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1、会计学1细胞衰老与凋亡细胞衰老与凋亡一、一、Hayflick界限界限（Hayflick limitation）概念概念：体内体内细胞或细胞或培养培养细胞具有一定的细胞具有一定的寿命寿命，它们，它们 的的增殖能力增殖能力不是无限的，而是有一定不是无限的，而是有一定界限界限，这就是，这就是 Hayflick 界限界限 癌细胞癌细胞或或细胞系细胞系的细胞是不正常细胞，其的细胞是不正常细胞，其染色体染色体 数目数目或或形态形态已经不同于已经不同于原先原先细胞细胞 细胞增殖能力与供体年龄有关细胞增殖能力与供体年龄有关 物种寿命物种寿命与细胞与细胞增殖能力增殖能力之间存在一定之间存在一定关系关系第1页/共
2、26页细胞来源细胞来源人胚胎肺人胚胎肺成纤维细胞成纤维细胞中年人中年人成纤维细胞成纤维细胞老年人老年人成纤维细胞成纤维细胞可增殖可增殖代数代数 4060 20 24不同年龄来源的人成纤维细胞的增殖代数不同年龄来源的人成纤维细胞的增殖代数第2页/共26页二、细胞在体内条件下的衰老二、细胞在体内条件下的衰老体内体内细胞细胞衰老衰老是常见现象，个体是常见现象，个体发育早期发育早期也会也会发生发生终生保持分裂能力细胞的衰老终生保持分裂能力细胞的衰老 衰老动物体内，细胞衰老动物体内，细胞分裂速度分裂速度显著显著减慢减慢，其原因，其原因 主要是主要是G1期期明显明显延长延长 衰老个体的衰老个体的内环境内环
3、境因素影响了细胞的因素影响了细胞的增殖增殖 骨髓骨髓干细胞干细胞移植移植实验说明，随着年龄增加实验说明，随着年龄增加干细胞干细胞 增殖增殖速度速度变慢变慢第3页/共26页三、衰老细胞结构的变化三、衰老细胞结构的变化细胞核细胞核变化：变化：体积体积、核膜核膜、染色质染色质、核仁核仁内质网内质网变化：变化：弥散弥散分布、分布、总总RER量量减少减少线粒体线粒体变化：变化：数量数量减少、单个减少、单个体积体积增加增加致密体致密体生成：生成：溶酶体溶酶体和和线粒体线粒体转化而来转化而来膜系统膜系统变化：膜变化：膜流动性流动性下降、下降、间隙连接间隙连接少少第4页/共26页四、细胞衰老的分子机理四、细胞
4、衰老的分子机理发育程序学说发育程序学说氧化损伤学说氧化损伤学说 活性氧活性氧基团或分子（基团或分子（ROS）ROS主要主要类型类型：O2、OH、H2O2端粒丢失学说端粒丢失学说 端粒酶端粒酶 有丝分裂钟有丝分裂钟学说学说第5页/共26页第二节第二节 细细 胞胞 凋凋 亡亡细胞凋亡的概念及其生物学意义细胞凋亡的概念及其生物学意义细胞凋亡的概念及其生物学意义细胞凋亡的概念及其生物学意义细细细细胞胞胞胞凋凋凋凋亡亡亡亡的的的的形形形形态态态态学学学学和和和和生生生生物物物物化化化化学学学学特特特特征征征征细胞凋亡的分子调控机理细胞凋亡的分子调控机理细胞凋亡的分子调控机理细胞凋亡的分子调控机理第6页/
5、共26页一、细胞凋亡的概念及其生物学意义一、细胞凋亡的概念及其生物学意义概念概念 基因基因决定的细胞决定的细胞主动主动结束生命的结束生命的 过程，过程，细胞编程性死亡细胞编程性死亡（PCD）生物学意义生物学意义 正常发育的需要正常发育的需要 清除感染细胞清除感染细胞 细胞更新的需要细胞更新的需要第7页/共26页三、细胞凋亡的分子调控机理三、细胞凋亡的分子调控机理CaspaseCaspase家族与细胞凋亡家族与细胞凋亡家族与细胞凋亡家族与细胞凋亡Bcl-2Bcl-2家族与细胞凋亡家族与细胞凋亡家族与细胞凋亡家族与细胞凋亡线粒体与细胞凋亡线粒体与细胞凋亡线粒体与细胞凋亡线粒体与细胞凋亡p53p53
6、与特定细胞的凋亡与特定细胞的凋亡与特定细胞的凋亡与特定细胞的凋亡胞外信号诱导细胞凋亡的途径胞外信号诱导细胞凋亡的途径胞外信号诱导细胞凋亡的途径胞外信号诱导细胞凋亡的途径植物细胞的凋亡植物细胞的凋亡植物细胞的凋亡植物细胞的凋亡细胞凋亡的分子机理细胞凋亡的分子机理细胞凋亡的分子机理细胞凋亡的分子机理第8页/共26页Caspase家族与细胞凋亡家族与细胞凋亡CaspaseCaspase家族家族家族家族 CaspaseCaspase活性位点是活性位点是活性位点是活性位点是半胱氨酸半胱氨酸半胱氨酸半胱氨酸（CysCys），裂解），裂解），裂解），裂解靶蛋白靶蛋白靶蛋白靶蛋白 位点是位点是位点是位点是天冬
