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1、第4 章 临床用药中的药效学问题 第一页，共六十五页。临床用药的目的是利用药物作用以消除致病原因(如消灭病原体)，帮助机体调整因患病而致异常的功能，促进病损组织修复，使机体恢复健康或接近正常。这就要求选用药物的作用在性质、强度、以及起效和维持时间各方面都恰好符合该病人的特定需要。“对症下药就是这个意思。药效学是研究药物对机体作用的性质、作用机制以及药物作用的“量的规律的科学。药物作用的性质可分为特异性作用和非特异性作用。第二页，共六十五页。一局部药物可以通过改变体表或体内细胞内外环境的理化性质而发挥非特异性作用，如腐蚀、抗酸、脱水等。大多数药物那么是通过不同机制参与或干扰靶器官(细胞)的特定生
2、物化学过程而发挥特异性作用。对于药物特异性作用及其机制的研究现已开展到细胞、亚细胞和分子水平，对药物作用的本质及其对生命现象的影响有了更深入的了解。受体学说的建立和开展是这一领域研究成果的突出代表。它不仅有重大理论价值，而且对指导临床用药也有极大的实践意义。第三页，共六十五页。药物作用的“量的概念包括两个方面：一是作用强度：作用有强弱，其幅度有宽窄；二是作用时间：起效时间有早迟，维持时间有长短。要使药物作用的“量恰好符合治病的需要，就必须熟悉药物作用的“量的规律，特别重要的是，许多药物的作用并非固定不变的，而是可能受到药物制作工艺、病人机体状态、以及环境条件等方面的多种因素的影响而发生一定的量
3、的、甚至质的变化。因此，合理用药要求医生充分熟悉药物的药效学知识，结合药物代谢动力学知识和病人的实际情况，采用适当的用药方案来调控药物作用的性质、强度和时间，使之尽量符合所治病人的特定需要，以增强其治疗作用，防止或减轻其副作用和毒性。第四页，共六十五页。第1节 药物作用“量的概念 一、量效关系和量效曲线 多数药物在一定范围内当药物剂量增大时其作用强度也增强。但绝大多数药物的量效之间并非简单的直线关系。研究量效关系的规律有十分重要的价值。以药物的剂量(或对数剂量)为横坐标，以药物效应(实际数值或百分率)为纵坐标作图可得量效曲线图。不同药物的量效曲线的图形可有很大差异，但任何量效曲线都能提供以下四
4、种信息：第五页，共六十五页。1.最大作用强度(maxinum efficacy)2效价强度(potency)3曲线的斜率 4曲线数值变异程度第六页，共六十五页。第七页，共六十五页。必须指出，治疗疾病时只要求药物发挥治疗所需强度的作用。作用太强有时反会产生不利影响(例如，利尿作用超过需要时可能导致脱水)。通常多以半数有效量(ED50)为参考来选择试用，最后决定治疗用量(治疗量)。药物剂量过大还会产生毒性，甚至导致死亡。以毒性作用或致死作用为效应指标作出量效曲线，可以观察和计算半数中毒量(TD50)和半数致死量(LD50)。第八页，共六十五页。二、药物的平安性 药物LD50KD50之比值叫作该药的
5、治疗指数(therapeutic index，TI)。通常以TI的大小来衡量药物的平安性。但考虑到表达治疗作用的量效曲线和表达致死作用的量效曲线两者的位置关系，TI数值较大并不总能反映其平安性较大，还必须参考LDl(或DI5)和ED99(或ED95)之间的距离来综合考虑，作出评价。第九页，共六十五页。三、时效关系与时效曲线 用药之后随着时间的推移，药物作用有一动态变化的过程。一次用药之后相隔不同时间测定药物效应，以时间为横座标、药物效应强度为纵座标作图，即得到时效曲线。如果再在治疗有效的效应强度处以及在出现毒性反响的效应强度处分别各作一条与横轴平行的横线(可称为有效效应线和中毒效应线)，那么在
