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1、Internal use only乳腺癌辅助内分泌治疗分子靶向 分子靶向生物治疗 生物治疗手术放疗 放疗内分泌治疗内分泌治疗化疗化疗治 疗 方 法1896年 Beatson用卵巢切除术治疗乳腺癌肺转移1939年 Ulrich用雄激素治疗乳腺癌1940年 Haddow用雌激素治疗乳腺癌1945年 Huggins用肾上腺切除术治疗转移性乳腺癌1966年 Jensen发现雌激素受体(ER)1977年 FDA批准三苯氧胺上市1992年 高选择性芳香化酶抑制剂兰他隆上市1981年 氨鲁米特(AG)用于乳腺癌治疗1984年 甲地孕酮(MA)用于转移性乳腺癌治疗1998年 第三代高选择性芳香化酶抑制剂上市内
2、分泌治疗的历史内分泌治疗生物学机制 绝经前妇女生理垂体下丘脑卵巢肾上腺正常的靶器官、激素受体阳性的肿瘤雌激素雄激素雌激素FSH-卵泡雌激素LH-黄体生成素ACTH-肾上腺皮质激素GnRH-促性腺激素释放激素 绝经后妇女生理垂体下丘脑卵巢肾上腺正常的靶器官、激素受体阳性的肿瘤雄激素雌激素FSH-卵泡雌激素LH-黄体生成素ACTH-肾上腺皮质激素GnRH-促性腺激素释放激素负反馈抑制雌激素依赖性生长雌激素生物合成靶细胞细胞核芳香化酶抑制剂雌激素生物合成抑制细胞增殖抗雌激素药物内分泌治疗在乳腺癌辅助治疗中的地位 NCCN 指南要求对所有原发性浸润性乳腺癌确定其雌激素受体和孕激素受体状态。雌激素或孕激
3、素受体阳性的浸润性乳腺癌患者，不论其年龄、淋巴结状况或是否应用了辅助化疗，都应当考虑辅助内分泌治疗。乳腺癌危险分级及辅助内分泌治疗的选择乳腺癌术后复发风险的分组 危 危 险 险度 度判 判 别 别 要点 要点转 转 移淋巴 移淋巴 结 结 其他 其他低度 低度 阴性 阴性 同 同 时 时 具 具 备 备 以下 以下5 5 条 条标 标 本中病灶大小（本中病灶大小（pT pT）2cm 2cm，且 且分 分 级 级a a 1 1 级 级 且 且瘤周脉管未 瘤周脉管未 见肿 见肿 瘤侵犯 瘤侵犯b b 且 且Her-2/neu Her-2/neu 基因没有 基因没有 过 过 度表达或 度表达或 扩
4、扩 增 增c c 且 且年 年 龄 龄 35 35 岁 岁（且 且 ER ER 和 和/或 或PR PR 表达）表达）中度 中度 以下 以下5 5 条至少具 条至少具 备 备 一条：一条：标 标 本中病灶大小（本中病灶大小（pT pT）2cm 2cm，或 或分 分 级 级 2-3 2-3 级 级 或 或有瘤周脉管 有瘤周脉管 肿 肿 瘤侵犯 瘤侵犯 Her-2 Her-2 基因 基因 过 过 度表达或 度表达或 扩 扩 增 增 或 或年 年 龄 龄35 35 岁 岁（或（或 ER ER 和 和PR PR 表达缺失）表达缺失）1-3 1-3 个阳性 个阳性 未 未 见 见Her-2 Her-2
5、过 过 度表达和 度表达和 扩 扩 增。（并且 增。（并且ER ER 和 和/或 或PR PR 表达）表达）高度 高度（并且（并且ER ER 和 和PR PR 表达缺失）或 表达缺失）或Her-2 Her-2 过 过 度表达或 度表达或 扩 扩 增。增。4 4 个阳性 个阳性乳腺癌内分泌治疗的选择危 危 险级别 险级别 ER/PgR ER/PgR 阳性 阳性 内分泌治 内分泌治 疗 疗 反 反 应 应 不确定 不确定 ER ER 和 和PgR PgR 阴性 阴性低危 低危 内分泌治 内分泌治 疗 疗或 或不用 不用内分泌治 内分泌治 疗 疗或 或不用 不用不适用内分泌治 不适用内分泌治 疗 疗
6、中危 中危 单 单 用 用 内分泌治 内分泌治 疗 疗或 或化 化 疗 疗 内分泌治 内分泌治 疗 疗化 化 疗 疗 内分泌治 内分泌治 疗 疗 化 化 疗 疗高危 高危 化 化 疗 疗 内分泌治 内分泌治 疗 疗 化 化 疗 疗 内分泌治 内分泌治 疗 疗 化 化 疗 疗 乳腺癌分子分型与治疗选择乳腺癌内分泌治疗应用阶段治疗阶段 治疗阶段 新辅助治疗 新辅助治疗 辅助治疗 辅助治疗 后续强化辅助 后续强化辅助治疗 治疗晚期转移性解救治疗 晚期转移性解救治疗治疗方法 治疗方法预计时间 预计时间 3-4 3-4 个月 个月 4-6 4-6 个月 个月 5 5 年 年 5 5 年 年 数月至数年
