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1、新型(xnxng)(xnxng)口服抗凝药的效应和风险第一页，共四十二页。内容提要内容提要(ni rn t yo)(ni rn t yo)l 背景l 特性l 临床应用(yngyng)l 风险控制l 总结展望 第二页，共四十二页。背景背景(bijng)(bijng)(bijng)(bijng)l传统口服抗凝药华法林是不可或缺的治疗和预防传统口服抗凝药华法林是不可或缺的治疗和预防房颤血栓和深静脉血栓药物房颤血栓和深静脉血栓药物l华法林剂量个体差异大，受多种药物和食物影响华法林剂量个体差异大，受多种药物和食物影响l有出血有出血(chxi)危险性危险性(1-3%/每年每年)l需频繁监测需频繁监测INR
2、，治疗窗窄，患者依从性较差，治疗窗窄，患者依从性较差，服用率低服用率低(国外国外50-60%)l新型口服抗凝药新型口服抗凝药(NewOralAnticoagulants,NOACs)应运而生应运而生第三页，共四十二页。Adapted from Bates Br J Haematol 2006特性特性(txng)(txng)(txng)(txng)XaIIaTF/VIIaIXIXaVIIIaVa阿阿哌沙班（沙班（Apixaban）利伐沙班（利伐沙班（Rivaroxaban）依度沙班（依度沙班（Edoxaban）X纤维蛋白纤维蛋白(xin wi dn bi)原原纤维蛋白纤维蛋白(xin wi dn
3、 bi)达比加群达比加群（Dabigatran）II华法林（法林（Wafarin）NOACs是针对特异是针对特异性凝血因子的药物性凝血因子的药物第四页，共四十二页。特性特性(txng)(txng)(txng)(txng)l与华法林比较NOACs的优势(yush)和劣势优势劣势半衰期短，起效快，失效快半衰期短，药物依从性要求高固定剂量肾功能不全患者需调整剂量无需常规监测凝血指标缺少常用的方法评估抗凝强度颅内出血并发症少胃肠道出血风险略增加 药物、食物相互作用很少无特异性拮抗剂价格较高第五页，共四十二页。特性特性(txng)(txng)(txng)(txng)l服用新型口服抗凝药物无需进行常规(c
4、hnggu)凝血监测 l急诊手术、严重出血或血栓事件、合并用药、可疑过量等情况需评估NOACs的抗凝作用 lNOACs对凝血指标影响的最大程度出现在其到达血浆峰浓度时，不同患者NOACs的半衰期对凝血指标影响较大 l蝰蛇凝血时间（ECT）可定量评估达比加群的活性，其升高3倍提示出血风险增加；稀释凝血酶时间（dTT）与达比加群的血浆浓度呈直线相关 NOACs对凝血指标对凝血指标(zhbio)的影响：的影响：第六页，共四十二页。特性特性(txng)(txng)(txng)(txng)项目达比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班血浆峰浓度/h22-41-42-4血浆谷浓度/h12-2416-2412-241
5、2-24前体药是否否否清除（非肾脏/肾脏）20%/80%65%/35%73%/27%50%/50%肝CYP3A4酶参与否是是很少与食物同服无增加39%无增加6-22%H2/PPI影响吸收降低12-30%否否否消除半衰期/h12-176-9（年轻人）11-13（老年人）129-11l不同不同(btn)NOACs的药物代谢动力学特点的药物代谢动力学特点 第七页，共四十二页。临床临床(ln chun)(ln chun)(ln chun)(ln chun)应用应用l 非瓣膜病心房颤动(NVAF)l 静脉血栓栓塞(VTE)骨科(k)手术第八页，共四十二页。药物期临床试验对照组研究设计研究例数研究进展达比