7、氨酸天冬氨酸天冬氨酸天冬氨酸残基后的残基后的残基后的残基后的肽键肽键肽键肽键，因此称为，因此称为，因此称为，因此称为Cysteine Cysteine aspartic acic specific proteaseaspartic acic specific protease，即，即，即，即CaspaseCaspaseCaspaseCaspase的活化的活化的活化的活化天然天然天然天然CaspaseCaspase抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂：CrmACrmA，P35P35，IAPIAP第9页/共26页Caspase的活化的活化CaspaseCaspase活化活化活化活化 CaspaseCaspas
8、e以非活化以非活化以非活化以非活化ProcaspaseProcaspase存在存在存在存在 其其其其激活激活激活激活依赖于其它依赖于其它依赖于其它依赖于其它CaspaseCaspase在它的在它的在它的在它的AspAsp位点位点位点位点裂解裂解裂解裂解活化或活化或活化或活化或自身自身自身自身活化活化活化活化凋亡起始者凋亡起始者凋亡起始者凋亡起始者：CaspaseCaspase2 2,8 8,9 9,1010凋亡执行者凋亡执行者凋亡执行者凋亡执行者：CaspaseCaspase3 3,6 6,7 7第10页/共26页Bcl-2家族家族与细胞凋亡与细胞凋亡Bcl-2是一种是一种原癌基因原癌基因，能
9、，能抑制抑制细胞细胞凋亡凋亡，与，与线粒体膜线粒体膜及及内质网膜内质网膜结合结合Bcl-2家族家族成员的成员的基因基因中，常常含有三个中，常常含有三个保守保守的的Bcl-2同源区同源区，即，即BH1、BH2和和BH3第11页/共26页线粒体与细胞凋亡线粒体与细胞凋亡 Caspase8 活化后，一方面作用活化后，一方面作用Procaspase3，另一方面与，另一方面与线粒体膜线粒体膜上上Bcl-2的的BH3结构域形成结构域形成复合物复合物，导致细胞色素，导致细胞色素C释放。释放。CytC与胞质中与胞质中Apaf-1（凋亡蛋白酶活化因子凋亡蛋白酶活化因子apoptosis protease act
10、ivating factor）结合并）结合并激活激活Apaf-1，活化的，活化的Apaf-1再活化再活化Procaspase9，最后引起，最后引起细胞凋亡细胞凋亡第12页/共26页p53与特定细胞的凋亡与特定细胞的凋亡抑癌基因抑癌基因：突变突变频率频率高高与与特定细胞特定细胞的的凋亡凋亡有关有关p53基因基因的作用的作用机制机制第13页/共26页胞外信号诱导细胞凋亡的途径胞外信号诱导细胞凋亡的途径 凋亡途径凋亡途径 凋凋亡亡信信号号（如如TNF）结结合合细细胞胞表表面面受受体体，受受体体相相互互聚聚集集并并与与细细胞胞内内衔衔接接蛋蛋白白（adaptor protein）结结合合，这这些些衔衔
11、接接蛋蛋白白又又募募集集Procaspases聚聚集集在在受受体体部部位位，Procaspase相相互互活活化化并并产生产生级联级联反应，使反应，使细胞凋亡细胞凋亡 凋亡事件凋亡事件 裂解裂解核纤层蛋白核纤层蛋白，细胞核细胞核形成形成凋亡小体凋亡小体 裂解裂解DNase结合蛋白结合蛋白，释放，释放DNase，降解，降解DNA形成形成DNA Ladder 裂解裂解细胞连接细胞连接或或附着骨架附着骨架，使凋亡细胞，使凋亡细胞皱缩皱缩、脱落脱落，便于，便于吞噬吞噬 使使膜脂膜脂原生质原生质表面重排表面重排，便于吞噬细胞，便于吞噬细胞识别识别并并吞噬吞噬第14页/共26页植物细胞的凋亡植物细胞的凋亡植物植物细胞细胞凋亡的凋亡的现象现象植物植物细胞细胞凋亡凋亡的的特点特点植物植物细胞细胞凋亡凋亡的的检测检测第15页/共26页细胞凋亡的分子机理细胞凋亡的分子机理第16页/共26页第17页/共26页第18页/共26页第19页/共26页第20页/共26页第21页/共26页第22页/共26页第23页/共26页第24页/共26页第25页/共26页