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1、Diagnosis&DrugSelectionINPUTAbsorptionDistributionMetabolismEliminationToxicity&/OREfficacyPharmacokineticsPharmacodynamics药物的治疗过程药物的治疗过程第第2 2章章 药物代谢动力学药物代谢动力学(Pharmacokinetics)(Pharmacokinetics)药物的体内过程药物的体内过程效果效果/局部浓度局部浓度/血浆游离浓度血浆游离浓度/血血浆总浓度浆总浓度/生物利用度生物利用度/服药剂量服药剂量吸吸 收收 Absorption A分分 布布 Distributi
2、on D代代 谢谢 Metabolism M排排 泄泄 Excretion E药物在体内运动环节药物在体内运动环节消除（消除（Elimination）=代谢代谢+排泄排泄药物代谢动力学：研究药物的吸收、分布、药物代谢动力学：研究药物的吸收、分布、代谢、排泄等过程，并运用数学原理和方法代谢、排泄等过程，并运用数学原理和方法阐释药物在机体内的动态规律，即阐释药物在机体内的动态规律，即研究体内研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系药物的存在位置、数量与时间之间的关系体内体内药物物浓度随度随时间变化的化的规律律药动学概念药动学概念l预测血药水平，制定最佳给药方案、剂量预测血药水平，制定最佳给药方
3、案、剂量和给药频度和给药频度l生物等效性、药物相互作用生物等效性、药物相互作用l治疗药物监测等，指导合理用药治疗药物监测等，指导合理用药l设计新药、改进药物剂型设计新药、改进药物剂型研究研究PK的意义的意义第一节第一节 药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运l药物转运是药物药物转运是药物ADMEADME过程的生物基础过程的生物基础l细胞膜（生物膜）是药物转运的基本屏障细胞膜（生物膜）是药物转运的基本屏障l被动转运：扩散性转运，顺浓度梯度，被动转运：扩散性转运，顺浓度梯度，不耗能，通常无饱和性，无竞争性不耗能，通常无饱和性，无竞争性l主动转运：需要载体及能量，逆浓度主动转运：需要载体及能量，逆浓度
4、差，有饱和性，存在竞争性差，有饱和性，存在竞争性 药物的跨膜转运药物的跨膜转运基本分类基本分类药物跨膜转运方式图示药物跨膜转运方式图示按照跨膜转运的媒介进行分类！按照跨膜转运的媒介进行分类！滤过滤过 ,又称水溶又称水溶扩扩散散l直径小于膜孔的直径小于膜孔的小分子小分子（分子量小于（分子量小于100100）水溶性药物水溶性药物经由经由水性通道水性通道的顺差（流体静压的顺差（流体静压或渗透压）跨膜转运或渗透压）跨膜转运l如水、尿素、乙醇、甘油、乳酸等如水、尿素、乙醇、甘油、乳酸等l毛细血管滤过毛细血管滤过：细胞间空隙大（药物由血：细胞间空隙大（药物由血液向组织分布）；肾小球滤过液向组织分布）；肾小
5、球滤过（几乎所有游几乎所有游离药物均可通过离药物均可通过）依靠脂溶性，顺浓度差通过脂质双分子层依靠脂溶性，顺浓度差通过脂质双分子层的跨膜转运的跨膜转运 pKa(pH)非解离型药物非解离型药物 解离型药物解离型药物 脂溶性脂溶性 脂溶性脂溶性（油水分配系数（油水分配系数）（油水分配系数（油水分配系数）易扩散易扩散 不易扩散不易扩散简单扩散，又称脂溶扩散简单扩散，又称脂溶扩散 pHpHAA-pHBHpHBH+解离度解离度脂溶性脂溶性 解离度解离度脂溶性脂溶性 脂溶扩散脂溶扩散 脂溶扩散脂溶扩散 HA(HA(弱酸性弱酸性)B(B(弱碱性弱碱性)AA-BH BH+10 10 pHpHpKapKa 10