6、加群RE-LYWarfarin非劣效性盲终点试验18113完成阿哌沙班AVERROESARISTOTLEAspirinWarfarin优效性双盲非劣效性双盲560018201完成利伐沙班ROCKET-AFWarfarin非劣效性双盲14264完成依度沙班ENGAGEWarfarin非劣效性双盲21000进行中lNOACs用于用于NVAF的的期临床试验期临床试验临床临床(ln chun)(ln chun)(ln chun)(ln chun)应用应用第九页，共四十二页。达比加群达比加群(Dabigatran)l前体药物（达比加群酯），在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群l生物利用率为6.5%，
7、半衰期为12-17小时，经肾脏排泄率为80%l临床应用中不需要严密的剂量监控l虽然APTT不宜(by)用于精确量化达比加群的血浆浓度，但在紧急状况可用于判断是否抗凝过度第十页，共四十二页。房颤伴房颤伴1危险危险(wixin)因素因素没有抗凝禁忌症没有抗凝禁忌症患者来自患者来自44国家的国家的951中心中心华法林华法林调整调整(tiozhng)INR2.0-3.0N=6000达比加群酯达比加群酯110mgBIDN=6000盲法结果盲法结果(ji gu)判定判定RE-LY:非劣效性检验设计非劣效性检验设计R双盲双盲开放开放达比加群酯达比加群酯150mgBIDN=6000ConnollySJ.N E
8、ngl J Med.2009Sep17;361(12):1139-51第十一页，共四十二页。Connolly et al.,Connolly et al.,NEJMNEJM,2009,2009RE-LY:卒中或周围卒中或周围(zhuwi)(zhuwi)血管栓塞血管栓塞P值值0.500.500.750.751.001.001.251.251.501.50达比加群达比加群110mgvs.华法林华法林达比加群达比加群150mgvs.华法林华法林0.0010.0010.0010.001 0.340.340.0010.001Margin=1.46HR (95%CIHR (95%CI)华法林更好华法林更好
9、达比加群更好达比加群更好非劣效性非劣效性优效性优效性P值值ConnollySJ.N Engl J Med.2009Sep17;361(12):1139-51第十二页，共四十二页。RE-LY:缺血性或未分型卒中比较缺血性或未分型卒中比较(bjio)(bjio)YearsofFollow-up D 110 mg vs.WarfarinD 150 mg vs.WarfarinRR=1.1195%CI =0.89-1.40P=0.35RR=0.7695%CI =0.60-0.98P=0.03CumulativeHazardRates0.00.020.060.5Dabigatran110Dabigatr
10、an150Warfarin2.52.01.51.00.500.00.020.040.060.08ConnollySJ.N Engl J Med.2009Sep17;361(12):1139-51第十三页，共四十二页。RE-LY:出血性卒中比较出血性卒中比较(bjio)(bjio)D 110 mg vs.WarfarinD 150 mg vs.Warfarin RR=0.31 95%CI=0.17-0.56 P0.001 RR=0.26 95%CI=0.14-0.49 P0.001CumulativeHazardRates0.0101.0Dabigatran110WarfarinDabigatr
11、an1502.52.01.51.00.500.00.010.020.03Yearsoffollowup0.04ConnollySJ.N Engl J Med.2009Sep17;361(12):1139-51第十四页，共四十二页。D 110mgD 150mgWarfarinD 110mg vs.WarfarinD 150mg vs.Warfarin每年发生率每年发生率每年发生率RR95%CIpRR95%CIp心肌梗死0.7%0.7%0.5%1.350.98-1.870.071.381.00-1.910.048死亡3.8%3.6%4.1%0.910.80-1.030.130.880.77-1.0
