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1、国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院危险与可操作性分析分析(HAZOP)国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院危险与可操作性分析(HAZOP)危险与可操作性分析(HAZOP)(IEC 61882)HAZOP分析方法是英国帝国化学工业公司（ICI）为解决除草剂制造过程中的危害于1960年代发展起来的一套以引导词（Guide Words）为主体的危害分析方法，用来检查设计的安全以及危害的因果来源。是一种用于识别工艺设计缺陷、工艺过程危险及操作性问题的分析方法；假定事故是由偏离了设计或运行目的引起的；从正常运行中识别潜在的偏差。如何实施?
2、一个系统化的头脑风暴技术，使用应用于相关参数的“引导词”用来识别危害:否,更多,除了,没有国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院危险与可操作性分析(HAZOP)概念关注小组讨论,将“偏差”应用到具体的点对过程参数应用引导词生成偏差通过讨论每一个偏差产生的原因来检查过程识别后果评价风险与防护手段如果需要,作出推荐包括过程的所有部分国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院危险与可操作性分析(HAZOP)分析的目的HAZOP分析的目的是系统、详细地对工艺过程和操作进行检查，以确定过程的偏差是否导致不希望的后果。该方法可用于连续或间歇过程，还可
3、以对拟订的操作规程进行分析。HAZOP分析组将列出引起偏差的原因、后果，以及针对这些偏差及后果已使用的安全装置，当分析组确信对这些偏差的保护措施不当时，将提出相应的改进措施。国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院危险与可操作性分析(HAZOP)潜在应用领域生产工艺设备与设施评价工艺安全危害作为HACCP的初步开始操作者错误(“使用错误一词”)国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院危险与可操作性分析(HAZOP)危险与可操作性分析流程定义定义范围和目标定义责任建立团队准备计划研究工作收集数据记录形式达成一致估计时间安排进度检查把系统分解
4、成部分选择一部分并定义设计意图对每个要素使用引导词识别偏差识别偏差造成的结果和产生原因识别是否存在显著的问题识别保护、发现和显示机制识别可能的修补/转移方法（可选项）达成一致的行动重复系统每个部分和每个要素文件和跟进行动记录检查的结果签署文件形成研究报告实施跟进行动需要时，再次研究系统的部分形成最终报告国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院危险与可操作性分析(HAZOP)引导词引导词解释意义备注不，没有，空白（no,not,none)完全没有该功能设计或操作要求的指标和时间完全不发生；如无流量、无催化剂没有部分功能参与,但也没有发生什么事偏大(more)偏小(le
5、ss)定量增加或定量减少同标准值相比，数值偏大；如温度、压力、流量等数值偏高同标准值相比，数值偏小；如温度、压力、流量等数值偏低其用于量与性质,如流量,温度,以及如加热与反应的功能伴随(as well as)部分(part of)定性增加或定性减少在完成既定功能的同事，伴随多余事件发生；如物料在输送过程中发生组分及相变化只完成既定功能的一部分；入组分的比例发生变化，无某些组分获得想要得到的功能与操作此外,发生些什么仅仅获得很少的功能,一些没有相逆(reverse)逻辑上与想要获得的功能相反出现和设计要求完全相反的事物；如流体反向来流动，加热而不是冷却，反应向相反的方向进行其主要用于功能性事项；
6、例如，逆流或可逆的化学反应。其也可以用于物料；例如，用非毒性替代毒性或用D-旋光异构体替代L-旋光异构体异常(other than)完全相反出现合计要求不相同的事物；如发生异常事件或状态、开停车、维修、改变操作模式无法实施原有的功能；一些完全不同的事情发生。国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院危险与可操作性分析(HAZOP)常用HAZOP分析工艺参数引导词工艺参数偏差空白(none)+流量=无流量过量(more)+压力=压力高伴随(as well as)+一相=两相异常(other than)+操作=维修流量 时间 频率 混合压力 组成 粘度 添加剂温度 pH值