7、数月至数年化疗或放疗或内分泌治疗手术BCS或乳房切除术化疗和/或放疗内分泌治疗内分泌治疗疾病进展内分泌治疗或化疗内分泌治疗或化疗一线治疗 二线治疗乳腺癌患者激素受体状况全球状况100%乳腺癌患者绝经前26%绝经后74%ER46%ER+54%ER 27%ER+73%晚期:19%早期:81%Decision Resources Epidemiology Data&Primary MR.中国状况100%乳腺癌患者绝经前60%绝经后40%ER50%ER+50%ER 40%ER+60%晚期:19%早期:81%l 流行病学调查发现，中国妇女发病的高峰年龄较美国提前10年，为4049岁，3039岁年龄组乳腺
8、癌所占比例超过20王怡、徐光炜，乳腺癌的二级预防。中国慢性病预防与控制。1994；2（2）：84 86辅助内分泌治疗的药物他莫昔芬(Tamoxifen)芳香化酶抑制剂(Aromatase Inhibitors)标准药物年复发率 39%*年死亡率 31%*阿那曲唑来曲唑依西美坦*无论是否化疗、年龄、绝经状况或淋巴结状况他莫昔芬在辅助治疗中的地位 他莫昔芬降低肿瘤复发和死亡风险的治疗利益已确立 他莫昔芬降低肿瘤复发和死亡风险的治疗利益已确立1-2 1-21.EBCTCG Lancet 1998;351:14511467.2.EBCTCG Overview,Lancet 2005;356:1687-
9、1717.随访时间(年)15年的收益211.8%(SE 1.3)Log-rank 2p0.000015年TAM 33.2%对照组 45.0%15年的收益29.2%(SE 1.2)Log-rank 2p0.000015年TAM 25.6%对照组 34.8%38.326.524.715.160504030201000 5 10 1560504030201000 5 10 1525.717.811.98.360504030201000 5 10 15随访时间(年)复发率(%)死亡率(%)绝经前患者辅助内分泌治疗首选首选TAMTAM 治疗期间注意避孕 治疗期间注意避孕 每半至一年行一次妇科检查，了解子
10、宫内膜厚度 每半至一年行一次妇科检查，了解子宫内膜厚度卵巢去势卵巢去势 对 对TAM TAM 有禁忌者 有禁忌者 高度风险组且化疗后未导致闭经的患者 高度风险组且化疗后未导致闭经的患者 可与 可与TAM TAM 联合 联合,也可与 也可与AIs AIs 联合应用 联合应用三苯氧胺仍然是绝经前ER+早期乳腺癌患者的标准治疗越年轻ER+乳腺癌患者的预后越差无复发生存 无复发生存ER ER 阳性阳性ER ER 阴性阴性35y35y35y35y35y35yIBCSGIBCSG39%39%60%60%56%56%59%59%NSABPNSABP49%49%66%66%59%59%63%63%ECOGEC
11、OG53%53%66%66%55%55%58%58%SWOGSWOG73%73%89%89%91%91%88%88%JNCI 30:44,2001 1、与稍年长病人(35 years)相比，年轻病人(35 years)复发风险升高 2、提示对激素敏感年轻病人，如果未充分抑制卵巢功能，其生存会降低Internal use onlyER+绝经前乳腺癌患者辅助治疗应用LHRHa多个随机临床试验的多个随机临床试验的metameta分析分析n LHRH激动剂在HR+患者中有效,在HR-患者无效n 单独使用LHRH激动剂具有与化疗相同的疗效-与CMF方案相比疗效相似n LHRH联合化疗三苯氧胺可以提高疗效