6、时效曲线图上可以得到以下信息：第十页，共六十五页。1.起效时间 2.最大效应时间 3.疗效维持时间 4.作用残留时间第十一页，共六十五页。第十二页，共六十五页。四、时效曲线与血药浓度曲线的关系 在多数情况下血药浓度曲线也可反映药物效应的变化。但有些药物必须通过在体内产生新的活性物质才起作用，或者是通过其它中间步骤以间接方式起作用，这些过程都需要时间，故血药浓度曲线和时效曲线的变化在时间上就可能不一致。另一方面，由于药物作用的性质和机制不同，有的药物的作用强度往往有自限性(为受体饱和)，并不能随着血药浓度升高而一直增大；有的药物在体内生成的活性物质半衰期长，作用时间也长，往往在原药血药浓度已经降
7、低之后仍能保持有效作用。因此这两条曲线在形状上也可能有所不同。总之，这两种曲线可以互相参考而不能互相取代。在分析资料时必须注意。第十三页，共六十五页。五、药物蓄积、作用蓄积和中毒 在前次给药的药物尚未完全消除时即作第二次给药，就会产生药物蓄积。同样，在前次给药的“作用残留时间内即作第二次给药那么可产生药物作用蓄积。药物蓄积和作用蓄积都能使连续用药时药物作用“量的规那么发生改变。蓄积过多可产生蓄积中毒。因此，在制订连续用药方案时必须同时考虑连续用药时的药代动力学资料和量效、时效关系，以防发生蓄积中毒。第十四页，共六十五页。第2节 药物特异作用的机制受体学说 早在1878年Langley即提出有关
8、受体的假说，用以解释药物作用的特异性质及其机制。现在，受体的存在已得到多方证实，有的受体己能别离提纯，弄清了分子结构，对受体的功能、信息的转导等过程也有了相当深入的了解。受体学说已被公认是说明生命现象和药物作用机制的根本理论，对指导合理用药和开展新药都有实际意义。第十五页，共六十五页。一、受体的根本概念 受体是糖蛋白或脂蛋白构成的实体，存在于细胞膜、胞浆或细胞核内。各种不同的受体各有特异的结构和构型。受体上有多种功能部位。受体的识别部位(recognition domain)能识别结构构型与受体互补的特异物质，并与之相结合而形成复合物。能与受体结构互补并能与受体结合的物质称为该受体的配体(1i
9、gand)。药物就是一种配体，只能和与之相应的受体相结合，这是药物作用特异性的根本原因。受体与配体之间多以氢键、离子键、范德华引力等相互作用，其结合是可逆的。多数药物的作用也是可逆的。只有少数药物以共价键与其受体牢固结合。这类药物的作用是不可逆的。第十六页，共六十五页。有的受体可有催化部位(catalytic domain)，即受体本身包含有某种酶，当受体与配体结合成配体-受体复合物时，此酶被激活而直接催化相应的生化反响。有的受体本身不包含催化部位，而在配体与受体结合之后，配体受体复合物偶联某种中介物质(如G蛋白)而激活受体附近的酶(如腺苷酸环化酶)，进而催化相应的生化反响。有的受体可有抗原部
10、位(antigenicdomain)，体内生成的相应抗体可与此部位结合，从而影响受体功能。有的受体还可有非特异结合部位(non-specific binding domain)，能与并非其配体的物质结合。第十七页，共六十五页。配体与受体结合成复合物后激发相应生理效应的能力叫做内在活性(intrinsic activity)。有内在活性的配体叫做受体冲动药(agonist)。通常受体即以其主要冲动药或内源性冲动药来命名，如乙酰胆碱受体、多巴胺受体等。没有内在活性的配体与受体结合后不能激发生理效应，反会阻碍受体冲动药的作用，这类配体叫做受体拮抗药(antiagonist)。第十八页，共六十五页。有
11、些配体的内在活性很小，当没有别的、强大的受体冲动药存在时，这种配体与受体结合可激发弱的生理效应，起冲动药作用；但在有别的强冲动药存在时，这种配体与受体的结合阻碍了强冲动药的作用，因而起了受体拮抗药的作用，这类配体叫做局部冲动药(partial agonist)。有少数受体还存在第四种类型的配体，这类配体与受体结合之后可引起受体的构型向不能与其原来冲动药结合而发生生理效应的非激活状态方向转变，因而激起与原来冲动药相反的生理效应。这类配体那么叫做反向冲动药(inverse agonist)。第十九页，共六十五页。药物，作为一种配体，其作用的强弱由两个方面的因素决定。其一，药物与受体结合的“量的大小