12、00.05净临床效益7.1%6.9%7.6%0.920.84-1.020.100.910.82-1.000.04注：净临床效益包括血管事件注：净临床效益包括血管事件(shjin)、总死亡率及主要出血事件、总死亡率及主要出血事件(shjin)RE-LY:各组临床各组临床(lnchun)(lnchun)效益比较效益比较ConnollySJ.N Engl J Med.2009Sep17;361(12):1139-51第十五页，共四十二页。Dabigatran 110mgDabigatran 150mgD 150mg vs.D 110 mg每年发生率每年发生率RR95%CIp卒中和系统性栓塞1.5%1
13、.1%0.730.58-0.910.005出血性卒中0.1%0.1%0.850.39-1.830.67主要出血事件2.7%3.1%1.161.00-1.340.05净临床效益7.1%6.9%0.980.89-1.080.66不同剂量不同剂量(jling)(jling)达比加群临床效益比较达比加群临床效益比较注：净临床效益包括血管事件、总死亡率及主要注：净临床效益包括血管事件、总死亡率及主要(zhyo)出血事件出血事件ConnollySJ.N Engl J Med.2009Sep17;361(12):1139-51第十六页，共四十二页。l 与传统的华法林相比，达比加群两种剂量均显示出优势l 达比
14、加群 150mg对预防卒中更有效，而达比加群 110 mg有更好的安全性l 两种有效剂量各有其优缺点，在临床上对不同特点(tdin)的患者可做不同的治疗选择RE-LY结论结论(jiln)(jiln)ConnollySJ.N Engl J Med.2009Sep17;361(12):1139-51第十七页，共四十二页。利伐沙班利伐沙班(Rivaroxaban)l第一个口服直接Xa因子抑制剂l特异性、竞争性直接抑制Xa因子 以抑制凝血酶生成和血栓形成；对血小板聚集无直接作用，不会(b hu)影响止血过程l利伐沙班的生物利用度为80%l2/3经肝脏代谢，1/3经肾脏排泄第十八页，共四十二页。*所所入
15、入选病人中，只有病人中，只有2种种风险因素而且既往无因素而且既往无脑卒中、卒中、TIA或全身栓塞病史或全身栓塞病史(bnsh)的患者占的患者占总体体10 危险因素危险因素慢性心衰慢性心衰高血压高血压年龄年龄(ninlng)大于大于75糖尿病糖尿病或或脑卒中脑卒中,TIA或或系统性栓塞系统性栓塞至少至少(zhsho)需要需要2或或3项*ROCKET-AF:非劣效性双盲试验非劣效性双盲试验主要疗效终点主要疗效终点:脑卒中或非中枢神经性的全身栓塞脑卒中或非中枢神经性的全身栓塞主要安全性终点主要安全性终点:大出血或临床相关非大出血事件大出血或临床相关非大出血事件随机双盲随机双盲/双模拟双模拟(N=14
16、,000)依据标准治疗指南，每月进行监测依据标准治疗指南，每月进行监测利伐沙班利伐沙班20mgqd肌酐清除率肌酐清除率30-49ml/min者：者：15mgqd华法林华法林INR目标值目标值2.5(2.0-3.0)房颤患者房颤患者PatelMR.N Engl J Med.2011Sep8;365(10):883-91第十九页，共四十二页。存在风险的患者存在风险的患者(hunzh)数数:利伐沙班组利伐沙班组69586211578654684406340724721496634华法林组华法林组70046327591155424461347825391538655HR(95%CI):0.79(0.6
17、6,0.96)P值值非劣效性非劣效性:0.001随机分组后天数随机分组后天数卒卒中中及及非非中中枢枢神神经经性性栓栓塞塞累累积积事事件件发发生生率率(%)利伐沙班组华法林组1.712.1601202403604806007208409600123456华法林组华法林组利伐沙班组利伐沙班组ROCKET-AF:主要主要(zhyo)(zhyo)疗效终点疗效终点PatelMR.N Engl J Med.2011Sep8;365(10):883-91第二十页，共四十二页。利伐沙班组华法林组事件发生率事件发生率HR(95%CI)P-value血管性死亡,脑卒中,栓塞3.113.630.86(0.74,0.