7、 电压 分离液位 速度 信号 反应国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院危险与可操作性分析(HAZOP)引导词偏大(more)偏小(less)无(no)相逆(reverse)部分(part of)伴随(as well as)异常(other than)设计参数流量流量过高流量过低无流量回流浓度错误杂质错误物料 温度温度过高 温度过低压力压力过高压力过低液位液位过高液位过低 无液位腐蚀量腐蚀量过大时间太长，太迟太短，太快缺一步骤步骤相反遗漏操作额外操作错误时间其他参数：泄放排放、维修、静电、电力供应、蒸汽供应、仪表气供应、循环水供应、消防系统偏差矩阵偏差矩阵国家食品
8、药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院危险与可操作性分析(HAZOP)危险与可操作性分析(HAZOP)的步骤国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院危险与可操作性分析(HAZOP)国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院危险与可操作性分析(HAZOP)危险与可操作性分析分析(HAZOP)偏差原因结果防护措施推荐在混料中高温蒸汽加热控制失误进料#1达到分解温度激烈反应产生毒性气体人员暴露/伤害设备损坏混料机不同的高温联锁混料机通风每季度测试互锁每月增加蒸汽加热控制监测国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管
9、理局高级研修学院危险与可操作性分析(HAZOP)经验 如何易于应用该模型?简化决策允许不同现场的统一分析引导的过程步骤(如果可能,使用“引导词”)本模型限制仅仅应用于特定的情况可能需要使用其它模型来对风险进行定量不是一个结构性的方法不能设计成定量的风险评估输出比较复杂国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院预危害分析(PHA)预危害分析(PHA)国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院预危害分析(PHA)预危害分析(PHA)(ISO14971)基于应用以前经验、灾害知识或故障来识别未来造成伤害的灾害事件，对给出的活动、设施、产品或系统估计
10、其发生的概率。使用较久的工具，在化工和军工行业使用了几十年用于安全方面“如果，将会发生”是预危害分析的前身在新的或变动的过程早期使用用来识别、考虑和降低风险的定性的、感性的工具如何实施?识别 风险事件发生的可能性定性评价导致损伤或损坏健康可能范围识别可能的补救措施国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院预风险分析（PRA）预风险分析与预危害分析预风险分析（Preliminary Risk Analysis）预危害分析（Preliminary Hazard Analysis)在某些文献中，预风险分析和预危害分析是通用的预风险分析包含了对危害的影响和发生可能性的分析国家
11、食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院预风险分析（PRA）-特点与益处结构性不强，容易适用于各种情况在进行分析时，可以使用模板表格或检查表可以使用来源广泛的信息，从历史的、特定定量的到基于相似设备或过程推测出的数据可以在一个产品或工艺开始的早期（如概念设计）开始当对一个新的产品或工艺进行风险评价时，通常把预风险分析作为风险管理的第一步国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院预风险分析（PRA）-限制非正式和弹性过强除非同样的一群人连续参与或连续采用详细的一套问卷，风险团队做出的预风险分析可能错失某些潜在的危害领域，这主要取决于风险团队成员的
12、经验和专业水平在项目早期实施预风险分析，不一定考虑到所有的设计要素在设计或建造过程中会发生变更，预风险分析中考虑的情况与最终的竣工情况可能不一样国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院预风险分析（PRA）-何时采用通常用于信息有限的情况开始于产品或工艺的早期计划阶段，这样在设计阶段的各种备选方案均可被考虑当刚开始考虑对产品、工艺、服务或材料进行变更时预风险分析的输出结果为更深入的使用其他工具的风险分析提供启示国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院预风险分析（PRA）实施步骤风险矩阵表列出已知潜在危险文献先前的项目报告的事件投诉严重性排行
