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1、2型糖尿病与肝病第一页，共二十三页。现状(xinzhung)在 2型糖尿病患者死亡原因(yunyn)中，肝脏疾病是重要死因之一。有研究发现，肝硬化是糖尿病患者第四大主要死因，在糖尿病相关死亡中约占 4.4。标准化死亡率比值(SMR)，肝硬化的 SMR为2.52，而心血管疾病(CVD)SMR为 1.34。死于肝硬化的患者占糖尿病患者死亡总数的12.5。第二页，共二十三页。二者关系(gun x)在2型糖尿病患者中，几乎可见到所有的肝脏疾病，包括肝酶异常、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝硬化、肝细胞癌和急性肝衰竭。另外，丙型肝炎和糖尿病之间也存在着无法解释的相关性。在肝硬化患者中，糖尿病的患病率是
2、12.357。糖尿病患者合并肝脏疾病的患病率非常(fichng)高，反之，肝脏疾病患者合并糖尿病的患病率同样也很高。第三页，共二十三页。2型糖尿病可能合并的肝脏(gnzng)疾病 非酒精性脂肪肝(NAFLD)在正常人群中，血清(xuqng)AL T水平升高并不常见（0.5%），但在 2型糖尿病患者中，高达 24患者的肝酶水平超过正常上限，其中最普遍原因是非酒精性脂肪肝(NAFLD)。NAFLD被定义为酒精摄入量 20g/日，存在脂肪肝疾病。在糖尿病患者中 NAFLD患病率大约 34-74，在肥胖糖尿病患者中，患病率为 100。NAFLD与酒精性肝脏疾病类似，由一系列肝脏疾病组成，包括脂肪变性(
3、肝脂肪浸润)，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。NASH由脂肪变性、炎症、坏死，纤维化组成。第四页，共二十三页。2型糖尿病可能合并的肝脏(gnzng)疾病 糖尿病合并肝硬化 在美国(mi u)，原发性糖尿病、隐匿性肝硬化，已成为肝移植的第三大主要原因。肝硬化患者 60有糖耐量异常，20表现为显性糖尿病。在肝硬化患者中，胰岛素的降糖能力下降50。第五页，共二十三页。2型糖尿病可能(knng)合并的肝脏疾病 糖尿病合并肝细胞癌 糖尿病患者发生肝细胞癌的几率是非(shfi)糖尿病患者的四倍，同样，肝细胞癌患者发生糖尿病的几率也明显增加。胰岛素抵抗、脂解增加、肝细胞脂质堆积、氧化应激、纤维化引起细胞损伤
4、，细胞增殖这一系列癌前病理变化最终都有可能导致肝细胞癌。第六页，共二十三页。2型糖尿病可能合并的肝脏(gnzng)疾病 急性肝衰竭 与背景人口(rnku)相比，急性肝衰竭的发生率在糖尿病病人中为 2.31万人-年，而背景人口急性肝衰竭的发生率为 1.44万人-年。第七页，共二十三页。2型糖尿病可能(knng)合并的肝脏疾病 糖尿病合并丙型肝炎 HCV抗体阳性率在糖尿病人群中为 4.2，在对照组仅为 1.6。携带 HCV患者（21%）较乙型肝炎患者（10）更易发生糖尿病，提示 HCV使病人易患糖尿病，而非肝脏疾病(jbng)本身。因此，HCV在 2型糖尿病发病可能起着一定的作用。第八页，共二十三
5、页。2型糖尿病和肝脏疾病患者(hunzh)的治疗 一、合并肝病患者的糖尿病治疗 1.生活方式改善 要考虑患者的营养状况，因为合并严重肝脏疾病的患者一半以上伴有营养不良 采用低糖、低能量(nngling)饮食 避免低脂饮食 合适的运动 禁酒第九页，共二十三页。2型糖尿病和肝脏疾病患者(hunzh)的治疗 一、合并肝病患者的糖尿病治疗 2.药物治疗 双胍类：大多数患者可选择二甲双胍，但合并重度的肝脏疾病或酗酒者应慎用，因为有增加乳酸酸中毒的风险。尚无报道认为二甲双胍具有肝毒性。胰岛素促泌剂：一般较安全，但对于酒精性肝病和胰腺受损共同存在引起的胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷所致的糖尿病治疗无效(wxio