12、。其二，药物的内在活性的大小。第二十页，共六十五页。二、受体冲动药激活受体的根本过程 受体冲动药与受体结合后激发生理效应的过程(又叫做受体后机制)有几种根本类型：A.有的是影响细胞膜上的离子通道，使胞内相应离子的浓度发生改变；B.有的是通过与G蛋白偶联而激活膜上的某些酶(如腺苷酸环化酶、磷脂酶C等)，由此生成或释出新的活性物质(即第二信使、第三信使)，进而影响胞内多种活性蛋白质(如蛋白激酶)的活性，继续传导信息；C.有的受体本身包含某种酶，受体冲动后可直接激活这些酶而转导信息；D.还有的是通过调节基因转录，影响特异活性蛋白质的生成；等等。第二十一页，共六十五页。总之，受体通过不同机制将信息转导
13、到效应细胞，改变效应细胞的功能而发生生理效应。在这些过程中，冲动药的原始生物信息经过逐级放大，所以，药物或体内的天然冲动药(激素、神经递质等)在很低浓度(10-910-12mol/L)即可产生明显的作用。第二十二页，共六十五页。受体在与冲动药结合而产生生理效应的过程中，本身也可发生一定改变。其中最重要的一点就是：受体对冲动药的敏感性降低，这一现象叫做减敏(desensitization)。减敏现象可以视为机体为了精确调节受体作用、进行自我保护的一种负反响措施，其详细机制尚未完全说明。但可能与下述各点有关：受体发生可逆性的修饰或构象变化，最常见的是受体被磷酸化，由此产生与G蛋白脱偶联等现象；膜受
14、体与冲动药结合后的复合物被聚集和内吞(intemalization)，进入胞浆，膜上受体数目减少；第二十三页，共六十五页。受 体 数 目 下 调(down regulation)，这可能由于受体降解加速，也可能由于受体生成减少所致；在 G 蛋 白 偶 联 型 受 体 还 可 能 由 于 G 蛋 白 降 解 增 多、表 达减 少 或 mRNA 稳 定 性 降 低 等 原 因 而 致 G 蛋 白 减 少，而 使 受体 减 敏。受体减敏是受体调节(见下)中的重要现象对药物作用的影响值得重视。第二十四页，共六十五页。三、受体拮抗药和局部冲动药 1.受体拮抗药 可根据其作用方式不同而分为两类：(1)竞争
15、性拮抗药第二十五页，共六十五页。(2)非竞争性拮抗药：第二十六页，共六十五页。2受体局部冲动药第二十七页，共六十五页。临床用药时如将作用于同一机制或同一受体的二药同用，那么可能发生与此相类似的拮抗现象，这就是临床上不应将作用机制相同的多种药物同用的原理。第二十八页，共六十五页。四、受体的反向冲动药 在有些受体，如B-肾上腺受体和苯二氮草受体等，在一般情况下存在两种状态的构型：小局部处于易激活状态(R*)，而大局部处于非激活状态(R)，R与R*两者处于动态平衡。这类受体有三类配体物质：冲动药能与R*结合，除能激发生理效应外，还使R*的稳定性增强，从而使动态平衡向R*方向移动；反向冲动药对R的亲和
16、力很高，与R结合后促使动态平衡向R方向移动，使R数目增多，而R*数目减少；实际起了拮抗药的作用；拮抗药那么对R和R的亲和力相同，能同等拮抗冲动药和反向冲动药的作用。在现有的p受体阻断药中有一局部实际上是完全的反向冲动药，有的那么表现出局部反向冲动药的特性。近年有人认为，苯二氮草类的耐药性、依赖性与停药反响可能与苯二氮蕈受体向R方向移动有关。反向冲动药的发现，既有理论意义，也有临床实践方面的重要性。第二十九页，共六十五页。五、储藏受体与沉默受体 按照经典的占领学说，冲动药占领的受体数目与其效应强度成正比。但后来发现，有时情况较此为复杂。已证明，有的冲动药结合受体后激发的生理效应(称为受体后效应)
17、的某一步骤是有最大限速的。在到达此最大限速值时所占领的受体数目往往不是受体总数的全部，而占领更多的受体并不能导致更强的效应。这说明受体总数是超过最大效应时需被占领的受体数的。多余的受体称为储藏受体，(spare receptors)。因此，在因发生非可逆性结合或其它原因而丧失一局部受体时，并不总会立即影响最大效应。进一步研究发现，内在活性不同酌同类药物产生同等强度效应时所占领的受体的数目是并不相等的。第三十页，共六十五页。资料还说明，冲动药占领的受体数必须到达，定的阈值之后，才开始出现效应(作用)，也只有到达阈值之后被占领的受体数目增多时冲动药效应(作用)随之增强的现象才能成立。阈值以下的被占