6、 10 pKapKapH pH HA B HA B l低低PH使酸性药物向分子型转变使酸性药物向分子型转变l低低PH使碱性药物向离子型转变使碱性药物向离子型转变体液体液pHpH对药物解离及扩散能力的影响对药物解离及扩散能力的影响pH-pKa-3 -2 -1 0 1 2 3药药物物扩扩散散能能力力/分分子子型型比比例例弱碱性药物弱碱性药物弱酸性药物弱酸性药物pH碱性碱透碱性碱透酸性酸透酸性酸透酸性酸性 碱性碱性 碱化胃液（持续洗胃）碱化胃液（持续洗胃）解离度解离度脂溶性脂溶性脂溶扩散脂溶扩散吸收吸收 胃液胃液 血液血液drugdrug pH pHA-A-碱化血液（静脉滴注）碱化血液（静脉滴注）解
7、离度解离度脂溶扩散脂溶扩散通过血脑屏障通过血脑屏障 脑脊液脑脊液 drug drug pH pHA-A-血液血液举例：弱酸性药物（巴比妥类）中毒解救？举例：弱酸性药物（巴比妥类）中毒解救？碳酸氢钠：持续洗胃静脉滴注碳酸氢钠：持续洗胃静脉滴注 碱化体液碱化体液 细胞外液：解离度细胞外液：解离度脂溶扩散脂溶扩散 细胞内液：解离度细胞内液：解离度脂溶扩散脂溶扩散drug drug drug A-尿液尿液 pH pH pH pH A-腹腔注射腹腔注射 舌下舌下 直肠直肠 肌注肌注 皮下皮下 口服口服 皮肤皮肤 给药途径与药物吸收给药途径与药物吸收二、分二、分 布布l吸收后从系统循环向各脏器和组织转运吸
8、收后从系统循环向各脏器和组织转运l药效：药物向靶器官的分布药效：药物向靶器官的分布l消除：药物向代谢和排泄器官的分布消除：药物向代谢和排泄器官的分布l血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率l靶器官的血流量靶器官的血流量l组织细胞结合组织细胞结合l体液体液pH和药物溶解度和药物溶解度l体内屏障体内屏障影响药物分布的因素影响药物分布的因素血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率l血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率l大于大于0.90.9，高度结合；低于，高度结合；低于0.20.2，低结合，低结合u酸性药物主要与白蛋白（酸性药物主要与白蛋白（60%60%）结合）结合u碱性药物与碱性药物与11酸性糖蛋白或脂蛋白结合酸性糖蛋白或脂蛋
9、白结合蛋白质蛋白质药物药物蛋白质蛋白质药物药物+l无活性无活性l贮存型贮存型l难通透难通透Free drugBound drugl结合可逆，暂时储存，药效平稳而持续结合可逆，暂时储存，药效平稳而持续l饱和性：高结合率的药物，饱和时再增加饱和性：高结合率的药物，饱和时再增加给药量，血药浓度骤增给药量，血药浓度骤增l血浆蛋白过少，药效增强或中毒血浆蛋白过少，药效增强或中毒l药物结合蛋白的特异性差药物结合蛋白的特异性差l竞争性：高蛋白结合药物相互竞争竞争性：高蛋白结合药物相互竞争蛋白结合率临床意义蛋白结合率临床意义差异性差异性暂时失活暂时失活 暂时贮存暂时贮存可逆性可逆性饱和性及竞争性饱和性及竞争性
