n=3862)n(%)Placebo(n=3852)n(%)唑来膦酸唑来膦酸 5 mg(n=3862)n(%)Placebo(n=3
3、852)n(%)发热发热621(15.1)79(2.1)120(3.1)107(2.8)肌痛肌痛365(8.3)66(1.7)122(3.2)85(2.2)流感样症状流感样症状301(7.2)61(1.6)54(1.4)44(1.1)头痛头痛 273(6.1）90(2.3)247(6.4)243(6.3)关节痛关节痛245(5.3)76 (1.9)739(19.1)744(19.3)Note:AEs with an incidence of at least 2.0%in the first 3 days are compared to their incidence after the fi
4、rst 3 days.Note:AEs with an incidence of at least 2.0%in the first 3 days are compared to their incidence after the first 3 days.密固达密固达(唑来膦酸唑来膦酸)给药后给药后一过性症状多在发生后一过性症状多在发生后3 3天内缓解天内缓解 急性一过性反应发生机制急性一过性反应发生机制1.Masarachia et al Bone 1996;19:2812.Coxon et al Bone 2008;42:848HMG-CoA HMG-CoA 3-3-羟羟-3-3甲戊二酰
5、辅酶甲戊二酰辅酶A A甲羟戊酸甲羟戊酸香叶基焦磷酸（香叶基焦磷酸（IPPIPP）法尼基焦磷酸（法尼基焦磷酸（FPPFPP）双香叶基焦磷酸（双香叶基焦磷酸（GGPPGGPP）含氮含氮BP*BP*激活的激活的 T T 细胞细胞TNF-TNF-IFN-IFN-IL-6IL-6急性期反应急性期反应含氮双膦酸盐作用机制含氮双膦酸盐作用机制急性一过性反应发生机制急性一过性反应发生机制IPPIPPIPPIPPIPPIPPIPPIPPIPPIPPIPPIPPIPPIPPIPPIPPIPPIPPIPPIPPIPPIPP*含氮双膦酸盐包括：阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、依班膦酸盐、唑来膦酸盐含氮双膦酸盐包括：阿仑膦酸盐
6、、利塞膦酸盐、依班膦酸盐、唑来膦酸盐0.00.00.10.10.20.20.30.30.40.40.50.50.60.60.70.70.80.80.90.91.01.00 05 51010151524242929343439394848535358586363给药后时间给药后时间 (小时小时)口表测量平均体温变化口表测量平均体温变化(SEM)(C(SEM)(C )唑来膦酸唑来膦酸&扑热息痛扑热息痛唑来膦酸唑来膦酸&布洛芬布洛芬唑来膦酸唑来膦酸&安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂&安慰剂安慰剂Design:2 x 500 mg paracetamol vs 2 x 200 mg ibuprofen vs
7、placebo every 6 hours for 3 days.Design:2 x 500 mg paracetamol vs 2 x 200 mg ibuprofen vs placebo every 6 hours for 3 days.Oral study medication started 4 hours after infusionOral study medication started 4 hours after infusionOTCOTC解热镇痛药解热镇痛药可以有效缓解用药后一过性症状可以有效缓解用药后一过性症状0 02 24 46 68 810101212141416
8、16给药次数给药次数发热发热肌痛肌痛流感样症状流感样症状头痛头痛关节痛关节痛1 12 23 31 12 23 31 12 23 31 12 23 31 12 23 3发生率发生率 (%)(%)15%15%2%2%1%1%1%1%2%2%1%1%2%2%1%1%2%2%1%1%8%8%7%7%6%6%5%5%安慰剂组安慰剂组1%1%Data from Black DM,et al.Data from Black DM,et al.N Engl J MedN Engl J Med.2007;356:1809-1822.2007;356:1809-1822.再次给予密固达再次给予密固达(唑来膦酸唑来