18、领受体被称为沉默受体(silent receptor)。上述资料进一步完善了占领学说，也使药物的量效关系等“量的规律更为复杂。第三十一页，共六十五页。六、受体特异性的相对性 正如各种酶与其底物之间的反响的特异性并不特别严格一样，受体和其配体的结构互补性关系也并不十分严格。众所周知，有些受体各有不同的亚型(如肾上腺素受体)，除去有针对该受体各亚型的选择性冲动药和(或)拮抗药之外，也有一些能同时作用于该受体各亚型的无选择性的药物。有时同一种药物能和几种不同的受体结合而引起效应。有时同一种受体可以为几种不同的药物所结合。这些都说明，受体特异性是相对的。受体特异性的相对性使得许多药物除有治疗所需的作用
19、外；同时可能出现副作用甚至毒性。为了防止或减轻临床用药时的副作用，除开发作用选择；陛更强的药物外，可以在副作用的机制水平或病症水平采用有针对性的联合用药，也可以在用药剂量上巧作安排。第三十二页，共六十五页。七、受体的调节 历史上曾用来说明受体与配体的特异性的锁与钥匙的概念已为科学的开展所修正。目前能看出，受体的数目(或密度)可因其配体的存在与否或其它因素的影响而发生调节变化。通常情况下，受体冲动药的浓度增高时，受体的数目会适度减少，这叫做向下调节(下调，down regulation)；与此相反，冲动药的浓度低于正常，或者，受体被拮抗药阻断或因其它原因被抑制时；受体的数目会适度增多，这叫做向上
20、调节(上调，up regulation)。受体与冲动药结合的亲和力及激发反响的能力也可因受体分子结构、构型的修饰(如被磷酸化或脱磷酸化)、细胞膜流动性改变或G蛋白的变化等因素的影响而发生调节性改变。当受体对冲动药的敏感性增高(增敏)时，也能引起受体下调，而敏感性减低(减敏)时也能引起受体上调。足以引发受体调节变化的因素当不在少数。必须随时关注科学在这些方面的开展，并在实际用药过程中注意观察和考虑。第三十三页，共六十五页。上述受体调节可以是该受体本身的配体所引发(叫做同种调节)，也可能是其它受体的配体所引发(叫做异种调节)。临床用药过程中病人病情千差万别，同时应用的其它药物也各不相同，足以引起受
21、体调节变化的因素当不在少数。必须注意随时关注科学在这方面开展，并在实际用药过程中注意观察和考虑。第三十四页，共六十五页。八、受体学说与临床用药 受体学说不仅理论性强，在临床用药中也有重要实用价值。以下只就几个问题加以讨论。1.受体的调节变化对药效学的影响 2.内源性配体对药效学的影响 3.协同和拮抗的新概念 4.病人整体功能状态的重要性第三十五页，共六十五页。第3节 影响药物作用的因素 文献中所载各种药物的作用及其强度、时间等资料都是根据实验室或临床研究结果的数据统计所得的均数或其它综合值。众所周知，医学研究中许多事物现象都呈正态分布。药物作用也不例外，在个体上的表现必然会有差异。其次，任何实
22、验研究或临床研究都是在某种一定的条件(药物制剂，用药方案，机体状态和环境等)下进行的，如果这些条件有了改变，那么个体差异就会更为明显。所以，在临床用药时必须考虑可能影响药物作用的各种因素，研究用药的个体化(individualization)，才能得到良好效果。第三十六页，共六十五页。本节将能影响药物作用的主要因素分为药物、机体状态和环境条件等三个方面，略加讨论。第三十七页，共六十五页。一、药物方面的因素 1.剂量问题 2.药物剂型问题 3.制药工艺问题 4.复方制剂(成药)问题第三十八页，共六十五页。二、机体方面的因素 1.年龄 不同年龄的病人对药物的作用的反响可能有较大的差异。因为在机体生