12、-获益年龄40岁的乳腺癌患者中明显-在化疗后未绝经的患者中的作用尚不明确 芳香化酶抑制剂5 年 他莫昔芬2-3 年转用芳香化酶抑制剂2-3 年，共5 年（或更长）他莫昔芬4.5-6 年后用芳香化酶抑制剂5 年 患者有芳香化酶抑制剂禁忌症，或拒绝接受芳香化酶抑制剂，或不能耐受芳香化酶抑制剂，可服用他莫昔芬5 年绝经后乳腺癌患者（ER+ER+）的辅助内分泌治疗Aromatase inhibitor2-3 years prior tamoxifenInitial adjuvantrial SwitchingtrialExtended adjuvant trialTamoxifenAromatase
13、inhibitorTamoxifenAromatase inhibitorTamoxifenInitial andsequencing trialTamoxifenTamoxifenAromatase inhibitorAromatase inhibitor0 5 Time(years)Aromatase inhibitorRandomisationPlacebo5 years prior tamoxifenRandomisationRandomisationRandomisationTrial design-types of adjuvant trialCuzick J 2005ATACBi
14、g1.98IES 031ARNO/ABCSG/ITAMA.17Big1.98相比起始他莫昔芬，起始AI 明显降低复发率Ingel J et al,presented at 31th San Antonio Breast Cancer Symposium 2008.2008荟萃分析的研究(N=9856)l ATACl BIG 1-98/IBCSG18-98 5年复发率 8年复发率2.9%3.9%ER+复发率(%)时间(年)他莫昔芬AILog-rank 2p0.00001第三代芳香化酶抑制剂所有绝经后ER 和/或PgR 阳性的患者可推荐AI 一开始就应用5 年（letrozole/anastroz
15、ole）TAM 治疗2-3 年后再转用3-2 年(exmestane/anastrozole)TAM 满5 年之后继续应用5 年(letrozole)NCCN 治疗指南对AI 的描述 NCCNNCCN专家组认为三种芳香化酶抑制剂专家组认为三种芳香化酶抑制剂(阿那曲唑、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦来曲唑、依西美坦)的抗肿瘤作用和毒性反应均基的抗肿瘤作用和毒性反应均基本相似。最合适的芳香化酶抑制剂应是其所参加本相似。最合适的芳香化酶抑制剂应是其所参加的临床试验的设计与当前临床情况最接近的那个，的临床试验的设计与当前临床情况最接近的那个，最佳的治疗持续时间未知。最佳的治疗持续时间未知。NCCNNCCN
16、认为三种芳香化酶抑制剂本质没有差别，认为三种芳香化酶抑制剂本质没有差别，一种药物的研究证据可作为其他一种药物的研究证据可作为其他22种药物的证据。种药物的证据。中国专家组认为建议应严格依据现有循证医学证中国专家组认为建议应严格依据现有循证医学证据。据。患者基本情况ATAC ATAC BIG 1-98 BIG 1-98 TEAM TEAM总病例数 总病例数:9,366:9,366 阿那曲唑组 阿那曲唑组=3,125=3,125（2,618 2,618）*他莫西芬组 他莫西芬组=3,116=3,116（2,598 2,598）*总病例数 总病例数:8,010:8,010 来曲唑组 来曲唑组=2,4
17、63=2,463+他莫西芬组 他莫西芬组=2,459=2,459+总病例数 总病例数:9,775:9,775 依西美坦组 依西美坦组=4,898 4,898（4,853 4,853）*他莫西芬组 他莫西芬组=4,868 4,868（4,817 4,817）*肿瘤大小 肿瘤大小 5 cm 85(3%)5 cm 85(3%)肿瘤大小 肿瘤大小 2 cm 920(37.4%)2 cm 920(37.4%)Unknown or missing 20(0.8%)Unknown or missing 20(0.8%)肿瘤大小 肿瘤大小 2 cm 1,828(37%)2 cm 1,828(37%)5 cm