9、膦酸)时时一过性症状发生率显著降低一过性症状发生率显著降低1 1、一过性反应情况、一过性反应情况2 2、高龄与合并症情况、高龄与合并症情况3 3、心脏与肾脏安全性、心脏与肾脏安全性4 4、骨组织安全性、骨组织安全性密固达安全性密固达安全性 HORIZON-RFTHORIZON-RFT为期为期3 3年，随机、双盲、安慰剂年，随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究对照、多中心临床研究21272127例例5050岁岁以以上上男男性性或或女女性性患患者者 ，148 148 临床研究中心临床研究中心,23,23 国家国家基基线线人人群群平平均均年年龄龄7575岁岁包包括括有有以下病史的患者：以下病史的患
10、者：高血压高血压冠心病冠心病骨关节炎骨关节炎卒中史卒中史抑郁症抑郁症糖尿病糖尿病快速性心律失常快速性心律失常1818唑来膦酸循证医学入组情况唑来膦酸循证医学入组情况（高龄与合并症）高龄与合并症）高龄与合并症）高龄与合并症）用用药药后后一一过过性性反反应应（发发热热，肌肌痛痛），7575岁岁以以上患者组发生率略低于上患者组发生率略低于7575岁以下患者组岁以下患者组其其他他不不良良事事件件发发生生率率7575岁岁年年龄龄组组与与7575岁岁以以下下年龄组无显著性差异年龄组无显著性差异唑来膦酸循证医学入组情况唑来膦酸循证医学入组情况（高龄与合并症）高龄与合并症）1 1、一过性反应情况、一过性反应情
11、况2 2、高龄与合并症情况、高龄与合并症情况3 3、心脏与肾脏安全性、心脏与肾脏安全性4 4、骨组织安全性、骨组织安全性密固达安全性密固达安全性严重房颤不良事件的不平衡属于偶然事件而并非药物反应严重房颤不良事件的不平衡属于偶然事件而并非药物反应唑唑来来膦膦酸酸组组47/50 47/50(94%)(94%)房房颤颤严严重重不不良良事事件件发发生生在在给给药药后后的的3030天天后后（给给药药小时后血药浓度）小时后血药浓度）第三次给药后第三次给药后9-119-11天监测天监测559559例患者例患者ECGECG水平水平,未发现组间差异未发现组间差异在密固达后续的试验中未发现房颤不良事件与安慰剂组有
12、差异在密固达后续的试验中未发现房颤不良事件与安慰剂组有差异2121HORIZON-PFT HORIZON-PFT 研究中发生率研究中发生率房颤房颤AEAE房颤房颤SAESAE唑来膦酸组唑来膦酸组9494例例(2.4%2.4%)5050例例 (1.3%)(1.3%)安慰剂组安慰剂组7373例例(1.9%1.9%)2020例例 (0.5%)(0.5%)心脏安全性（房颤）心脏安全性（房颤）HORIZON-PFTHORIZON-PFT：核心实验核心实验（0-30-3年）年）Black DM,et al.Black DM,et al.N Engl J MedN Engl J Med.2007;356:1
13、809-1822.2007;356:1809-1822.2222原发性骨质疏松诊治指南原发性骨质疏松诊治指南20112011目前为止，房颤严重不良目前为止，房颤严重不良事件与双膦酸使用的关系事件与双膦酸使用的关系是不明确的，因此，是不明确的，因此，FDA不建议医生及患者停止处不建议医生及患者停止处方或使用双膦酸药物方或使用双膦酸药物指南描述与指南描述与FDAFDA声明声明分类分类Z6,n=613Z6,n=613n(%)n(%)Z3P3,n=616Z3P3,n=616n(%)n(%)P P 值值心律失常严重不良反应心律失常严重不良反应20(3.3)20(3.3)11(1.8)11(1.8)0.1
14、10.11心房颤动严重不良反应心房颤动严重不良反应12(2.0)12(2.0)7(1.1)7(1.1)0.260.26卒中相关不良反应卒中相关不良反应26(4.2)26(4.2)19(3.1)19(3.1)0.290.29卒中严重不良反应卒中严重不良反应19(3.1)19(3.1)9(1.5)9(1.5)0.060.06卒中严重不良反应除外短暂性脑卒中严重不良反应除外短暂性脑缺血发作缺血发作13(2.1)13(2.1)7(1.1)7(1.1)0.180.18卒中导致死亡卒中导致死亡4(0.7)4(0.7)0(0.0)0(0.0)0.060.06心肌梗死严重不良反应心肌梗死严重不良反应5(0.8
