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1、艾滋病病原学、发病机理、临床表现及分期、诊断云南省艾滋病关爱中心云南省艾滋病关爱中心 谢荣慧谢荣慧 目的 了解HIV各亚型的分布及特点 掌握HIV的结构及在人体内的复制过程 掌握艾滋病的发病机制、临床表现、临床分期 掌握HIV感染、AIDS的诊断标准 病原学 HIV HIV属于反转录病毒科，反转录病毒即属于反转录病毒科，反转录病毒即RNARNA病病毒，需在反转录酶的作用下首先将毒，需在反转录酶的作用下首先将RNARNA转变为转变为cDNA,cDNA,再在再在DNADNA复制、转录、翻译等蛋白酶作用下复制、转录、翻译等蛋白酶作用下扩增的一类病毒。扩增的一类病毒。HIV HIV自身的家族成员包括自
2、身的家族成员包括HIV-1HIV-1和和HIV-2HIV-2，HIV-HIV-1 1分为分为MM、O O、N N亚型组，亚型组，M M亚型组包括亚型组包括A A、A A2 2、B B、C C、D D、E E、F F1 1、F F2 2、G G、H H、J J、K K亚亚型，型，O O亚型和亚型和N N亚型很少见，亚型很少见，HIV-2 HIV-2主要局限于西部非洲和西欧，主要局限于西部非洲和西欧，北美也有少量报告。北美也有少量报告。HIV-2 HIV-2有有A A、B B、C C、D D、E E、F F、G G亚型，它的生物学特性与亚型，它的生物学特性与HIV-1HIV-1相似，但毒力较相似，
3、但毒力较弱，感染导致的病程较长，症状较轻。弱，感染导致的病程较长，症状较轻。HIV-1亚型的分布亚型亚型亚型亚型发现地区（主体病毒）发现地区（主体病毒）发现地区（主体病毒）发现地区（主体病毒）B B美洲美洲 、日本日本 、澳大利亚澳大利亚、加勒比地区加勒比地区和欧洲和欧洲A A 和和 D D主要分布于撒南非洲主要分布于撒南非洲C C南非和印度南非和印度E E中非共和国中非共和国 、泰国和其他东南亚国家泰国和其他东南亚国家F F巴西和罗马利亚巴西和罗马利亚G G 和和H H俄罗斯和中非俄罗斯和中非I I塞浦路斯塞浦路斯O O喀麦隆喀麦隆HIV-1亚型之间的主要差异基因组成生物学差异某些亚型可能主
4、要与特定的传播模式相关许多国家发现了多种亚型人体可合并感染不同的亚型C亚型目前占全世界新感染的一半多中国HIV类型 云南省感染了云南省感染了HIVHIV的吸毒者：病毒频率从的吸毒者：病毒频率从19891989年的年的9090欧美欧美B B型转变为型转变为19961996年的年的9090泰国泰国B B型，印度型，印度C C型型HIVHIV病毒也已在云南发现。病毒也已在云南发现。E E型型HIVHIV病毒（主要经性接触传播）也存在于病毒（主要经性接触传播）也存在于云南云南 泰国泰国B B型型HIVHIV病毒已扩散到四川、湖南、湖病毒已扩散到四川、湖南、湖北和安徽省和北京市（北和安徽省和北京市（根据
5、根据19961996年年5 5月开始的国月开始的国家艾滋病调查家艾滋病调查）印度印度C C型已扩散到四川省和新疆型已扩散到四川省和新疆中国HIV类型 多种HIV-1毒株（包括亚型B、C、CRF01和CRF08）在通过性接触而感染HIV的人当中传播。多种HIV-1亚型（包括亚型B、C和CRF08）也已在注射吸毒者当中发现 病毒颗粒病毒颗粒：HIV HIV呈球形，直径约呈球形，直径约100-120nm,100-120nm,由核心和包膜两部分组成，核心包括病毒由核心和包膜两部分组成，核心包括病毒RNARNA、核心结构蛋白和病毒复制所必须的酶类。核心结构蛋白和病毒复制所必须的酶类。HIV HIV的的R