6、)。对于肝硬化失代偿患者，如肝性脑病、腹水或凝血障碍者抵抗低血糖能力下降，因此，治疗上应当严密监测，尽量使用半衰期短的药物。第十页，共二十三页。2型糖尿病和肝脏(gnzng)疾病患者的治疗 一、合并肝病患者的糖尿病治疗 2.药物治疗-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖经常导致 AL T轻度短暂(dunzn)升高，但致严重肝脏疾病极为罕见。噻唑烷二酮类：目前建议开始应用前，应先评估血清 AL T水平。如果有证据表明存在活动性肝脏疾病或血清 AL T超过正常值上限的 2.5倍，建议暂不选用。胰岛素：在失代偿的肝脏疾病患者中，由于肝糖异生和肝脏对胰岛素的分解能力能力下降，需要的胰岛索剂量减少。但是，对于肝功能受
7、损的患者，由于胰岛素抵抗的作用，胰岛素剂量有可能又需要增加。因此，肝病患者对胰岛素剂量的需求变化很大，需要严格监测血糖和频繁调整胰岛素剂量。第十一页，共二十三页。2型糖尿病和肝脏疾病(jbng)患者的治疗 二、2型糖尿病相关并发症的药物治疗 他汀类治疗可引起肝酶轻度而短暂的升高。但是，肝脏完全能适应长期持续的治疗，这些异常也不会引发长期的后果。发生严重的肝损伤(snshng)和肝衰竭非常罕见。所有A CEI类药物都潜在有肝损伤作用，包括引发暴发性肝功能衰竭。大部分是肝细胞性的，胆汁郁积性也有报道。尽管阿司匹林在大剂量时具有潜在的肝毒性，但在阿司匹林用于心血管保护时的推荐剂量并没发现有肝毒性作用
8、。第十二页，共二十三页。2型糖尿病和肝脏(gnzng)疾病患者的治疗 三、2型糖尿病合并肝脏疾病的肝病治疗 1.运动和减重 治疗首先就需减重和运动，以增加胰岛素的敏感性，从而减少脂肪变性(binxng)。但是，减重过快可能增加坏死、炎症和纤维化。目前多推荐按 1.5 Kg/周这样的速度减重。推荐富含单不饱和脂肪酸和低碳水化合物饮食第十三页，共二十三页。2型糖尿病和肝脏疾病患者(hunzh)的治疗 2.药物治疗 虽然许多研究显示药物治疗后脂肪变性改善，但没有一项长期研究观察到药物治疗是否(sh fu)能改变自然病程，也没有研究观察停药后是否(sh fu)复发。胰岛素增敏剂：胰岛素抵抗是NAFLD
9、的发病中心机制，从理论上来说，即使没有糖尿病，使用胰岛素增敏剂也应当有效，目前越来越多的证据已证明了确实有效。因此，尽管存在缺陷，即使没有糖尿病，胰岛素增敏剂也应作为治疗的首选药物。第十四页，共二十三页。2型糖尿病和肝脏疾病(jbng)患者的治疗 熊去氧胆酸：由于该药具有非特异性的抗细胞凋亡作用，或许可以作为额外的治疗方法。抗氧化剂：氧化应激在非酒精性脂肪性肝炎的发病机制中非常重要。因此，抗氧化治疗似乎也应有效。对维生素 E的初步(chb)研究提示维生素 E有一定前景，但也有研究发现大剂量维生素 E可增加总死亡率。第十五页，共二十三页。常用(chn yn)降糖药说明书肝功能相关内容 二甲双胍
