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1、会计学 1药理学山东大学抗帕金森病n n 目 前 认 为，该 病 是 由 于 患 者 多巴 胺(DA)能 神 经 元 变 性,DA 合成 减 少，造 成 黑 质 纹 状 体 通路 抑 制 性 多 巴 胺 能 神 经 功 能 不足，而 兴 奋 性 胆 碱 能 神 经 功 能相 对 占 优 势，因 而 产 生 震 颤 麻痹 的 一 系 列 症 状。因 此，治 疗主 要 分 两 个 方 面，一 是 用 左 旋多 巴 补 充 脑 内DA 的 不 足，提 高DA 能 神 经 功 能，二 是 用 中 枢 性抗 胆 碱 药 物 对 抗 胆 碱 能 神 经，以降低胆碱能神经兴奋功能。第1 页/共24 页第一节
2、拟多巴胺类药n n 左旋多巴（levodoba,L-Dopa)n n 为为酪酪氨氨酸酸羟羟化化物物，在在体体内内是是左左旋旋酪氨酸合成儿茶酚胺的中间产物。酪氨酸合成儿茶酚胺的中间产物。第2 页/共24 页n n体内过程体内过程 n n 口 服 后 迅 速 吸 收，0.5 2 小 时 左右 血 药 浓 度 达 高 峰，血 浆t1/2 1 3 小 时。吸 收 后，首 次 通 过 肝 脏时 大 部 分（95%)即 被 多 巴 脱 羧酶 脱 羧，转 化 为DA，而DA 不 易透 过 血 脑 屏 障，因 此，实 际 进入 中 枢 神 经 系 统 的 左 旋 多 巴 不到1%，因 而 显 效 慢，需 连
3、续 服23 周才开始见效。第3 页/共24 页n n若若同同时时服服用用外外周周多多巴巴胺胺脱脱羧羧酶酶抑抑制制剂剂(如如甲甲基基多多巴巴肼肼或或羟羟苄苄丝丝胺胺等等)，既既可可提提高高左左旋旋多多巴巴进进入入脑脑内内的的利利用用率率，又又可可减减少少大大量量多多巴巴胺胺生生成成造造成成的的外外周周不不良良反反应应(如如复复方方苄苄丝丝肼肼(美美多多巴巴),),madopa)madopa)。体体内内形形成成被被进进一一步步代代谢，由肾脏迅速排泄。谢，由肾脏迅速排泄。第4 页/共24 页 药理作用和临床用途n n1 1 抗帕金森病：抗帕金森病：进入脑内的左旋多进入脑内的左旋多巴，在纹状体部位经多
4、巴胺脱羧酶巴，在纹状体部位经多巴胺脱羧酶作用，脱羧后形成多巴胺，残存的作用，脱羧后形成多巴胺，残存的DADA能神经元将其摄取和储存，恢复能神经元将其摄取和储存，恢复其抑制性神经元功能。其抑制性神经元功能。第5 页/共24 页n n大约大约75%75%的患者对左旋多巴有效。左的患者对左旋多巴有效。左旋多巴的作用特点是：旋多巴的作用特点是：(1)(1)对轻症疗对轻症疗效较好，重症者效差。这是因重症者效较好，重症者效差。这是因重症者病变严重，残存病变严重，残存DADA能神经元较少，摄能神经元较少，摄取和储存取和储存DADA能力差，故疗效较差；能力差，故疗效较差；(2)(2)对改善肌肉僵直及运动困难疗
5、效对改善肌肉僵直及运动困难疗效较好，而对肌肉震颤效差；较好，而对肌肉震颤效差；第6 页/共24 页n n(3)起效较慢，常需用药2 3 周才出现客观体征的改善，1 6个月以上才获得最大疗效，但疗效持久，且随用药时间延长而递增；(4)左旋多巴对其他原因引起的帕金森综合征也有效，但对于抗精神病药物引起的锥体外系反应无效，这是因吩噻嗪类阻断中枢DA 受体，使多巴胺难以发挥作用。第7 页/共24 页n n 2 2 治疗肝昏迷：治疗肝昏迷：肝昏迷的伪递质学肝昏迷的伪递质学说认为，正常时蛋白质代谢产物苯乙说认为，正常时蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺都在肝内被氧化解毒。肝功胺和酪胺都在肝内被氧化解毒。肝功能障碍