18、99)0.034脑卒中类型 出血性 缺血性 未知0.261.340.060.441.420.100.59(0.37,0.93)0.94(0.75,1.17)0.65(0.25,1.67)0.0240.5810.366非CNS栓塞0.040.190.23(0.09,0.61)0.003心梗0.911.120.81(0.63,1.06)0.121全因死亡 血管相关 非血管相关 未知原因1.871.530.190.152.211.710.300.200.85(0.70,1.02)0.89(0.73,1.10)0.63(0.36,1.08)0.75(0.40,1.41)0.0730.2890.0940
19、.370ROCKET-AF:主要次级疗效主要次级疗效(lioxio)(lioxio)终点终点PatelMR.N Engl J Med.2011Sep8;365(10):883-91第二十一页，共四十二页。利伐沙班利伐沙班组华法林法林组事件事件发生率生率事件事件发生率生率 HR(95%CI)P-值大出血及大出血及临床相关非大出床相关非大出血事件血事件14.9114.521.03(0.96,1.11)0.442 大出血事件大出血事件 3.603.451.04(0.90,1.20)0.576 临床相关非大出血事件床相关非大出血事件11.8011.371.04(0.96,1.13)0.345ROCKE
20、T-AF:主要主要(zhyo)(zhyo)安全性终点安全性终点PatelMR.N Engl J Med.2011Sep8;365(10):883-91第二十二页，共四十二页。l疗效:在预防脑卒中及非CNS栓塞方面，利伐沙班的疗效不劣于华法林凡是服用(f yn)研究药物的患者中，利伐沙班的疗效都优于华法林在意向治疗分析人群中，结果的趋势相似，但未达到优效性 l安全性:出血和不良事件发生率相近利伐沙班组颅内出血、重要器官出血及致死性出血更少l结论:l利伐沙班耐受性良好，一日一次，治疗期间疗效更好，且出血情况有所改善，已被证实可作为华法林替代药物ROCKET-AF总结总结(zngji)(zngji)
21、PatelMR.N Engl J Med.2011Sep8;365(10):883-91第二十三页，共四十二页。阿哌沙班阿哌沙班(Apixaban)l也是口服Xa因子拮抗剂l对游离的和与凝血酶原结合的Xa因子均有抑制作用l多数（约70%）通过粪便残渣排泄(pixi)，因此有望用于有肾功能不全的患者第二十四页，共四十二页。ARISTOTLEARISTOTLE:非劣效性双盲试验非劣效性双盲试验(shyn)(shyn)华法林华法林(目标值目标值INR2-3)阿哌沙班阿哌沙班5mgBID(某些特殊患者某些特殊患者2.5mgBID)主要终点主要终点:卒中或系统性栓塞卒中或系统性栓塞分层检测：主要终点的非
22、劣效性和优效性检验，大出血事件和死亡分层检测：主要终点的非劣效性和优效性检验，大出血事件和死亡非劣效性双盲双模非劣效性双盲双模拟试验(N=18,201)纳入危入危险因素因素年年龄75岁既往卒中、既往卒中、TIA或或系系统性栓塞病史性栓塞病史心衰或心衰或LVEF40%糖尿病糖尿病高血高血压华法林华法林/华法林安慰剂分别用华法林安慰剂分别用INR和假和假INR调节调节 排除排除标准准机械性人工瓣膜机械性人工瓣膜严重重肾功能不全功能不全需要阿司匹林需要阿司匹林联合合噻吩吡吩吡啶治治疗 GrangerCB.N Engl J Med.2011Sep15;365(11):981-92第二十五页，共四十二页
23、。ARISTOTLEARISTOTLE的主要的主要(zhyo)(zhyo)结果结果21%RRR21%RRR31%RRR31%RRR主要出血事件主要出血事件卒中或系统性栓塞卒中或系统性栓塞中位治疗窗内时间中位治疗窗内时间(TTR)66%阿阿哌沙班沙班：212名患者名患者,每年事件每年事件发生率生率1.27%华法林：法林：265名患者名患者,每年事件发生率每年事件发生率1.60%HR0.79(95%CI,0.660.95);P=0.011 阿阿哌沙班：沙班：327名患者名患者,每年事件每年事件发生率生率2.13%华法林：法林：462名患者名患者,每年事件每年事件发生率生率3.09%HR0.69(9