10、高蛋白结合率的药物相互作用风险大高蛋白结合率的药物相互作用风险大药物药物/结合率结合率/游离游离%/3%/游离增加游离增加/药效增加药效增加B 50%50%53%6%6%C 97%3%6%100%1倍倍 A药蛋白结合率药蛋白结合率99%，能够置换，能够置换B药和药和C药药临床应用：阿司匹林、保泰松等置换华法林临床应用：阿司匹林、保泰松等置换华法林l血流量：血流量：肝肝 肾肾 脑脑 肺等血流丰富，分布快肺等血流丰富，分布快而多，可发生再分布；而肌肉皮肤等慢而少而多，可发生再分布；而肌肉皮肤等慢而少l组织结合：组织结合：药物与组织中的蛋白质、脂肪、药物与组织中的蛋白质、脂肪、酶及粘多糖发生可逆的非
11、特异结合，使组织酶及粘多糖发生可逆的非特异结合，使组织中浓度高于血浆中中浓度高于血浆中游离药物浓度（碘、钙、游离药物浓度（碘、钙、氯喹等）氯喹等）l体液体液pHpH与药物解离度：与药物解离度：内液内液7.07.0、外液、外液7.47.4，碱化血液尿液等减毒，碱化血液尿液等减毒l膜的通透性：膜的通透性：肝静脉窦缺乏完整的内皮肝静脉窦缺乏完整的内皮l药物分子量：药物分子量：200200800800容易透过血管微孔容易透过血管微孔影响药物分布的因素影响药物分布的因素l血血脑屏障脑屏障：脑组织的毛细血管内皮细胞紧：脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连，不具小孔和吞饮小泡，且外表面密相连，不具小孔和吞饮小泡
12、，且外表面被星形胶质细胞包围被星形胶质细胞包围l脂溶扩散为主：取决于脂溶性和解离度，如脂溶扩散为主：取决于脂溶性和解离度，如乙醚、硫喷妥等乙醚、硫喷妥等药物向中枢神经系统中的分布药物向中枢神经系统中的分布胎儿与母体循环系统之间的屏障称为胎儿与母体循环系统之间的屏障称为胎盘屏胎盘屏障（障（Placental barriers）水溶性和解离型药物不易通过，脂溶性高的水溶性和解离型药物不易通过，脂溶性高的药物能通过药物能通过胎盘屏障胎盘屏障血眼屏障血眼屏障l血血-视网膜屏障视网膜屏障l血血-房水屏障房水屏障l角膜屏障角膜屏障定义定义：药物进入体内后，发生化学结构上的变：药物进入体内后，发生化学结构上
13、的变化，也称为化，也称为生物转化，机体自身保护机制生物转化，机体自身保护机制临床意义临床意义l药效活性增加或减少药效活性增加或减少l毒性增加或减少毒性增加或减少l极性的增加或减少极性的增加或减少三、代三、代 谢谢因此代谢过程并不完全等同于解毒过程因此代谢过程并不完全等同于解毒过程药物代谢定义与作用药物代谢定义与作用生物转化分为两相生物转化分为两相l肝脏、胃肠道、肺、肾脏、皮肤肝脏、胃肠道、肺、肾脏、皮肤l相反应：相反应：包括氧化、还原或水解包括氧化、还原或水解，引入或，引入或脱去功能基团，主要脱去功能基团，主要P450执行执行l相反应：为相反应：为结合结合反应，增加极性，反应，增加极性，UGT
14、常见常见l年龄：年龄：胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢酶活性很低；老年人的药物代谢功能降低酶活性很低；老年人的药物代谢功能降低l遗传差异遗传差异：种族和个体间遗传因素影响：种族和个体间遗传因素影响（异烟肼）；药物代谢酶的多态性分布（异烟肼）；药物代谢酶的多态性分布l病理状态病理状态影响药物代谢的因素影响药物代谢的因素对乙酰氨基酚代谢物毒性发生过程对乙酰氨基酚代谢物毒性发生过程对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚l葡萄糖醛酸化葡萄糖醛酸化l硫酸化硫酸化N-乙酰对苯醌亚胺乙酰对苯醌亚胺+谷胱甘肽谷胱甘肽巯基尿酸盐巯基尿酸盐95%UGT5%P450u剂量剂量 UGT饱和饱和 P450