23、长发育以及衰老等过程的不同阶段，各项生理功能和对药物的处置能力都可能有所不同，从而影响药物的作用。老年人及儿童期尤其值得注意。第三十九页，共六十五页。(1)老年人：老年人的主要器官功能有所减退。例如，肝代谢某些药物的能力可能降低，肾小球滤过率和肾小管分泌功能均有所下降，故应用相同剂量的药物时老人的血药浓度要比青年人高，半衰期那么延长，有的药物可相差数倍。第四十页，共六十五页。(2)儿童：儿童，特别是幼儿，身高体重均较成人为小，不能按成人剂量用药，这是不言而喻的。但儿童不是小型成人，在解剖、生理、病理等方面都与成人有所不同，而且正处于生长发育阶段，多种功能参数存在着年龄依赖性的开展变化，因此，儿
24、童用药不能将成人剂量简单地按体重比例递减。第四十一页，共六十五页。2.性别 女性一般体重较男性为轻，肌肉较男性为少，用药量相同时作用可能有强弱之别。女性体内脂肪所占比例较男性为大，脂溶性药物的分布也会有所不同。影响性器官的药物如脑垂体后叶制剂催产素等在女性可收缩子宫；峻泻药和其它对肠道有刺激性的药物可能引起骨盆充血和增强子宫收缩，可导致月经增多，孕妇可能导致流产；性激素类药物对两性的作用也当然有区别。除此之外，两性对多数药物作用的药效学方面敏感性并无重要的差异。但是，女性有妊娠、分娩、哺乳等特殊问题，有一些特殊的用药本卷须知。第四十二页，共六十五页。另外有一个问题值得强调。许多育龄女性经常应用
25、口服避孕药。因此，必须考虑这些口服避孕药与拟用药物是否发生相互作用。已证明，某些口服避孕药有药酶抑制作用或诱导作用，可以影响诸如安定、强的松龙、茶碱、丙咪嗪等的代谢去除过程。同时，有药酶抑制作用或药酶诱导作用的药物也能影响避孕药的代谢消除过程，从而影响口服避孕药的效果或引起不良反响。这是给女性病人用药时应该考虑的又一个重要问题。第四十三页，共六十五页。3.营养状态 营养不良者体重轻，脂肪组织少，血浆蛋白含量低，会影响药物的分布和与血浆蛋白的结合量，可使药物血浓度及血中游离药物浓度较高。严重营养不良者药酶含量较少，肝代谢药物的功能欠佳，药物灭活慢，因而药物可能显示更强的作用。另一方面，严重营养不
26、良者全身状况不佳，应激功能、免疫功能、代偿调节功能均可降低，又可能影响药物疗效的发挥，而不良反响那么较多。因此，对营养不良的病人用药时，除应考虑剂量适当外，还应注意补充营养，改善全身状况，以求提高疗效。第四十四页，共六十五页。4.精神因素 精神因素对药物作用确实可有明显影响，例如，抚慰剂(placebo)有时也能产生疗效，其机制未说明。病人对医护人员的信任和本人的乐观情绪可对疗效产生良好的正面影响。假设医患关系和本人情绪的情况与此相反，那么可能降低疗效，甚至带来不良后果，成为医源性疾病的原因之一。医护人员应该重视这一因素的影响，恰当地发挥其积极作用。但另一方面，在评价药物的疗效时，又应尽量排除
27、精神因素的干扰。例如，必须设置对照组和采用单盲法或双盲法等，以便得出确切的结论。第四十五页，共六十五页。(1)疾病对药物体内过程的影响：震颤麻痹、胃溃疡病、偏头痛、抑郁症、创伤或手术后胃排空时间往往延长，因而延缓口服药的吸收，而甲状腺功能亢进，焦虑不安及疱疹性皮炎时那么胃排空时间缩短，但同时伴有肠蠕动加速，这就可从两个方面影响药物的吸收。能影响肠粘膜的功能的某些疾病也能影响药物的吸收。心功能不全或休克等疾病时血循环不畅，口服与肌内或皮下注射的药物的吸收会减慢，从而减低药物疗效；在经过治疗后一旦纠正了血循环障碍，那么储积在给药部位的药物又会大量吸收，有时可能发生中毒病症。各种原因引起的低白蛋白血
28、症时血中游离药物增多，能影响药物作的强度，也影响药物的分布和消除；慢性肾功能衰竭时能产生“结合抑制因子，也能减少药物与血浆蛋白的结合，产生类似影响。在此类情况均应适当减少药物用量。血浆或体液pH的改变可能影响药物的解离程度，从而影响药物的分布。第四十六页，共六十五页。中枢神经系统有炎症时常能减弱血脑屏障功能，这对促进抗感染药物进入中枢可能有利，但也可能增强某些药物的中枢毒性。肝实质细胞受损的疾病可致某些肝药酶减少，主要由肝灭活的药物作用会加强；肝病时常有血浆蛋白减少，更加重了这一影响。因此，在慢性肝病及肝硬化患者应用主要由肝灭活的药物时必须减量慎用，甚至禁用。肺部急性疾患所致之低氧血症能减弱肝