24、5%CI,0.600.80);P0.001GrangerCB.N Engl J Med.2011Sep15;365(11):981-92第二十六页，共四十二页。l阿哌沙班较华法林预防中风或血栓(xushun)栓塞的效果更好l出血并发症发生率更低，死亡率更低ARISTOTLEARISTOTLE结论结论(jiln)(jiln)GrangerCB.N Engl J Med.2011Sep15;365(11):981-92第二十七页，共四十二页。Apixaban5mgBID2.5mgBID(在选择在选择(xunz)的病的病人人)阿司匹林阿司匹林(spln)(81-324mg/d)AF合并合并(hbng
25、)1危险因危险因素不适合服用素不适合服用VKA主要终点主要终点:卒中或系统性栓塞卒中或系统性栓塞5,600病人病人AVERROES:优效性双盲试验优效性双盲试验R36个国家个国家,522个中心个中心双盲双盲ConnollySJ.N Engl J Med.2011Mar3;364(9):806-17.第二十八页，共四十二页。AVERROES主要主要(zhyo)(zhyo)结果结果卒中或系统性栓塞卒中或系统性栓塞(shuns)CumulativeRisk0.00.010.03012 1821 阿司匹林阿司匹林ApixabanNo.at Risk阿司匹林阿司匹林Apixaban2124 154162
26、63292809 27611523617353MonthsRR=0.4695%CI=0.33-0.64p50%，并不增加大出血，并不增加大出血l与阿司匹林相比，与阿司匹林相比，Apixaban可以很好耐受，尚没有可以很好耐受，尚没有肝毒性的证据肝毒性的证据l对不适合对不适合VKA的房颤病人，的房颤病人，Apixaban有可能降低危有可能降低危险险AVERROES结论结论(jiln)(jiln)ConnollySJ.N Engl J Med.2011Mar3;364(9):806-17.第三十页，共四十二页。最新房颤指南最新房颤指南(zhnn)(zhnn)对对NOACs的评价的评价2014AHA
27、/ACC/HRS房颤指南房颤指南(zhnn)对对NOACs的评价的评价首次将达比加群、利伐沙班、首次将达比加群、利伐沙班、阿哌沙班作为阿哌沙班作为NVAF血栓血栓栓塞栓塞(shuns)高危患高危患者者I类推荐类推荐中重度肾功能不全的中重度肾功能不全的高危患者，应用高危患者，应用NOACs需减量需减量NOACs不推荐用于终不推荐用于终末肾衰竭或血液透析末肾衰竭或血液透析患者，对机械瓣膜病患者，对机械瓣膜病患者可能有害患者可能有害Circulation.2014Apr10 第三十一页，共四十二页。冠心病合并冠心病合并(hbng)(hbng)房颤的长期抗栓治疗房颤的长期抗栓治疗*首选首选(shuxu
28、n)氯吡格雷；氯吡格雷；*首选首选(shuxun)华法林（华法林（INR2-2.5）第三十二页，共四十二页。达比加群预防达比加群预防(yfng)(yfng)(yfng)(yfng)VTEVTE的疗效及安全性的疗效及安全性l达比加群III期临床试验的荟萃(hucu)分析lRE-MODEL:全膝关节置换术;依诺肝素 40 mg qd vs.达比加群 110mg bidlRE-MOBILIZE:全膝关节置换术:依诺肝素 30 mg bid vs.达比加群 110mg bidlRE-NOVATE:全髋关节置换术;依诺肝素 40 mg qd vs.达比加群 110mg bid依诺肝素达比加群RR,*(9
29、5%CI)总VTE,%20.321.3 1.05(0.871.26)重大VTE,%3.3 3.0 0.94(0.611.44)大出血,%1.4 1.4 0.94(0.511.75)DatafromWolowaczSEet al.Thromb Haemost2009;101:7785.*随机随机(suj)效效应分析分析第三十三页，共四十二页。RECORDIII期系列期系列(xli)(xli)临床研究临床研究l全世界12,734名患者，利伐沙班10 mg qd与依诺肝素进行了比较l双盲双模拟(mn)，平行对照设计l主要疗效主要疗效(lioxio)终点终点：复合终点：复合终点任何任何DVT非致死性肺