15、通路通路u谷胱甘肽消耗谷胱甘肽消耗 N-乙酰对苯醌亚胺乙酰对苯醌亚胺 P450药物代谢酶的种族差异药物代谢酶的种族差异lCYP与与P450：分别从基因型和蛋白的角度：分别从基因型和蛋白的角度l常见常见P450家族：家族：1A 2C 2D 2E 3Al诱导剂诱导剂：苯巴比妥类、苯妥英钠、卡马西平、：苯巴比妥类、苯妥英钠、卡马西平、利福平、水合氯醛、保泰松、灰黄霉素利福平、水合氯醛、保泰松、灰黄霉素u本质：药物增加酶的产量本质：药物增加酶的产量l抑制剂抑制剂：包括氯霉素、对氨基水杨酸、异烟：包括氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼、保泰松、西米替丁、双香豆素肼、保泰松、西米替丁、双香豆素u 本质：药物直接
16、抑制酶的代谢活性本质：药物直接抑制酶的代谢活性 药物代谢酶的诱导和抑制药物代谢酶的诱导和抑制底物特异性和代谢谱有交叉性底物特异性和代谢谱有交叉性l定义定义：药物原形或其代谢产物通过排：药物原形或其代谢产物通过排泄器官排出体外的过程泄器官排出体外的过程l途径途径：药物可通过肾、粪便排泄、肺、：药物可通过肾、粪便排泄、肺、胆囊、唾液、乳腺、汗腺等排泄胆囊、唾液、乳腺、汗腺等排泄排排 泄泄l肾脏：最重要的排泄器官肾脏：最重要的排泄器官l消化道消化道排泄排泄：被动扩散和：被动扩散和P-P-gpgp主动外排；主动外排；吸收的和未吸收的；胆汁排泄吸收的和未吸收的；胆汁排泄髓袢髓袢近球小管近球小管远曲小管远
17、曲小管肾排泄肾排泄 肾脏是最重要的排泄器官肾脏是最重要的排泄器官肾脏肾脏-肾单位肾单位-肾小管肾小管NaNa+GluGlu AA AANaNa+H H+K K+水盐重水盐重吸收分吸收分离离1 Na1 Na+-K-K+-ATP-ATP2 Na2 Na+-2Cl-2Cl-K-K+NaNa+-ClCl-激素调节激素调节NH3药物浓度增加药物浓度增加药物被浓缩药物被浓缩逆逆流流倍倍增增药物在肾脏的排泄药物在肾脏的排泄l滤过：肾小球滤过：肾小球，毛细血管膜孔大，原型及毛细血管膜孔大，原型及代谢物滤过代谢物滤过；受分子量、药物浓度、蛋白；受分子量、药物浓度、蛋白结合率影响结合率影响l分泌：近曲小官分泌：近
18、曲小官，非特异性主动转运系统，非特异性主动转运系统，弱酸性药物载体，弱碱性药物载体；均为弱酸性药物载体，弱碱性药物载体；均为非特异性，可发生竞争性抑制非特异性，可发生竞争性抑制l重吸收：远曲小管重吸收：远曲小管，肾小管是脂类屏障，肾小管是脂类屏障，重吸收主要是简单扩散重吸收主要是简单扩散脂溶性大的药物易被再吸收脂溶性大的药物易被再吸收代谢物极性通常大于原形，易被排泄代谢物极性通常大于原形，易被排泄受尿液受尿液pHpH影响，碱性酸排、酸性碱排影响，碱性酸排、酸性碱排药物肾排泄过程药物肾排泄过程肝脏至少有三个独立的载体主动转运系统：肝脏至少有三个独立的载体主动转运系统：l阴离子转运系统：有机酸类如
19、对氨基马尿酸、阴离子转运系统：有机酸类如对氨基马尿酸、磺溴酞、青霉素等磺溴酞、青霉素等l阳离子转运系统：有机碱奎宁、红霉素阳离子转运系统：有机碱奎宁、红霉素l中性化合物转运系统：如强心苷等中性化合物转运系统：如强心苷等l肝脏排泌有机酸和有机碱至胆汁的机制也存肝脏排泌有机酸和有机碱至胆汁的机制也存在同类药物相互竞争的现象在同类药物相互竞争的现象胆汁排泄胆汁排泄胆汁排泄胆汁排泄-肝肠循环：地高辛肝肠循环：地高辛l药物原型，或其药物原型，或其二相代谢物二相代谢物l排入胆汁排入胆汁l随胆汁到达小肠随胆汁到达小肠后被水解后被水解l游离药物被吸收游离药物被吸收lADMEADME过程同时进行、体内药量变化过