6、NARNA为两条相同拷贝的正股为两条相同拷贝的正股RNARNA链，病毒复制必链，病毒复制必须的酶类有须的酶类有3 3种，分别是反转录酶（种，分别是反转录酶（P66,P51)P66,P51)、整合酶（整合酶（P32)P32)和蛋白酶（和蛋白酶（P11)P11)。核酸外面为病毒。核酸外面为病毒衣壳蛋白（衣壳蛋白（P24,P17),P24,P17),病毒的最外层为包膜，其中病毒的最外层为包膜，其中嵌有嵌有gp120gp120和和gp41gp41两种特异性糖蛋白，前者为外两种特异性糖蛋白，前者为外膜糖蛋白，后者为跨膜糖蛋白。膜糖蛋白，后者为跨膜糖蛋白。结构基因：HIV基因全长约9.8kb,含有gag、
7、pol、env3个结构基因，2个调节基因和4个辅助基因，分别称为tat（反式激活因子）、rev(毒力蛋白表达调节子）；nef（负调控因子）、vpr(病毒r蛋白）、vpu(病毒u蛋白）和vif（毒力感染性因子）。临床意义：HIV的结构成分与病毒感染、临床诊断、药物、试剂和疫苗的研究密切相关。如包膜糖蛋白是病毒进入细胞的门户，针对各种病毒抗原（gp120、gp41、gp24等)而产生的抗体是临床诊断的重要物质基础。HIV HIV在外界环境中的生存能力：在干燥环境在外界环境中的生存能力：在干燥环境中的中的HIVHIV活性在几小时内降低活性在几小时内降低90%-99%90%-99%，在室温，在室温（2
8、2-2722-27）液体环境下）液体环境下HIVHIV可存活可存活1515天以上，经天以上，经56 56 处理处理30min30min作用后不能检出感染性作用后不能检出感染性HIVHIV，目，目前：前：WHOWHO推荐的反转录病毒灭活方法是推荐的反转录病毒灭活方法是100 100 20min20min。HIV HIV耐碱不耐酸。在室温中耐碱不耐酸。在室温中0.5%0.5%次氯酸钠次氯酸钠或或70%70%的酒精只需的酒精只需1min1min即不能检出即不能检出RTRT酶活性，酶活性，0.2%0.2%次氯酸钠、次氯酸钠、0.1%0.1%家用漂白粉、家用漂白粉、0.1%0.1%的戊二的戊二醛醛5mi
9、n5min即可灭活即可灭活HIVHIV。紫外线或紫外线或Y-Y-射线不能灭活射线不能灭活HIVHIV。HIV-1 HIV-1 在电子显微镜的第一张照片在电子显微镜的第一张照片 人类免疫缺陷病毒包括一个圆柱形中心，四周人类免疫缺陷病毒包括一个圆柱形中心，四周为球形脂质包膜。中心包括两个单链脱氧核糖核酸为球形脂质包膜。中心包括两个单链脱氧核糖核酸 HIV在人体内的复制 HIV在易感细胞内的复制 吸附及穿入：HIV-1感染人体后，病毒选择性的吸附于靶细胞的CD4受体上，病毒包膜发生构象改变，外膜糖蛋白gp120的V3区与宿主细胞的CCR5 或CXCR4结合，引起跨膜糖蛋白gp41区段与靶细胞膜上的融
10、合结构域发生融合，使病毒核衣壳传入宿主细胞。脱衣壳和反转录：病毒进入细胞后包裹在脱衣壳和反转录：病毒进入细胞后包裹在病毒衣壳内的病毒病毒衣壳内的病毒RNARNA，在与亲环素结合的衣壳，在与亲环素结合的衣壳蛋白蛋白p24p24的辅助下出胞。紧接着病毒的辅助下出胞。紧接着病毒RNARNA利用自身利用自身反转酶的反转酶的RNARNA依赖的依赖的DNADNA聚合酶和聚合酶和RNARNA酶活性进酶活性进行反转录，最后合成病毒基因组的双链行反转录，最后合成病毒基因组的双链DNADNA（cDNA)cDNA)分子。分子。环化：环化：cDNA cDNA在环化酶的作用下形成以共在环化酶的作用下形成以共价或非共价结