30、栓塞非致死性肺栓塞全因死亡全因死亡l 安全性终点安全性终点 大出血大出血 临床相关的非大出血临床相关的非大出血全全髋关关节置置换利伐沙班利伐沙班10mgqd5周周vs.依依诺肝素肝素40mgqd5周周 全全髋关关节置置换利伐沙班利伐沙班10mgqd5周周vs.依依诺肝素肝素40mgqd1014天，天，随后随后给予安慰予安慰剂全膝关全膝关节置置换利伐沙班利伐沙班10mgqd1014天天vs.依依诺肝素肝素40mgqd1014天天全膝关全膝关节置置换利伐沙班利伐沙班10mgqd1014天天vs.依依诺肝素肝素30mgbid1014天天42008年6月2008年6月n=4541n=2509n=253
31、1n=3149延长疗程方案延长疗程方案北美方案北美方案2008年6月欧洲方案欧洲方案延长疗程方案延长疗程方案vs.短期疗程短期疗程2009年年5月月第三十四页，共四十二页。l预防全髋或全膝关节置换术后静脉血栓栓塞(shuns)症（VTE）的疗效：显著显著(xinzh)优于优于与依诺肝素相比与依诺肝素相比:全髋置换全髋置换RECORD1中，利伐沙班使主要疗效终点所有中，利伐沙班使主要疗效终点所有VTE的相对危险的相对危险(wixin)下降下降70%（P0.001)RECORD2中，利伐沙班使主要疗效终点所有中，利伐沙班使主要疗效终点所有VTE的相对危险的相对危险下降下降79（P0.0001)全膝
32、置换全膝置换RECORD3中，利伐沙班使主要疗效终点所有中，利伐沙班使主要疗效终点所有VTE的相对危险的相对危险下降下降49（P0.001)RECORD4中，利伐沙班使主要疗效终点所有中，利伐沙班使主要疗效终点所有VTE的相对危险的相对危险下降下降31.4（P=0.012)RECORDIII期临床研究结果期临床研究结果利伐沙班利伐沙班依诺肝素依诺肝素1.N Engl J Med2008;358(26):2765-2775.2.Lancet2008:372:31-39.3.N Engl J Med2008;358(26):2776-2786.4.Lancet2009:373:1673-80第三十
33、五页，共四十二页。NOACs的风险管理的风险管理 l 治疗治疗(zhlio)前准备前准备权衡风险获悉比进行患者教育评估抗凝指征是否选择NOACs提供患者卡片根据地域及经济因素合理选择NOACs强调依从性的重要性必要时考虑联用PPI减少出血风险制定随访方案 监测基线血红蛋白和肝肾功能l随访随访所有患者应该至少每所有患者应该至少每3个月进行个月进行(jnxng)一次专门的随访一次专门的随访临床常规随访项目包括依从性、血栓栓塞征象、合并用药、不良临床常规随访项目包括依从性、血栓栓塞征象、合并用药、不良反应、出血事件、血红蛋白及肝肾功能。如果临床情况有变化，可反应、出血事件、血红蛋白及肝肾功能。如果临
34、床情况有变化，可以随时随访以随时随访l总原则：预防出血总原则：预防出血(chxi)事件！事件！第三十六页，共四十二页。NOACs的药物的药物(yow)(yow)转换转换 l原则：药物(yow)相互转换保持抗凝作用的同时最大限度减少出血风险VKAsNOACsINR2.0，立即起始NOACs2.0INR2.5，立即起始NOACsINR2.5，预估INR2.5所需事件，监测INR注射抗凝药NOACs普通肝素：停药后(半衰期2h)立即起始NOACs低分子肝素：下次注射时起始NOACs阿司匹林/氯吡格雷NOACs阿司匹林或氯吡格雷停药后立即起始NOACsNOACsVKAsVKAs与NOACs合用直至IN