20、程同时进行、体内药量变化l体内某些部位的转运速率相同，均可归体内某些部位的转运速率相同，均可归为一个房室为一个房室l假想空间：房室的划分与解剖部位或生假想空间：房室的划分与解剖部位或生理功能无关理功能无关l药物可进入该房室，又可流出房室，称药物可进入该房室，又可流出房室，称为开放房室系统为开放房室系统l常见：常见：开放一室模型，开放二室模型开放一室模型，开放二室模型第三节第三节 房室模型房室模型一室模型一室模型(one-compartment model)l假定身体为一同质单元，给药后药物瞬时分假定身体为一同质单元，给药后药物瞬时分布到全身，血液和各组织器官达到平衡布到全身，血液和各组织器官达
21、到平衡l是最简单的房室模型：单指数衰减是最简单的房室模型：单指数衰减CtlogCt二室模型二室模型(two-compartment model)l中央室中央室:血流丰富、分布快血流丰富、分布快;包括血液、细胞包括血液、细胞外液以及心、肝、肾等外液以及心、肝、肾等l周边室周边室:血流少、分不慢血流少、分不慢;脂肪脂肪 皮肤皮肤 肌肉等肌肉等l双指数衰减双指数衰减(分布相、消除相分布相、消除相);大多数药物大多数药物适用适用log第四节第四节 药物消除动力学药物消除动力学l消除消除=代谢代谢+排泄排泄l药物的吸收、转运等都存在动力学药物的吸收、转运等都存在动力学l药物消除动力学更具有临床价值药物消
22、除动力学更具有临床价值l通常按药物消除速度与药物量或浓度之通常按药物消除速度与药物量或浓度之间的关系，将药物的转运过程分为间的关系，将药物的转运过程分为一级、一级、零级和米曼速率过程零级和米曼速率过程一级速率过程一级速率过程大多数药物的吸收、分布和消除以被动扩大多数药物的吸收、分布和消除以被动扩散的方式转运，速率与体内当时的药量或散的方式转运，速率与体内当时的药量或浓度成正比，称一级速率过程浓度成正比，称一级速率过程l消除速率与血药浓度成正比，属定比消除消除速率与血药浓度成正比，属定比消除l又称线性动力学又称线性动力学X X为体内可转运的药量，为体内可转运的药量，k k为一级速率常数为一级速率
23、常数C-T logC-T零级速率过程零级速率过程l药物的消除速率在任何时间都恒定，与浓药物的消除速率在任何时间都恒定，与浓度无关度无关l等量转运、饱和限速等量转运、饱和限速l苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素及丙磺舒苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素及丙磺舒的消除存在零级过程的消除存在零级过程式中式中k k为零级速率常数为零级速率常数C-TlogC-T米曼氏速率过程米曼氏速率过程l定义：定义：药物体内的消除速率受酶活力限制，药物体内的消除速率受酶活力限制，在低浓度时表现为一级速率过程，而在高浓在低浓度时表现为一级速率过程，而在高浓度时由于酶系统饱和，表现为零级过程度时由于酶系统饱和，表现为零级过程l特点：
24、当药物浓度远小于特点：当药物浓度远小于KmKm时，可用一级时，可用一级速率过程近似计算；当药物浓度明显超过消速率过程近似计算；当药物浓度明显超过消除过程除过程KmKm时，可用零级速率过程近似计算时，可用零级速率过程近似计算l又称混合动力学过程又称混合动力学过程lVmVm是该过程的最大速率，是该过程的最大速率，K Km m是米是米曼常数曼常数l当当CCK Km m，-dC/dtdC/dt=V Vm m 零级动力学零级动力学l当当C CK Km m，-dC/dtdC/dt=V Vm m*C/*C/K Km m 一级动力学一级动力学米曼氏速率过程米曼氏速率过程l高浓度零级消除，低浓度一级消除高浓度零