10、说明书列出，肝功能不良：某些乳酸性酸中毒患者(hunzh)合并有肝功能损害。因此有肝脏疾病者应避免使用本品。但是，在中华医学会内分泌学分会(CSE)2014年会上公布的 二甲双胍临床应用专家共识 中，临床用药的安全性方面未提及肝脏疾病者不能使用。第十六页，共二十三页。常用(chn yn)降糖药说明书肝功能相关内容 阿卡波糖：个别病人，尤其是在使用大剂量时会发生无症状的肝酶升高。因此，应考虑在用药的头612个月监测肝酶的变化。停药后肝酶值会恢复正常。伏格列波糖：偶尔出现伴随黄疸、AL T、AS T上升等的严重(ynzhng)肝功能障碍（不到0.1%），另外，因同类药物（阿卡波糖）有过暴发性肝炎(
11、不到0.1%)，故应充分观察，出现异常时应进行停止给药等适当处理。肝脏：AL T、AS T、LDH、g-G TP、ALP上升(发生率在0.15%以下)。第十七页，共二十三页。常用降糖药说明书肝功能相关(xinggun)内容 格列美脲：可出现肝酶的升高，极个别肝功能损害病例（如胆汁郁积和黄疸）可能进展，如肝炎，可能发展成肝功能衰竭。格列齐特：肝酶水平增高(AS T，AL T，碱性磷酸酶)，肝炎(罕见)。如有胆汁郁积性黄疸出现，中止治疗，中断治疗后，症状消退。仅有少数病例出现危及生命的肝功能衰竭。通常这些症状于中断治疗后一般都会消失。格列吡嗪：服用格列吡嗪后观察到实验室检查(jinch)异常的类型
12、和服用其它磺脲类药物相似，偶见谷草转氨酶、乳酸脱氢酶(LDH)、碱性磷酸酶轻至中度升高，第十八页，共二十三页。常用降糖药说明书肝功能相关(xinggun)内容 瑞格列奈：肝酶指标升高，个别病例报告用瑞格列奈治疗期间肝功酶指标升高。多数病例为轻度和暂时性，因肝酶指标升高而停止治疗的病人极少。只有极其罕见的病例报道发生严重肝功能异常，可是这些病例存在其它(qt)的因素，不能确定是服用瑞格列奈引起的。那格列奈：轻度至中度肝功能不全的2型糖尿病患者无需调整剂量。尚未对严重肝病患者服药情况进行研究，因此严重肝病患者慎用那格列奈。极少患者出现肝酶增高，其程度较轻且为一过性，很少导致停药。第十九页，共二十三
13、页。常用降糖药说明书肝功能相关(xinggun)内容 罗格列酮：若2型糖尿病患者有活动性肝脏疾患的临床表现或血清转氨酶升高（AL T 正常上限2.5倍），则不推荐服用本品。患者在初次服用本品前应检测(jin c)肝功。共有4598例患者接受本品治疗的多项临床试验中，无证据表明有药物所致的肝毒性反应或谷丙转氨酶水平升高发生。吡格列酮：如治疗开始前，患者出现活动性肝病的临床表现或血清转氨酶水平升高（AL T超过正常上限2.5倍），就不应用盐酸吡格列酮治疗。所有病人在开始盐酸吡格列酮治疗前均应监测肝酶，治疗中也应监测。第二十页，共二十三页。常用(chn yn)降糖药说明书肝功能相关内容 沙格列汀：轻
14、中度肝功能不全受损的患者无需进行剂量调整（参加药代动力学）。安立泽用于中度肝功能受损的患者需谨慎，不推荐(tujin)用于严重肝功能受损的患者。西格列汀：说明书中无肝功能相关内容。利拉鲁肽：在肝功能损害患者中的治疗经验有限，因此不推荐诺和力用于轻、中、重度肝功能损害患者。第二十一页，共二十三页。THANK YOU!第二十二页，共二十三页。内容(nir ng)总结2 型糖尿病与肝病。双胍类：大多数患者可选择二甲双胍，但合并重度的肝脏疾病或酗酒者应慎用，因为有增加乳酸酸中毒的风险。对于肝硬化失代偿患者，如肝性脑病、腹水或凝血障碍者抵抗低血糖能力下降，因此，治疗上应当严密监测，尽量使用(shy ng)半衰期短的药物。但是，对于肝功能受损的患者，由于胰岛素抵抗的作用，胰岛素剂量有可能又需要增加。因此，尽管存在缺陷，即使没有糖尿病，胰岛素增敏剂也应作为治疗的首选药物第二十三页，共二十三页。