29、药酶的氧化代谢功能。休克和心衰时肝血流量减少或减慢，也能减弱肝对药物的灭活。对于这类病人应用肝灭活的药物时也须酌减用量。一些慢性病如哮喘等所致的慢性低氧血症可以代偿性地增强肝药酶活性，所产生的影响与上述相反。第四十七页，共六十五页。肝药酶活性对药物作用的影响还有另一方面：有些药物必须先经肝药酶催化的反响转变为活性型式才能发挥作用，例如，可的松和泼尼松均须先经肝代谢将3位酮基转化为羟基，即转化为氢化可的松和氢化泼尼松，才能发挥作用，在肝药酶功能不佳时，可的松和泼尼松的作用也会减弱。一般认为，在有上述疾病时应选用3位为羟基的糖皮质激素类制剂。第四十八页，共六十五页。能使肾血流减少或损伤肾小球功能的
30、疾病可使药物的滤过减少，也能影响肾小管的重吸收和主动排泌功能。肾功能不全时往往蓄积有内源性的有机酸类物质，也能干扰弱酸类药物的肾小管排泌。此时主要经肾消除的药物，如氨基苷类，头孢唑啉等的半衰期延长，在应用时必须减量，肾疾病病情严重者应禁用此类药物。酸碱平衡失调时导致原尿pH改变，会影响某些药物的肾小管重吸收，从而使这些药物的排出增多或减少。严重的肾疾患如肾病综合征时肾小球膜受损，结合型的药物也能通过。低蛋白血症时游离药物比例增多，也能使药物滤过排泄增多。这些影响在用药时也须考虑。第四十九页，共六十五页。有些药物经胆道排泄。肝功能不良，心衰或休克时肝血流减少，肺疾患所致之肝缺氧等都会减少药物的胆
31、汁排泄。药物的肝肾排泄有相互代偿的现象。例如，肾功能不良病人应用头孢乙腈(cefacetrile)时胆汁排泄量较肾功能正常者多；呋塞米(furosemide)来主要由肾排泄，而肾功能不良时那么胆汁排泄也增多。因此，当病人肝肾功能均不正常时尤应适当减少有关药物的剂量。第五十页，共六十五页。(2)疾病对机体对药物反响性的影响：某些病可以影响某些受体的数目(密度)和亲和力的改变，从而影响药物的作用。例如，哮喘病人支气管平滑肌上的B受体数目减少，而且与腺苷酸环化酶的偶联有缺陷，而a受体的功能相对明显，因而导致支气管收缩。应用B受体冲动药往往效果不佳，加用a受体拮抗药那么可有良效。糖皮质激素那么能恢复B
32、受体-腺苷酸环化酶-cAMP-cAMP依赖性蛋白激酶系统功能。近年发现，大剂量B受体冲动药不仅本身疗效不佳，而且能拮抗内源性糖皮质激素的上述调节功能，对哮喘病人严重不利，因而主张将糖皮质激素列为治疗哮喘的一线药物，而尽量不用大剂量B受体冲动药。此外，高血压病和肝硬化病人B受体也有下调现象。败血症休克时糖皮质激素受体也较正常为少，因此，必须应用大剂量糖皮质激素才易见效。第五十一页，共六十五页。疾病时机体整体调节功能状态与正常人有一定差异，也能影响药物的作用。例如，解热药能使发热患者体温下降，而对正常体温影响甚小。强心苷对正常心脏和慢性心功能不全的心脏都有加强心收缩力的作用，但此药对两种情况的最终
33、药效却不一样：对正常人心脏，心输出量并不增加，而心肌耗氧量因心缩加强而增多；而对功能不全的心脏那么在增加心收缩力的同时能增加回心血量，因而显著增加心输出量。因功能不全而扩大的心脏心室的肌张力增高，耗氧量较正常时大大提高，强心苷改善心功能后心脏回缩，室壁肌张力减少，可使心肌耗氧量显著降低，其幅度往往超过因心缩加强而增加的耗氧量。总的结果是增强心缩力而不增加，甚至能减低心肌耗氧量。第五十二页，共六十五页。疾病所致机体的某些病变有时可以成为增强药物不良反响的因素。例如，结核病患者使用糖皮质激素时，有结核感染扩散的危险；有溃疡病时应用刺激性药物(口服)，或应用拮抗儿茶酚胺类药或扩张血管药，那么能加重溃
34、疡病变。6.遗传因素、种族差异与种属差异 药物在体内发挥作用时，与药效和药物代谢动力学有关的许多大分子物质，包括药物作用的受体，药物体内转运过程中涉及的多种蛋白质，以及药物代谢酶等，都与遗传密切相关。众所周知，药物作用有个体差异。更应注意药物作用的种族差异和种属差异：动物实验的结果不能简单地推论到人体；西方人身上总结的资料特别是药物剂量等，也不能简单地搬用。对此问题请参阅本书第12章。第五十三页，共六十五页。三、环境条件方面的因素 1.给药途径 不同途径给药时药物吸收的程度不同，吸收的速度也不同，体内过程也可能不同，从而能影响药物作用的质和量。例如，硫酸镁口服时吸收甚少，只起致泻作用；注射给药