25、级消除，低浓度一级消除l药物中毒的危险评估药物中毒的危险评估C-TC-T曲线曲线lnClnC-T-T曲线曲线一级一级一级一级零级零级零级零级米米-曼氏曼氏米米-曼氏曼氏l注射给药：分布相注射给药：分布相+消除相消除相l口服给药：吸收相口服给药：吸收相+分布相分布相+消除相；消除相；Cmax，Tmax lAUC：反应药物进入血液的总量：反应药物进入血液的总量第五节第五节 体内药物的药量体内药物的药量-时间关系时间关系单剂量给药的药单剂量给药的药-时曲线时曲线TmaxCmaxl定义定义：一定时间间隔，以相同的剂量多次：一定时间间隔，以相同的剂量多次给药，则在给药过程中血药浓度可逐次叠给药，则在给药
26、过程中血药浓度可逐次叠加，直至血药浓度维持一定水平或在一定加，直至血药浓度维持一定水平或在一定水平内上下波动，该范围即称为稳态浓度水平内上下波动，该范围即称为稳态浓度l最大值称为最大稳态血药浓度最大值称为最大稳态血药浓度Css,maxl最小值称为最小稳态血药浓度最小值称为最小稳态血药浓度Css,min多次给药的稳态血浆浓度多次给药的稳态血浆浓度steady-state concentration，CsslC Cssss与每日总剂量成正比；与每日总剂量成正比；用药次数多，波用药次数多，波动幅度小；反之亦然动幅度小；反之亦然多次给药的稳态血浆浓度多次给药的稳态血浆浓度l消除半衰期消除半衰期l清除率
27、清除率l表观分布容积表观分布容积l生物利用度生物利用度l稳态血药浓度稳态血药浓度第六节第六节 药代动力学参数药代动力学参数l定义：定义：血药浓度降低一半所需要的时间血药浓度降低一半所需要的时间l一级速率过程的消除半衰期与剂量无关，一级速率过程的消除半衰期与剂量无关，与消除速率常数成反比，为常数与消除速率常数成反比，为常数l零级动力学过程剂量越大，半衰期越长零级动力学过程剂量越大，半衰期越长消除半衰期（消除半衰期（half life，t1/2）u一级动力学一级动力学t1/2=0.693/Keu零级动力学零级动力学t1/2=0.5*C0/k0u5个个t1/2时，血浓度，已接近达到最大值的时，血浓度
28、，已接近达到最大值的97%，可认为已达稳态，可认为已达稳态u首次剂量加倍可使血药浓度迅速达稳首次剂量加倍可使血药浓度迅速达稳Css时100 mg 1 half-life.50 2 half-lives 25 3 half-lives.12.5 4 half-lives 6.25 5 half-lives 3.125l停药停药5 5个半衰期后，体内药物基本全部消除个半衰期后，体内药物基本全部消除l连续给药连续给药5 5次，体内药物浓度达到稳态次，体内药物浓度达到稳态l首剂量加倍，迅速达到稳态首剂量加倍，迅速达到稳态5 half-lives=3/100消除半衰期的临床意义消除半衰期的临床意义Giv
29、e 100*5 dosage 1 3.125.96.875 dosage 2 6.2593.75 dosage 3.12.587.5 dosage 4 25 75 dosage 5.50 505 half-lives=97/100注意事项注意事项l肝肾功能降低肝肾功能降低时常伴有消除速率下降，药时常伴有消除速率下降，药物可能在体内蓄积导致中毒物可能在体内蓄积导致中毒l重复给药时重复给药时由于药物代谢酶的诱导和抑制，由于药物代谢酶的诱导和抑制，导致半衰期发生变化导致半衰期发生变化l缓释制剂使药物吸收延长从而改变了药物缓释制剂使药物吸收延长从而改变了药物的表观半衰期，药物消除速率无实质改变的表观半