11、合的双链环状价或非共价结合的双链环状DNADNA分子。其中非共分子。其中非共价结合的环状价结合的环状DNADNA是整合到宿主染色体上的形式，是整合到宿主染色体上的形式，抗病毒药对此无效。抗病毒药对此无效。整合：在整合酶的作用下，新形成的非共整合：在整合酶的作用下，新形成的非共价结合的双股价结合的双股DNADNA整合入宿主细胞染色体整合入宿主细胞染色体DNADNA中，中，这种整合的病毒双股这种整合的病毒双股DNADNA即即前病毒前病毒。转录：当前病毒被活化而进行自身转录时，转录：当前病毒被活化而进行自身转录时，病毒病毒DNADNA在转录酶的作用下形成在转录酶的作用下形成RNARNA。翻译与装配：
12、病毒利用宿主细胞内的核蛋翻译与装配：病毒利用宿主细胞内的核蛋白体，依据白体，依据mRNAmRNA上各个基因组的遗传信息翻译上各个基因组的遗传信息翻译出所需要的各种病毒蛋白，再在内质网核糖体进出所需要的各种病毒蛋白，再在内质网核糖体进行糖化和加工，在蛋白酶作用下裂解，产生子代行糖化和加工，在蛋白酶作用下裂解，产生子代病毒的蛋白和酶类，病毒的蛋白和酶类，GagGag蛋白与病毒蛋白与病毒RNARNA结合装配结合装配成核壳体。成核壳体。病毒体成熟、出芽：病毒颗粒通过芽生方式从胞浆膜释放时获得病毒体的包膜。RTProvirusProteinsRNADNARNADNADNARTViral regulato
13、ryproteinsViral proteaseReversetranscriptaseViral integraseRNARNABinding,fusion and entryDNADNADNAViral zinc-fingernucleocapsid proteins人类免疫缺陷病毒的生命周期HIV 颗粒从细胞膜颗粒从细胞膜表面芽出表面芽出 发病机理 T T4 4细胞数量减少的机制细胞数量减少的机制：感染：感染HIVHIV后体内后体内T T4 4细胞数细胞数量不断减少，这种改变有一定规律性，一般分量不断减少，这种改变有一定规律性，一般分4 4期：第期：第1 1期：期：以以T T4 4细胞数
14、量短期内一过性迅速减少为特点，见于急性感细胞数量短期内一过性迅速减少为特点，见于急性感染期，大多数感染者未经特殊治疗，染期，大多数感染者未经特殊治疗，T T4 4细胞数量可自行恢细胞数量可自行恢复至正常水平或接近正常水平，此期持续时间一般不超过复至正常水平或接近正常水平，此期持续时间一般不超过1 1年。第年。第2 2期：以期：以T T4 4细胞数量持续缓慢减少为特点，见于临细胞数量持续缓慢减少为特点，见于临床的无症状期，床的无症状期，T T4 4淋巴细胞数多在（）淋巴细胞数多在（）10109 9 L L之间，此之间，此期多数人持续约期多数人持续约8 8年左右，第年左右，第3 3期：对应于艾滋病