35、那么可起抗惊厥作用。口服时药物吸收后首先通过肝，相当一局部药物被代谢而灭活，叫做首过效应；舌下给药那么药物吸收后不经肝而直接进入血循环，不经过首过效应；药物吸收速率能影响血药浓度的上下和其升高的快慢，后者又间接影响药物的分布和消除，因此，吸收速率可以影响药物作用的强度和维持时间。第五十四页，共六十五页。2.时间药理学因素 许多生物学现象都有时间节律性。时间生物学(chronobiology)能看出，从单细胞生物直到人类的生理功能活动、生长繁殖等的时间节律，或者叫生物周期，有昼夜节律，周节律，月节律，年节律等。受此类生物节律的影响，药物作用也存在节律问题，时间(时辰)药理学(chronophar
36、macology)就是研究药物作用的时间节律问题的一门药理学分支。目前研究得最多的是昼夜节律。时间(辰)药动学(chronopharmacokinetics)的研究说明，机体在不同时辰处置药 物的能力可有不同。例如，患者口服吲哚美辛(消炎痛)，如在上午7时服药那么血药浓度之峰值较高，约比一昼夜各时间点服药时浓度之峰平均值高20，到达峰值也快；而如在下午19时服药，那么峰浓度比24时平均值低约20。二价铁制剂那么正相反，19时服药时吸收率较上午7时服药之吸收率高约一倍。第五十五页，共六十五页。机体对药物作用的敏感性也有时辰节律，例如，皮肤对组胺和过敏原(如灰尘)的敏感性在19时至23时之间为顶峰
37、。呼吸道对乙酰胆碱和组胺反响之峰值在0时至2时之间。根据男青年实验资料，去甲肾上腺素之升压反响曲线在3时为谷，69时为峰。12时又为谷，21时又有一个峰，以后又渐下降。因此，降血压药的用量早晨应较中午为多。但另一方面，清晨时因血容量最低，因而血压也较低，故半衰期长的降血压药如胍乙啶在清晨时可能作用更强，甚至可引起体位性低血压。激素类药物的作用与内源性激素的生理节律关系更密切。例如，内源性ACTH和糖皮质激素的分泌有昼夜节律，血浓度在午夜后最低，以后逐渐升高，到上午6-8时到达最高，以后又渐降，直至午夜后又达最低点。另一方面，下丘脑和腺垂体对血中靶腺激素的负反响抑制作用的敏感性也有节律性变化：生
38、理条件下ACTH与皮质醇血浓度高时下丘脑和腺垂体对负反响抑制的第五十六页，共六十五页。敏感性低，而此两者生理血浓度低时那么对负反响抑制的敏感性高。因此，在用糖皮质激素作替代疗法时早晨多应用全日剂量的23，下午用全日剂量的13。而在必须长程使用糖皮质激素治疗时，那么采用早晨一次给药，或隔日早晨给药一次的疗法(隔日疗法)，可以减轻对下丘脑腺垂体肾上腺皮质激素系统的负反响抑制所引起的不良反响后果。用实验动物作药物毒性试验时，动物的生物节律也可影响实验结果。例如，用大鼠作苯巴比妥的毒性试验，在14时给动物190mgkg，那么动物全部死亡，而在23时至1时之间给同样剂量，那么动物全部存活。与此相反，烟碱
39、对大鼠的毒性那么以14时给药为最小。有的药物的毒性还有年节律现象；例如，对氧磷(E600)的毒性在6月份最大，9月份最小。时间(辰)节律对药物毒性的影响目前尚未发现有统一的规律性。应该加强这方面的研究。第五十七页，共六十五页。3.连续用药 有些药物在连续用药后能使机体产生耐受性(tolerance)。这种后天性耐受性产生的机制有多种：或者是由于诱导药酶而加速了药物的灭活和消除；或者是由于受体的向下调节而减低了药物反响；或者由于机体调节机制发生了适应性变化。多数药物连续用药时是逐渐产生耐受性的，但也有少数药物在连续用药肘很快产生耐受，叫做快速耐受性。化学结构类似的几种药物之间，或作用机制相同的几