6、时，血中苯乙胺和酪胺升高，能障碍时，血中苯乙胺和酪胺升高，在脑组织经在脑组织经-羟化酶分别生成苯乙醇羟化酶分别生成苯乙醇和羟基乙醇胺和羟基乙醇胺(蟑胺蟑胺)，这些伪递质取，这些伪递质取代正常递质去甲肾上腺素，妨碍神经代正常递质去甲肾上腺素，妨碍神经功能。功能。第8 页/共24 页n n左旋多巴在脑内经多巴脱羧酶作用左旋多巴在脑内经多巴脱羧酶作用生成生成DADA，DADA再经再经-羟化酶作用生羟化酶作用生成去甲肾上腺素成去甲肾上腺素(NA)NA)，恢复中枢神恢复中枢神经功能，可使患者由昏迷转为苏醒，经功能，可使患者由昏迷转为苏醒，但不能改善肝功能。但不能改善肝功能。第9 页/共24 页n n 不
7、良反应n n 左 旋 多 巴 不 良 反 应 都 是 由 于 在 体内转变成DA 所致。n n 1 胃 肠 道 反 应：治 疗 初 期 大 多 数患 者(80%)出 现 恶 心、呕 吐、食欲 减 退。这 是 由DA 对 延 脑 催 吐化 学 感 受 区(CTZ)的 刺 激 所 引 起，继续用药，该反应可消失。第10 页/共24 页n n 另 外，也 可 引 起 腹 胀、腹 痛、腹 泻 等，饭 后 服 药 或 放 慢 剂 量递 增 速 度 症 状 可 减 轻。偶 见 消化道溃疡出血或穿孔。n n 2 心血管反应：治疗初期约30%患者出现轻度体位性低血压，少数患者有头晕，继续用药可减轻。由于多巴胺
8、对 受体有激动作用，因此，一些病人可出现心动过速、心绞痛和心律失常等。第1 1 页/共24 页n n 3 不 自 主 的 异 常 运 动：长 期 用 药患 者 出 现 张 口、咬 牙、伸 舌、皱眉、头 颈 部 扭 动 等，也 可 出 现 上下 肢 或 躯 体 不 自 主 运 动。减 少 剂量 可 使 这 种 运 动 消 失，目 前 尚 缺乏选择性对抗这种副作用的方法。n n 4 精神障碍：可有失眠、焦虑、恶梦、燥狂、幻觉、妄想、抑郁等，需减量或停药。第12 页/共24 页n n 药物相互作用 n n1 1 维维生生素素BB66是是多多巴巴脱脱羧羧酶酶的的辅辅基基，能能加加速速左左旋旋多多巴巴在
9、在外外周周脱脱羧羧转转变变为为多多巴巴胺胺，使使DADA的的疗疗效效降降低低，外外周周副副作作用用增增强。禁与强。禁与Vit BVit B66合用。合用。第13 页/共24 页n n2 2 利利血血平平可可耗耗竭竭黑黑质质纹纹状状体体中中DADA，降降低低左左旋旋多多巴巴疗疗效效，也也不不宜宜与与利利血血平合用。平合用。n n3 3 抗精神病药物能阻断中枢抗精神病药物能阻断中枢DA DA 受体，受体，除降低左旋多巴疗效外，还可引起除降低左旋多巴疗效外，还可引起帕金森综合征。帕金森综合征。第14 页/共24 页卡比多巴(cabidopa)和苄丝肼(benserazide)卡 比 多 巴 是-甲
10、基 多 巴 肼(-methyldopahydrazine)的 左 旋 体，具 有 较 强 的L-芳 香 氨 基 酸 脱 羧酶 抑 制 作 用，由 于 不 易 透 过 血脑 屏 障，与 左 旋 多 巴 合 用 时，仅 抑 制 外 周 多 巴 脱 羧 酶 活 性，降 低 外 周DA 生 成，同 时 提 高 脑内DA 浓度。第15 页/共24 页这这样样，既既能能提提高高左左旋旋多多巴巴的的疗疗效效，又又能能减减轻轻其其外外周周的的副副作作用用。作作为为左左旋旋多多巴巴的的重重要要辅辅助助药药，将将卡卡比比多多巴巴与与左左旋旋多多巴巴按按1:101:10的的剂剂量量合合用用，组组成成复复方方制制剂剂