15、前期，期：对应于艾滋病前期，T T4 4细胞数较快速的减少，在细胞数较快速的减少，在 （）（）10109 9 L L，第，第4 4期：对应于期：对应于临床的艾滋病期，临床的艾滋病期，T T4 4细胞数再次快速减少，如缺乏有效的细胞数再次快速减少，如缺乏有效的抗病毒治疗，抗病毒治疗，T T4 4细胞数在数月或细胞数在数月或1-21-2年内减少到年内减少到0 0。T T4 4细胞数量减少的原因：细胞数量减少的原因：T T4 4细胞的破坏增加细胞的破坏增加：有人认为：有人认为HIVHIV直接或间接杀死直接或间接杀死T T4 4细细胞是导致胞是导致T T4 4细胞减少的主要原因。细胞减少的主要原因。T
16、 T4 4细胞的产生减少细胞的产生减少：有人认为：有人认为HIVHIV侵犯胸腺细胞，使纯侵犯胸腺细胞，使纯真真T T4 4细胞的产生减少，导致了细胞的产生减少，导致了T T4 4细胞数量下降。细胞数量下降。淋巴组织扣留外周血的淋巴组织扣留外周血的T T4 4细胞细胞:HIV:HIV感染过程中感染过程中T T4 4细胞细胞的减少，主要是外周血的的减少，主要是外周血的T T4 4细胞滞留于淋巴组织，即淋巴细胞滞留于淋巴组织，即淋巴组织扣留了外周血的组织扣留了外周血的 T T4 4淋巴细胞，淋巴细胞，T T8 8细胞分泌的细胞介细胞分泌的细胞介素、干扰素素、干扰素-a-a和干扰素和干扰素-y-y能促
17、使能促使T T4 4淋巴细胞由外周血向淋淋巴细胞由外周血向淋巴组织内转移。巴组织内转移。总之，HIV感染过程中T4细胞数量减少的机制仍不确定，但明确的是：血浆HIV载量与T4细胞数量减少有非常重要的关系，即血浆HIV载量越高，T4细胞数量减少越快。T T4 4细胞功能障碍细胞功能障碍：白细胞介素：白细胞介素-2-2产生的减少产生的减少和丧失对特异性抗原（结核菌抗原、巨细胞病毒和丧失对特异性抗原（结核菌抗原、巨细胞病毒抗原）的反应活化能力，这也是抗原）的反应活化能力，这也是HIVHIV感染者易产生感染者易产生各种感染的主要原因。各种感染的主要原因。异常的免疫激活异常的免疫激活：T T淋巴细胞免疫
18、激活的状况淋巴细胞免疫激活的状况不仅可以衡量血浆病毒载量的变化，还可以预示不仅可以衡量血浆病毒载量的变化，还可以预示随后随后T T4 4细胞计数减少的快慢。一方面，病毒复制细胞计数减少的快慢。一方面，病毒复制速率越快，产生的病毒抗原也越多，可为速率越快，产生的病毒抗原也越多，可为T T淋巴细淋巴细胞激活提供更多的刺激信号；同时，胞激活提供更多的刺激信号；同时，T T淋巴细胞淋巴细胞的异常激活又为病毒复制提供更多的宿主细胞，的异常激活又为病毒复制提供更多的宿主细胞，促进病毒的复制。促进病毒的复制。Natural Course of HIV-1 Infection0 010010020020030
19、030040040050050060060070070080080090090010001000 0 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 0 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11CD4+cell CountCD4+cell CountAsymptomaticAsymptomaticHZVHZVOHLOHLOCOCPPEPPEPCPPCPCMCMCMV,MACCMV,MACTBTBTBTBMonthsMonthsYears After HIV InfectionYears After HIV InfectionNatural Cour