40、种药物之间，有时有交叉耐受现象。少数结构完全不同的药物之间，如乙醇和巴比妥，也能产生交叉耐受。临床用药时要尽量防止耐受性的产生。第五十八页，共六十五页。病原菌对抗菌药物也能产生耐受性，此时抗菌药物的疗效降低甚至消失，通常称为抗药性(resistance)。抗药性之产生可能是病原菌接触药物后未被杀灭，反而导致基因突变；或者在胞质体内产生抗药因子R因子)，由此成为抗药菌株；且能传给子代。抗药菌株感染是临床的一个棘手的问题。抗药菌株之所以能拮抗或耐受抗菌药的作用，其生化机制有以下几种可能：细菌产生了能降解或灭活药物的酶；改变了对药物的通透性，因而药物不易进入菌体；菌体结构或其代谢途径发生了改变，从而
41、避开或绕过了药物作用的环节使药物不能发挥作用。因此，应用抗菌药时必须选择抗菌谱适宜的药物，且必须使用足量，用够必要的疗程，以求彻底消灭病原菌。切忌随便应用，随便停药，以免产生抗药菌株，贻害社会。寄生虫也能产生抗药性，应用抗寄生虫病药时也应注意。第五十九页，共六十五页。有些药物，主要是作用于中枢神经系统的药物，连续应用后可使人体产生药物依赖性(drug dependence)。典型的例子是阿片类药，可卡因，大麻等，以及某些精神药品。药物依赖性又可分为身体依赖physical dependence)和精神依赖性(psychic dependence)，前者过去称为成瘾(addidtion)，不仅有
42、强迫性的要求继续用药，以满足其特殊的欣快效应的行为，而且在停止用药时会出现特有的戒断综合征，使用药者极感痛苦，甚至危及生命。后者那么用药者有强烈的连续用药欲望，和强迫性的用药行为，但停止用药时一般没有戒断综合征。药物依赖性是药物滥用(drug abuse)的重要原因。还须指出，人体对某些药物产生依赖性时可能并不对之产生耐受性，或者，只对药物的某些作用产生耐受，而对其他作用那么否。对于可能产生依赖性和滥用的药物必须控制和慎用，以免造成药物滥用及相关的社会问题。第六十页，共六十五页。4联合用药和药物的相互作用 联合用药的目的有二：利用几种药物的协同作用以增强治疗效果，有时也可因数药协同而可以适当减
43、少各药的用量以减轻各自的不良反响；利用各药间某些作用的相互拮抗以纠正某些副作用。但是，如果联合用药不当，也可能因联用各药在药效学和药动学两方面的相互作用而产生不良后果。关于这一问题本书第14章有详细论述。第六十一页，共六十五页。5.吸烟、嗜酒与环境污染问题 吸烟能诱导药物代谢酶，加速某些药物的代谢消除，因而吸烟者对这些药物有较高的耐受能力，所以在新药临床试验或药代动力学研究时须挑选不吸烟者作受试者。嗜酒者用药时也须考虑乙醇本身的药理作用和乙醇对药代动力学的影响。例如，乙醇有中枢抑制、血管舒张等作用，高浓度(大量饮酒)时还可使血钾降低，血糖降低，在应用相关药物时须加注意。乙醇还可因影响药酶(急性
44、大量饮酒时抑制，慢性嗜酒者诱导)而干扰药物作用。此外，环境空气污染中的含铅微粒、有机溶剂等也能影响药物作用。当然，这一类物质的影响因接触的时间、剂量以及方式等而有不同，不可一概而论。但在一定场合也应适当予以考虑。第六十二页，共六十五页。第4节 合理用药的原那么 临床用药千变万化。但是，要做到合理用药还是有共同的原那么可以遵循。一般说来，合理用药应考虑如下几点：1.确定诊断，明确用药目的 2.制订详细的用药方案 3.及时完善用药方案 4.少而精和个体化第六十三页，共六十五页。药物的相互作用更为复杂，既可能提高疗效，对病人有利，也可能增加药物的不良反响，对病人造成损害。不同病人可因其病情不同对药物
45、作用的敏感性也不同，这就使情况更为复杂。因此，用药方案要强调个体化。除去经过深思熟虑认为必要的联合用药外，原那么上应抱“可用可不用的药物尽量不用的态度，争取能用最少的药物到达预期的目的。这里所说的“少用药并非考虑节约或经济问题，主要的是要尽量减少药物对机体功能的不必要的干预和影响。第六十四页，共六十五页。内容总结第4 章 临床用药中的药效学问题。有的受体还可有非特异结合部位(non-specific binding domain)，能与并非其配体的物质结合。1.受体拮抗药 可根据其作用方式不同而分为两类：。第3节 影响药物作用的因素。2.时间药理学因素 许多生物学现象都有时间节律性。第4节 合理用药的原那么第六十五页，共六十五页。