30、衰期，药物消除速率无实质改变表观分布容积表观分布容积(VdVd)l定义：定义：按所知血药浓度均匀分布全部药按所知血药浓度均匀分布全部药量所需的容积量所需的容积l它并不真正反映任何一种体液的容积或它并不真正反映任何一种体液的容积或一个生理空间（一个生理空间（是一个数学概念是一个数学概念）动物体重动物体重10kg,10kg,给药给药10mg 10mg 血浓血浓10mg/L,10mg/L,VdVd=1L =1L 血中分布血中分布(5)(100)(100)10kg10kg动物不可能是动物不可能是1L1L或或100L,100L,故称故称“表观分布容积表观分布容积”Vd 表观分布容积表观分布容积Vd=药量
31、药量/血药浓度血药浓度l反映药物分布的广泛程度或药物与组织成反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度分的结合程度lVdVd的大小取决于药物的水溶性或脂溶性程的大小取决于药物的水溶性或脂溶性程度、与血浆或组织结合等度、与血浆或组织结合等l低脂溶性、血浆蛋白结合率高、与组织结低脂溶性、血浆蛋白结合率高、与组织结合低的药物合低的药物VdVd较小，如水杨酸较小，如水杨酸l高脂溶性、血浆蛋白结合率低、与组织结高脂溶性、血浆蛋白结合率低、与组织结合多的药物合多的药物VdVd较大，如洋地黄较大，如洋地黄Vd的临床意义的临床意义计算公式：计算公式：清除率清除率(Clearance(Clearance，
32、ClCl)定义：定义：指单位时间内机体消除药物的能力，指单位时间内机体消除药物的能力，用血浆容积的减少表示，单位是用血浆容积的减少表示，单位是ml/minml/min特点：特点：l一级动力学，一级动力学，ClCl仍是一定值仍是一定值l零级动力学时，清除率是变化的零级动力学时，清除率是变化的lClCl比半衰期更具有生理学意义，不同人对同比半衰期更具有生理学意义，不同人对同一药物的消除半衰期可有数倍之差，而一药物的消除半衰期可有数倍之差，而ClCl相近相近l总清除率等于肾清除率和肾外清除率之和，总清除率等于肾清除率和肾外清除率之和，后者包括肝、胆汁、皮肤等后者包括肝、胆汁、皮肤等生物利用度生物利用
33、度 (bioavailability)(bioavailability)l定义：是药物吸收进入血液循环（系统）定义：是药物吸收进入血液循环（系统）的速度与程度的速度与程度l药物进入血循环的相对量药物进入血循环的相对量(AUC)(AUC)表示吸收表示吸收程度，达峰时间程度，达峰时间(TmaxTmax)表示吸收速度表示吸收速度生物等效性生物等效性l药学等同药学等同=成分相同，剂量、剂型、给药途成分相同，剂量、剂型、给药途径相同径相同l生物等效生物等效=有效成分的生物利用度相同有效成分的生物利用度相同l生物利用度生物利用度=程度与速度程度与速度l生物利用度取决于药物制剂的物理性质，生物利用度取决于药物制剂的物理性质，包括溶解度、颗粒大小、赋形剂等包括溶解度、颗粒大小、赋形剂等l化学等值化学等值/药学等值药学等值/生物等效生物等效/治疗等效治疗等效l生物等效性研究：生物利用度检验是通过生物等效性研究：生物利用度检验是通过比较试验药品与标准药品的比较试验药品与标准药品的AUCAUC、CmaxCmax、TmaxTmax等主要参数是否有差异等主要参数是否有差异临床意义临床意义