15、)5(0.8)4(0.6)4(0.6)0.750.75高血压高血压48(7.8)48(7.8)93(15.1)93(15.1)0.00010.0001心血管不良反应心血管不良反应TIA=transient ischaemic attack.TIA=transient ischaemic attack.Black DM,et al.(in press).Black DM,et al.(in press).HORIZON-PFTHORIZON-PFT：延伸试验延伸试验1 1（3-63-6年）年）HORIZON-PFTHORIZON-PFT试试验验，7,77,73636多多名名妇妇女女参参与与了了该
16、该项项研研究究，结结果果显显示示密密固固达达组组的的长长期期肾肾功功能能参参数数与与安安慰慰剂剂组组没没有有差差异异。在在这这项项研研究究中中，密密固固达达组组患患者者血血清清肌肌酐酐水水平平一一过过性性升升高高的的百百分分率率略略高高于于安安慰慰剂剂组组（1.8%1.8%vs.vs.0.8%0.8%）。）。6 6年数据中同样未看到对肾脏的长期影响。年数据中同样未看到对肾脏的长期影响。HORIZON-PFTHORIZON-PFT：核心实验核心实验（0-30-3年）年）双膦酸盐的肾脏安全性双膦酸盐的肾脏安全性与基线水平比较与基线水平比较Z6Z6组血清肌酐水平增加组血清肌酐水平增加0.5mg/dl
17、(44.2umol/L)0.5mg/dl(44.2umol/L)的患者明显增加的患者明显增加(Z6 Z6 vs.Z3 vs.Z3 n=18 vs.n=4,n=18 vs.n=4,P P=0.002)=0.002)大部分出现于输注后大部分出现于输注后9-119-11天天全部是一过性并无肾脏累积损伤全部是一过性并无肾脏累积损伤所有在输注后所有在输注后9-119-11天肌酐清除率升高的患者在第二年随访中接受了再次输注天肌酐清除率升高的患者在第二年随访中接受了再次输注 (第第4 4年和年和第第5 5年年)Conversion factor for SCr from mg/dL to Conversio
18、n factor for SCr from mg/dL to mol/L is 88.4.mol/L is 88.4.Black DM,et al.(in press).Black DM,et al.(in press).HORIZON-PFTHORIZON-PFT：延伸试验延伸试验1 1（3-63-6年）年）双膦酸盐的肾脏安全性双膦酸盐的肾脏安全性HORIZON-PFTHORIZON-PFT延伸研究延伸研究:安全性总结安全性总结唑来膦酸持续用药组与终止治疗组安全性相当唑来膦酸持续用药组与终止治疗组安全性相当输注后一过性症状发生率类似，低于核心研究结果输注后一过性症状发生率类似，低于核心研究结
19、果ZOLZOL治疗心房纤颤的风险无明显升高治疗心房纤颤的风险无明显升高ZOLZOL治疗治疗6 6年肾功能受损风险未见增加年肾功能受损风险未见增加1 1、一过性反应情况、一过性反应情况2 2、高龄与合并症情况、高龄与合并症情况3 3、心脏与肾脏安全性、心脏与肾脏安全性4 4、骨组织安全性、骨组织安全性密固达安全性密固达安全性密固达处方后骨组织活检密固达处方后骨组织活检MA-28 HORIZON-PFT HORIZON-PFT研究进行三年后，随机抽取研究进行三年后，随机抽取152152例者进行髂骨骨例者进行髂骨骨活检，检测定性指标及定量指标。活检，检测定性指标及定量指标。结论：结论：152152例
20、例骨骨组组织织活活检检结结果果显显示示，151151例例样样本本都都观观察察到到四四环环素素标标 记，提示骨重建正在进行记，提示骨重建正在进行未见病理化改变未见病理化改变类骨质厚度（类骨质厚度（OS.Th,m)OS.Th,m)，类骨质体积（，类骨质体积（OV/BV,%)OV/BV,%)正常正常骨矿化（骨矿化（bone mineralization)bone mineralization)正常正常Robert R,Robert R,et al.J Bone Miner Res:2008,23(1):6-16:2008,23(1):6-16PerterR Ebeling,David B Burr.