11、称称为为信信尼尼麦麦片片(sinemet)sinemet)。苄苄丝丝肼肼与与卡卡比比多多巴巴有有同同样样的的效效应应，与与左左旋旋多多巴巴1:41:4组成复方制剂美多巴片组成复方制剂美多巴片(madopa)madopa)。第16 页/共24 页n n金刚烷胺金刚烷胺(amantadine)amantadine)n n 原为抗病毒药，在预防流感时发现抗帕金森病作用，疗效不及L dopa，但优于胆碱受体阻断药。其机理是促使纹状体中残存DA 的能神经元释放DA，并抑制DA 再摄取，且有直接激动DA 受体及较弱的抗胆碱作用。第17 页/共24 页n n 该药见效快，持续时间短，用药数天即可获得最大疗效
12、，但连用6 8 周后疗效逐渐减弱。长期用药后，常见下肢皮肤网状青斑，可能是与儿茶酚胺释放引起外周血管收缩有关。另外，每日剂量超过300 mg，可致失眠、精神不安及运动失调等。偶致惊厥，故癫痫患者禁用。第18 页/共24 页n n 溴隐亭(bromocriptine)n n是是一一种种半半合合成成的的麦麦角角生生物物碱碱，大大剂剂量量口口服服对对黑黑质质-纹纹状状体体通通路路DADA的的受受体体有有较较强强的的激激动动作作用用，其其疗疗效效与与左左旋旋多多巴巴相相似似，小小剂剂量量激激动动结结节节漏漏斗斗部部的的DADA受受体体，减减少少催催乳乳素素和和生生长长激激素素的的释释放，放，第19 页
13、/共24 页n n用用于于回回乳乳、治治疗疗催催乳乳素素分分泌泌过过多多症症和和肢肢端端肥肥大大症症等等。不不良良反反应应较较左左旋旋多多巴巴或卡比多巴多见。或卡比多巴多见。n n该药口服该药口服28%28%自胃肠道吸收，自胃肠道吸收，9090-96%96%的药物与血浆蛋白结合，血浆半的药物与血浆蛋白结合，血浆半衰期为衰期为66-8-8小时，全部由肝脏代谢，主小时，全部由肝脏代谢，主要经胆汁排泄，少量要经胆汁排泄，少量(2.5(2.5-5.5%)-5.5%)自尿自尿中排出。中排出。第20 页/共24 页第二节中枢抗胆碱药n n 本 类 药 物 可 阻 断 中 枢M 受 体，减 弱 纹 状 体
14、中 乙 酰 胆 碱 的 作 用，其 疗 效 不 如 左 旋 多 巴。主 要 适用 于：(1)轻 症 患 者；(2)不能 耐 受 或 禁 用 左 旋 多 巴 的 患 者；(3)与 左 旋 多 巴 合 用，可 使50%患 者 症 状 得 到 进 一 步 改 善；(4)治 疗 抗 精 神 病 药 引 起 的 帕金森综合征。第21 页/共24 页n n 传 统 的 胆 碱 受 体 阻 断 药 阿 托 品因 外 周 抗 胆 碱 作 用 引 起 的 副 作用 大，因 而 合 成 了 中 枢 抗 胆 碱药以供使用,代表药物是：n n苯海索苯海索(benzhexolbenzhexol，安坦，安坦，artane)artane)n n 该 药 外 周 抗 胆 碱 作 用 弱(仅为 阿 托 品1/10-1/2)，抗 震 颤 疗效 好，但 改 善 僵 直 及 动 作 迟 缓较差。第22 页/共24 页n n 不 良 反 应 与 阿 托 品 相 似 但 较 轻，有 口 干、散 瞳、视 力 模 糊、尿潴 留、便 秘 等 副 作 用。偶 见 精神 紊 乱、激 动、谵 妄 和 幻 觉 等。青 光 眼 和 前 列 腺 肥 大 者 慎 用 或禁用。n n 卡马特灵(kemadrin，卡马君)药理作用及应用与苯海索相似。第23 页/共24 页