13、发生频率代码与估计风险代码一次性的建立，并 保持相同产品的分类来源于产品设计的危险危险调查/控制严重性频率重要性国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院预风险分析（PRA）预危害分析(PHA)来源于产品设计的危险危险调查/控制严重性频率重要性物料错误SOP，不同方法核对严重随机I缺乏稳定性稳定性研究小偶然I国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院预风险分析（PRA）潜在应用领域分析现在的系统区分危险的优先次序评价通用类型产品的危险类型,然后对产品进行分类并最终指定产品开发早期:详细的设计资料非常少,或者先前的操作规程需要进一步研究对于产品
14、:工艺或设施的设计用其它风险管理工具进行进一步的评估国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院预风险分析（PRA）-类型几种类型的预风险分析头脑风暴式检查表和标准问题式“如果-怎样”式场景计划（远景规划）表格推动式国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院预风险分析（PRA）-头脑风暴式对与工艺、产品、系统、材料、决策或活动相关的危害和风险进行头脑风暴，是形式最简单、非结构性最强的预风险分析；各专业的专家参与；采用的识别风险的头脑风暴技术与用于质量改进程序和通用问题解决活动的头脑风暴技术是一样的。国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品
15、监督管理局高级研修学院预风险分析（PRA）-头脑风暴式实施好头脑风暴式预风险分析，要知晓、了解风险问题并将其作为关注的焦点。风险问题使用新的给药装置对患者会造成哪些风险如果某种关键原材料只有一个供应商，潜在的质量风险和商务风险是什么如果药监部门的审计关注于新的过程分析技术（PAT）的应用，有哪些合规的风险在以上案例中，清晰地定义了风险对象：病患、质量和商务、合规性。这可帮助风险团队有针对性的工作。国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院预风险分析（PRA）-头脑风暴式头脑风暴式预风险分析的范围很广，通过对事项或危害的各方面进行分析后，可以把范围缩小。在右侧的表中显示
16、了某些分类。一旦识别出潜在的危害，就可以估计出它们的严重性和发生的可能性；可以使用数字式的考量（低=1，严重=5），或文字式的描述（低、中、严重）；确定可能的纠正措施，并估计其降低的风险影响以对其进行分级分析结果可以用叙述的报告形式或使用与后面“表格驱动”类似的表格表述。产品性质产品性质操作阶段操作阶段安全鉴别效力纯度质量正常操作非正常/紧急操作维护启动清洁备用退役工艺步骤工艺步骤地理位置地理位置材料和部件的接收存储/仓库称量混合在线暂存在线控制灭菌灌装贴标取样监测放行运输配送地点（位置）建筑物层翼区块房间国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院预风险分析（PRA）
17、-检查表式检查表-标准问题式的预风险分析是各种各样的；若基于文件化的经验、专家的观察、潜在的问题或者它们显著地可能性存在，则使用这种方法时是非常有帮助的；当使用一致的评价标准对各种不同的选项进行比较时，检查表-标准问题式的预风险分析是非常有用的。国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院预风险分析（PRA）-检查表式若用预风险分析比较几家运输供应商时，标准问题可能包括以下问题运输商是否服务于其他的医药公司？已进行了多少年的运输服务？运输商车队中的运输车辆的使用年限情况（可使用的年限和已使用的年限）？有多少运输车辆带有可控制温度的货仓？保温/控温运输车辆上是否有温度监测
18、设备？是否在所有运输车辆上均配有温度检测设备？通过这些问题的答案，可以找出危害和风险。分析结果可以用叙述的报告形式或使用与后面“表格驱动”类似的表格表述。国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院预风险分析（PRA）-检查表式检查表的项目与标准问题的结构类似。在下面的案例中，专家们针对问题答案对风险的增加或降低提出了他们的判断；服务于其他医药公司在过去的3年中没有相关的经历，中度风险或高风险商务运输的年限低于5年，中度风险或高风险运输车辆的年限（可使用年限与已使用年限）低于3年，低风险带有控温货仓运输车辆的数量如果所有运输车辆均带有温度控制货仓，低风险商务运输的年限低