21、PerterR Ebeling,David B Burr.J Bone Miner Res:2008,23(1):2-4:2008,23(1):2-4HORIZON-PFTHORIZON-PFT：核心实验（核心实验（0-30-3年）年）密固达治疗后骨小梁结构得到保留密固达治疗后骨小梁结构得到保留HORIZON-PFT研究 CT检测骨结构结果ReckerRR,etal.JBoneMinerRes.2008;23(1):6-16HORIZON-PFTHORIZON-PFT：核心实验（核心实验（0-30-3年）年）骨组织安全性骨组织安全性*Events were new events that oc
22、curred during the extension trial.*Events were new events that occurred during the extension trial.Results for the Pivotal Fracture Trial are from a secondary analysis Results for the Pivotal Fracture Trial are from a secondary analysis that reviewed fracture records and radiographs(when available)f
23、rom all hip and femur fractures to identify those below the lesser that reviewed fracture records and radiographs(when available)from all hip and femur fractures to identify those below the lesser trochanter and above the distal metaphyseal flare and to assess atypical features.trochanter and above
24、the distal metaphyseal flare and to assess atypical features.1.Grbic JT,et al.1.Grbic JT,et al.JADA.JADA.2008;139:322008;139:3240;2.Black DM,et al.40;2.Black DM,et al.N Engl J MedN Engl J Med.2010;362:1761.2010;362:17611771.3.Black DM,et al.(in press).1771.3.Black DM,et al.(in press).PFT,PFT,1,21,2事
25、件事件,n,n延伸试验延伸试验,*,*3 3 新发事件新发事件,n,nZ3 Z3(N=3862)(N=3862)PBO PBO(N=3852)(N=3852)Z6 Z6(N=613)(N=613)Z3P3 Z3P3(N=616)(N=616)下颌骨坏死下颌骨坏死(ONJ)(ONJ)1 11 11 10 0转子下和股骨干骨折转子下和股骨干骨折 3 32 20 00 0uu无不典型股骨骨折或是髋部无不典型股骨骨折或是髋部无不典型股骨骨折或是髋部无不典型股骨骨折或是髋部/膝部缺血性坏死的病例膝部缺血性坏死的病例膝部缺血性坏死的病例膝部缺血性坏死的病例uuZ6Z6Z6Z6组有一例组有一例组有一例组有一