18、161(3%)5 cm 161(3%)Unknown or missing 66(2%)Unknown or missing 66(2%)淋巴结状态 淋巴结状态 阴性 阴性 1,876 1,876(60%)(60%)阳性 阳性 1,092(35%)1,092(35%)未知 未知 157(5%)157(5%)淋巴结状态 淋巴结状态 阴性 阴性 1,376(55.9%)1,376(55.9%)阳性 阳性 1,050(42.6%)1,050(42.6%)未知 未知 37(1.5%)37(1.5%)淋巴结状态 淋巴结状态 阴性 阴性 2,558 2,558(52%)(52%)阳性 阳性 2,306(4
19、7%)2,306(47%)未知 未知 34(1%)34(1%)激素受体状态 激素受体状态*阳性 阳性 2,617 2,617(84%)(84%)阴性 阴性 258(8%)258(8%)未知或不确定 未知或不确定 250(8%)250(8%)激素受体状态 激素受体状态*阳性 阳性 2,407(97.8%)2,407(97.8%)阴性 阴性 48(1.9%)48(1.9%)未知或不确定 未知或不确定 8(0.3%)8(0.3%)激素受体状态 激素受体状态*阳性 阳性 4,887 4,887(99.8%)(99.8%)未知或不确定 未知或不确定 11(0.2%)11(0.2%)是否接受化疗 是否接受
20、化疗*是 是 698(22%)698(22%)否 否 2,427 2,427(78%)(78%)是否接受化疗 是否接受化疗*是 是 612(25%)612(25%)否 否 1,851(75%)1,851(75%)是否接受化疗 是否接受化疗*是 是 1,774(36%)1,774(36%)否 否 3,124 3,124(64%)(64%)*：ER+病例数；*：接受治疗病例数，安全性分析病例数；*：主要是ER，指试验组，不包括对照组；*：指试验组，不包括对照组；+：不包含转换药物治疗的两组内分泌治疗的临床实践 确定乳腺癌患者激素受体状况 判定乳腺癌患者月经状态 明确治疗阶段及目的 选择合理治疗方案
21、 治疗效果的科学评估 不良反应的预防和处理绝经的定义 绝经通常是生理性的月经永久性终止，也可绝经通常是生理性的月经永久性终止，也可以是乳腺癌治疗引起的卵巢合成的雌激素功能以是乳腺癌治疗引起的卵巢合成的雌激素功能永久地丧失。绝经的定义可参考以下几条标准：永久地丧失。绝经的定义可参考以下几条标准：1.1.双侧卵巢切除术后。双侧卵巢切除术后。2.2.年龄 年龄60 60 岁。岁。3.3.年 年 龄 龄60 60 岁 岁，且 且 在 在 没 没 有 有 化 化 疗 疗 和 和 服 服 用 用 他 他 莫 莫 昔 昔 芬 芬、托 托 瑞 瑞 米 米 芬 芬 和 和 卵 卵 巢 巢 功 功 能 能 抑 抑
22、 制 制 治 治 疗 疗 的 的 情 情 况 况 下 下 停 停 经 经1 1 年 年 以 以 上 上，同 同 时 时 血 血FSH FSH 及 及 雌 雌 二 二 醇 醇 水 水 平 平 符 符 合 合 绝 绝经 经 后 后 的 的 范 范 围 围；而 而 正 正 在 在 服 服 用 用 他 他 莫 莫 昔 昔 芬 芬、托 托 瑞 瑞 米 米芬 芬，年 年 龄 龄60 60 岁 岁 的 的 停 停 经 经 患 患 者 者，必 必 须 须 连 连 续 续 监 监 测 测血 血FSH FSH 及雌二醇水平符合绝经后的范围。及雌二醇水平符合绝经后的范围。n 诊断乳腺癌时仍有月经的患者，若在化疗后或
23、辅助内分泌治疗过程中停经，可以接受AI治疗，但在用药前及用药过程中需要监测激素水平，AI可以刺激卵巢的内分泌功能。n 研究表明：AIs治疗期间应动态检测激素水平。英国专家推荐，连续检测6月，E2 10 pmol/L 则应考虑去势联合治疗或换用TAM；2007 St Gallen 早期乳腺癌治疗专家共识(Ann Oncol(Ann Oncol，20072007，1818：1133-11441133-1144）谢谢观看/欢迎下载BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES.BY FAITH I BY FAITH