20、se of HIV Infection and Common ComplicationsNatural Course of HIV Infection and Common ComplicationsAcute HIVAcute HIVinfectioninfection syndrome syndromeRelative level of Plasma HIV-RNACD4+T cellsVL HIVinfectionJ.Coffin,XI International Conf.on AIDS,Vancouver,1996艾滋病的病程就象一列迫近艾滋病的病程就象一列迫近悬崖的火车悬崖的火车病
21、毒载量病毒载量病毒载量病毒载量=火车的速度火车的速度火车的速度火车的速度 CD4 CD4 计数计数计数计数=离悬崖的距离离悬崖的距离离悬崖的距离离悬崖的距离临床表现原因不明的持续不规则低热原因不明的持续不规则低热1 1个月个月原因不明的持续全身淋巴结肿大原因不明的持续全身淋巴结肿大1 1个月（淋巴结直个月（淋巴结直径径1cm1cm）慢性腹泻慢性腹泻3-53-5次次 日，且日，且3 3个月内体重下降个月内体重下降10%10%口腔或内脏的白念珠菌感染口腔或内脏的白念珠菌感染卡氏肺孢子虫肺炎卡氏肺孢子虫肺炎巨细胞病毒感染巨细胞病毒感染弓形虫脑病弓形虫脑病新型隐球菌脑膜炎或隐球菌肺炎新型隐球菌脑膜炎或
22、隐球菌肺炎临床表现青霉菌感染青霉菌感染败血症败血症反复发生的细菌性肺炎反复发生的细菌性肺炎皮肤粘膜或内脏的卡波西肉瘤皮肤粘膜或内脏的卡波西肉瘤淋巴瘤淋巴瘤活动性结核病或非结核分枝杆菌病活动性结核病或非结核分枝杆菌病反复发作的疱疹病毒感染反复发作的疱疹病毒感染中青年患者出现痴呆症中青年患者出现痴呆症 临床分期 WHO临床期：无症状期 无症状 持续的全身浅表淋巴结肿大 临床分期 WHOWHO临床临床期期：轻度疾病期：轻度疾病期 无原因中度体重下降（体重下降无原因中度体重下降（体重下降 10%10%）反复上呼吸道感染（如鼻窦炎，扁桃体炎，中耳炎，咽反复上呼吸道感染（如鼻窦炎，扁桃体炎，中耳炎，咽 炎
23、）炎）带状疱疹带状疱疹 口角炎口角炎 反复性口腔溃疡反复性口腔溃疡 脂溢性皮炎脂溢性皮炎 瘙痒性丘疹样皮炎（瘙痒性丘疹样皮炎（PPE)PPE)真菌性甲炎真菌性甲炎 临床分期 WHOWHO临床临床期期：中度疾病期：中度疾病期 无原因中度体重下降（体重下降无原因中度体重下降（体重下降 10%10%）无原因超过无原因超过1 1个月的慢性腹泻个月的慢性腹泻 无原因的长期发热（间歇性的或者持续性的发热无原因的长期发热（间歇性的或者持续性的发热 超过超过1 1个月个月 持续性口腔念珠菌（假丝酵母菌）病持续性口腔念珠菌（假丝酵母菌）病 口腔毛状白斑口腔毛状白斑 临床分期 严重的细菌性感染（肺炎、脓血症、脓性
24、肌炎、骨或关节感染、菌血症或脑膜炎）肺结核 急性坏死性溃疡性口腔炎、牙龈炎、牙周炎 无原因的贫血（80g/L）、中性粒细胞减少（0.5109/L）或者血小板减少（50109/L）临床分期WHOWHO临床临床期期：严重疾病期（艾滋病）：严重疾病期（艾滋病）HIV HIV消耗综合征消耗综合征 肺孢子菌肺炎肺孢子菌肺炎 反复严重的细菌性肺炎反复严重的细菌性肺炎 慢性单纯疱疹感染（超过慢性单纯疱疹感染（超过1 1个月的口腔、生殖个月的口腔、生殖 器或肛门直肠感染，或者任何内脏器官感染器或肛门直肠感染，或者任何内脏器官感染 食管念珠菌（假丝酵母菌）病（或者气管、支食管念珠菌（假丝酵母菌）病（或者气管、支