26、例 ONJ ONJ ONJ ONJ报告，患者具有危险因素，经治疗后痊愈报告，患者具有危险因素，经治疗后痊愈报告，患者具有危险因素，经治疗后痊愈报告，患者具有危险因素，经治疗后痊愈HORIZON-PFTHORIZON-PFT：核心实验与延伸实验核心实验与延伸实验1 1（0-60-6年）年）病例病例 1 1唑来磷酸唑来磷酸5mg5mg治疗治疗6 6年年(Z6)(Z6)病例病例2 2对照对照3 3年，唑来膦酸年，唑来膦酸5mg5mg治疗治疗3 3年年(P3Z3)(P3Z3)患者患者7777岁老年妇女岁老年妇女7878岁老年女性岁老年女性 合并症合并症/合并用药合并用药双侧膝部骨性关节炎双侧膝部骨性关
27、节炎,，吸烟，吸烟多多种种药药物物：钙钙尔尔奇奇，水水杨杨酸酸甲甲酯酯，双双氯氯芬芬酸酸,，布洛芬，复合维生素，草药等，布洛芬，复合维生素，草药等关关节节炎炎，终终板板上上端端压压缩缩性性骨骨折折，高高血血压压，干干眼，胃食管返流症，胃溃疡，左踝活检术眼，胃食管返流症，胃溃疡，左踝活检术多多种种药药物物：雷雷诺诺昔昔芬芬，雌雌三三醇醇，氟氟尿尿嘧嘧啶啶，头头孢孢氨氨苄苄，兰兰索索拉拉唑唑，诺诺氟氟沙沙星星，维维拉拉帕帕米米，氢氢氯氯化化物物,坎坎地地沙沙坦坦西西酯酯 ，倍倍他他米米松松，美美洛洛昔康昔康 之前双磷酸盐使用之前双磷酸盐使用情况情况核核心心研研究究中中接接受受每每年年一一次次唑唑来
28、来膦膦酸酸5mg5mg治治疗疗3 3年年无无目前双磷酸盐使用目前双磷酸盐使用情况情况延延伸伸试试验验中中接接受受每每年年一一次次唑唑来来膦膦酸酸5mg5mg治治疗疗3 3年年延延伸伸试试验验中中接接受受每每年年一一次次唑唑来来膦膦酸酸5mg5mg治治疗疗3 3年年临床表现临床表现左左侧侧下下颌颌骨骨死死骨骨片片，骨骨坏坏死死，牙牙槽槽骨骨质质丢丢失失，无溃疡无溃疡,由于牙槽窝感染导致轻度牙感染由于牙槽窝感染导致轻度牙感染治疗及转归治疗及转归死骨切除清创术，骨髓抽吸减压死骨切除清创术，骨髓抽吸减压抗生素治疗抗生素治疗去除两个部位的坏死骨去除两个部位的坏死骨抗生素治疗抗生素治疗6 6周后痊愈周后痊
29、愈下颌骨坏死：下颌骨坏死：(HORIZON-PFT(HORIZON-PFT 延伸研究延伸研究1 1)Data on file,Novartis.唑来膦酸（密固达）预处理方案唑来膦酸（密固达）预处理方案1 1、用药前需要与患者充分沟通可能发生的各种副反应，以免引起患者不必要的、用药前需要与患者充分沟通可能发生的各种副反应，以免引起患者不必要的恐慌，老年人尤为重要。恐慌，老年人尤为重要。2 2、确保肌酐清除率、确保肌酐清除率35ml/min35ml/min以及血钙水平正常。以及血钙水平正常。3 3、给药前充分补水、给药前充分补水250250500ml500ml左右，给药中匀速静滴左右，给药中匀速静
30、滴30min30min以上，静滴结束后用以上，静滴结束后用100ml100ml冲管。冲管。4 4、如有一过性症状，给予布洛芬、阿司匹林或扑热息痛，布洛芬、如有一过性症状，给予布洛芬、阿司匹林或扑热息痛，布洛芬2*200mg/2*200mg/次，次，2-32-3次次/日，连服日，连服3 3天；扑热息痛天；扑热息痛2*500mg/2*500mg/次，次，2-32-3次次/日，连服日，连服3 3天。天。5 5、如患者以前有使用过双膦酸药物以及降钙素药物的，可以降低密固达使用之、如患者以前有使用过双膦酸药物以及降钙素药物的，可以降低密固达使用之后的一过性反应。后的一过性反应。6 6、一过性发热反应多在三天内缓解，静滴前，、一过性发热反应多在三天内缓解，静滴前，VitDVitD的使用可减少肌痛症状的发的使用可减少肌痛症状的发生（见下面文献）。生（见下面文献）。唑来膦酸（密固达）延伸实验适合患者群唑来膦酸（密固达）延伸实验适合患者群谢谢！谢谢！