35、R达标合用期间需要在下一次NOACs给药之前监测INR停用NOACs24h后监测INR确保抗凝效果NOACs注射抗凝药下次服用NOACs时起始注射抗凝药 NOACsNOACs下次服用NOACs时起始其他NOACs第三十七页，共四十二页。肾功能不全患者肾功能不全患者NOACs剂量剂量(jling)(jling)推荐推荐项目达比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班禁忌CrCl界值(ml/min)30151530CrCl50ml/min150mg bid20mg qd5mg bid60mg qd30mg qdCrCl:30-49ml/min高出血风险者110mg bid15mg qd5mg bid如合并年龄
36、80岁或体重60kg或合并用药：2.5mg bid剂量减半CrCl:15-29ml/min禁忌15mg qd2.5mg bid禁忌l 需评估需评估CKD患者卒中和出血风险，至少患者卒中和出血风险，至少1年监测年监测(jinc)一次肾功能一次肾功能lNOACs不适用于透析治疗的房颤患者。不适用于透析治疗的房颤患者。lCrCl60ml/min：1年随访一次；年随访一次；30ml/minCrCl60ml/min：6个月随访一个月随访一次；次；CrCl30ml/min：3个月随访一次个月随访一次第三十八页，共四十二页。NOACs停药和重启时间停药和重启时间(shjin)(shjin)l经导管射频消融：
37、术前经导管射频消融：术前12-24小时停用小时停用NOACs，术中，术中ACT监测下进行肝素化，监测下进行肝素化，手术完成拔除鞘管后当晚或次日恢复使用手术完成拔除鞘管后当晚或次日恢复使用NOACs。l急诊外科急诊外科(wik)：应停用：应停用NOACs，若手术可以推迟，至少在末次给药，若手术可以推迟，至少在末次给药12h（最好为（最好为24h）后进行手术；若手术不能推迟，术前需要评估出血风险与）后进行手术；若手术不能推迟，术前需要评估出血风险与手术紧急性。手术紧急性。何时停止NOACs何时重启NOACs手术出血风险手术若能完全止血:术后6-8h即可重启没有临床大出血和/或局部止血:最后一次服药
38、后18-24h多数手术在术后48-72h重启NOACs会增加出血风险，需考虑没有有效拮抗剂，可能需要二次手术轻微出血:最后一次服药后24h大出血:最后一次服药后48h若术后制动增加DVT风险，术后6-8h起始LMWH，48-72h后重启NOACs第三十九页，共四十二页。出血出血(ch xi)(ch xi)并发症的处理并发症的处理 服用服用NOACs发生出血发生出血轻度出血轻度出血中度至重度出血中度至重度出血致命性出血致命性出血延缓或暂停给药延缓或暂停给药对症治疗对症治疗压迫止血压迫止血手术治疗止血手术治疗止血补液和血管活性药物补液和血管活性药物输注血液制品输注血液制品口服活性炭口服活性炭(2小
39、时内小时内)血液透析血液透析PCC或或rFVIIa*活性炭滤过活性炭滤过*PCC:凝血酶原复合体浓缩物；凝血酶原复合体浓缩物；rFVIIa:重组活化重组活化VII因子因子*仅仅基于非临床数据的治疗推荐仅仅基于非临床数据的治疗推荐(tujin)，尚无在健康志愿者或患者中的使用经验，尚无在健康志愿者或患者中的使用经验第四十页，共四十二页。总结总结(zngji)(zngji)展望展望l 新型口服抗凝药的出现将给房颤卒中预防新型口服抗凝药的出现将给房颤卒中预防(yfng)带来新的选择，但尚不能完全取代华法林，需要带来新的选择，但尚不能完全取代华法林，需要更多临床试验支持更多临床试验支持.应用用优势未解
40、决未解决问题改善了有效性改善了有效性提高了安全性提高了安全性增加了增加了简便性便性如何监测药物浓度？如何监测药物浓度？如何处理出血，拮抗剂？如何处理出血，拮抗剂？联合抗血小板药物？联合抗血小板药物？安全性监测的有效手段？安全性监测的有效手段？如何降低价格？如何降低价格？第四十一页，共四十二页。内容(nirng)总结新型口服抗凝药的效应和风险。清除（非肾脏(shnzng)/肾脏(shnzng)）。50%/50%。虽然APTT不宜用于精确量化达比加群的血浆浓度，但在紧急状况可用于判断是否抗凝过度。主要安全性终点:大出血或临床相关非大出血事件。0.0240.5810.366。0.0730.2890.0940.370。大出血及临床相关非大出血事件。Circulation.2014Apr10。*首选华法林（INR2-2.5）。如何降低价格第四十二页，共四十二页。