25、气管或者肺部真菌感染）气管或者肺部真菌感染）临床分期 肺外结核肺外结核 卡波济肉瘤卡波济肉瘤 巨细胞病毒感染（视网膜或者其他器官感染）巨细胞病毒感染（视网膜或者其他器官感染）弓形虫脑病弓形虫脑病 HIV HIV脑病脑病 肺外隐球菌感染（包括脑膜炎）肺外隐球菌感染（包括脑膜炎）播散性非结核分枝杆菌感染播散性非结核分枝杆菌感染 进展性多灶性脑白质病进展性多灶性脑白质病 临床分期 慢性隐球菌病慢性隐球菌病 慢性等孢子虫病慢性等孢子虫病 播散性真菌病（肺外组织胞浆菌病或者球孢子播散性真菌病（肺外组织胞浆菌病或者球孢子菌病）菌病）复发性败血症（包括非伤寒性沙门菌病）复发性败血症（包括非伤寒性沙门菌病）淋
26、巴瘤（脑部淋巴瘤或者淋巴瘤（脑部淋巴瘤或者B B细胞非霍奇金淋巴瘤）细胞非霍奇金淋巴瘤）侵袭性宫颈癌侵袭性宫颈癌 非典型播散性利什曼原虫病非典型播散性利什曼原虫病 有症状的有症状的HIVHIV相关性神经炎或者心肌炎相关性神经炎或者心肌炎诊断技术：诊断技术：1.1.抗体检测：抗体检测：抗体检测：抗体检测：酶联免疫吸附试验（酶联免疫吸附试验（酶联免疫吸附试验（酶联免疫吸附试验（ELISAELISA试验）：试验）：试验）：试验）：初筛试验初筛试验初筛试验初筛试验 蛋白印迹试验：确认试验蛋白印迹试验：确认试验蛋白印迹试验：确认试验蛋白印迹试验：确认试验2.HIV-1-RNA2.HIV-1-RNA检测：
27、检测：检测：检测：RT-PCRRT-PCR：bDNAbDNA：3.CD4T3.CD4T淋巴细胞检测淋巴细胞检测淋巴细胞检测淋巴细胞检测 儿童HIV/AIDS诊断（一）流行病学史（一）流行病学史 1.1.母亲母亲HIVHIV阳性阳性 2.2.有输血或血液制品史，或与他人共用注射器或有输血或血液制品史，或与他人共用注射器或医疗器械或接受未筛查的器官或组织移植。医疗器械或接受未筛查的器官或组织移植。3.3.性传播史性传播史（二）血清学及病原学指标（二）血清学及病原学指标1.1.18M18M婴儿和儿童先用婴儿和儿童先用ELISAELISA初筛，再用初筛，再用WBWB确确定定2.2.18M18M婴儿检测
28、婴儿检测HIV RNAHIV RNA 判断儿童感染HIV发生阶段48小时内HIV-RNA分离或培养阳性-宫内1周-3月内HIV-RNA分离或培养阳性-分娩期，不排除妊娠晚期出生后3月内病毒标记阴性，3月后阳性-产后（母乳）儿童艾滋病的发病机制高病毒载量不成熟的免疫系统快速的疾病进程儿童儿童HIV/AIDS的特点的特点 高病毒载量高病毒载量高病毒载量高病毒载量 低免疫学状态低免疫学状态低免疫学状态低免疫学状态 进展快进展快进展快进展快 营养不良营养不良营养不良营养不良 生长发育迟诊断困难生长发育迟诊断困难生长发育迟诊断困难生长发育迟诊断困难 影响因素多影响因素多影响因素多影响因素多 合并症、并发症多且复杂合并症、并发症多且复杂合并症、并发症多且复杂合并症、并发症多且复杂 机体结构、代谢的差异机体结构、代谢的差异机体结构、代谢的差异机体结构、代谢的差异 治疗经验、药物有限治疗经验、药物有限治疗经验、药物有限治疗经验、药物有限口腔念珠菌感染 食道念珠菌感染口腔巨细胞病毒感染 卡波西肉瘤 青霉菌感染 真菌感染组织胞浆菌病 传染性软疣肺炎弓型虫脑炎弓型虫脑炎巨细胞病毒性视网膜炎肝脾肿大腮腺炎消瘦脑病谢谢谢谢