19、于5年，中度风险或高风险保温/控温运输车辆上的温度监测设备如果所有运输车辆均有温度检测设备，低风险国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院预风险分析（PRA）-“如果-怎样”“如果-怎样”预风险分析通过归纳原因来检查假设的情况；重复提问“如果-怎样”问题，直至答案对于进行的风险分析是足够详细的；“如果-怎样”预风险分析可以由团队进行头脑风暴或者向各专业人员填写问卷完成；如果对于工厂的动力电缆是否购买进行检查，问题如下如果对工厂的变压器和电缆的预防性维护进行的不足会发生什么如果由于汽车将电缆架撞倒，电缆下落会发生什么对于每个“如果”的陈述，应评价“那么”回应的影响和它
20、发生的可能性；分析结果可以用叙述的报告形式或使用与后面“表格驱动”类似的表格表述。国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院预风险分析（PRA）-场景计划式场景计划是更精密的“如果-怎样”式预风险分析；在开始场景计划前，组织者要准备真实的和挑战性的场景；普遍的方法是1.确定场景的目的和范围；2.收集数据并描述现有的情况；3.识别并描述现有的条件，以及在某个领域内的合理事项；4.创建一个从现有情况进化的场景；5.当团队应对这些事项时，记录下决策的结果、如何进行决策、决策者、以及决策的依据；6.在场景的结论中，导出“审核活动后”的情况，不仅关注最终的输出，还要关注过程；7
21、.准备报告总结过程、结论和建议项。国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院预风险分析（PRA）-表格驱动式所有预风险分析中弹性最小的；可能限制风险分析的创造性；表格的设计和样式不是固定的；其他的预风险分析方法也可以运用表格组织和记录发现的问题。国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院预风险分析（PRA）-实施实施预风险分析的方法1.组建风险分析团队；2.制定目标和原则；3.收集需要的信息；4.确定进行风险分析的对象系统或活动；5.实施风险分析；6.识别现有的控制或保护手段；7.估计风险；8.识别需要进行的控制；9.准备报告并保留记录。国家
22、食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院预风险分析（PRA）-表格示例预风险分析预风险分析项目负责人：题目 内部 外包 位置分析者联系方式：分析：启始的 更新的 补充的描述预订完成日期潜在的后果风险评价1-10；1=最低需要进行下一步分析系统危害现有的对策可能性影响风险是否起草者 日期项目负责人签字 日期质量部门签字 日期国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院预风险分析（PRA）-表格示例危害基本条件危害发生的原因危害的效果需要纠正措施吗（是/否）决定的纠正措施备注预危害分析表预危害分析表系统/项目系统负责人页码系统/功能分析人开始日期操作
23、模式完成日期国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院预风险分析（PRA）-表格示例系统或功能模式或状态危害基本条件潜在的事故潜在事故的原因结果风险评估发生概率（1=最低）影响（5=最高）风险预风险分析表预风险分析表项目系统负责人页码系统/项目分析人日期备注国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院37项目风险评估项目风险评估是一个风险管理工具，以估计风险的相关影响来确定风险排序项目生产工艺建筑环保、健康、安全的影响国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院38项目风险评估风险评估的方法风险发生可能性风险发生可能性可
24、检测性可检测性低低中中高高低低中中高高影响影响高高BAA风险风险级别级别A112中中CBAB123低低CCBC233风险级别风险级别优先级优先级A高风险1高=控制与预防B中度风险2中=考虑采取行动C低风险3低=监测国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院39项目风险评估序序号号事项事项事件、错误、风险（描述）事件、错误、风险（描述）后果（影响后果（影响描述）描述）影响（高、影响（高、中、低）中、低）发生发生可能可能性性（高、（高、中、中、低）低）可检可检测性测性（低、（低、中、中、高）高）优先优先级级（1-2-3）高优先高优先级的控级的控制制/预防预防措施措施（级别
25、（级别为为1的）的）行动行动负责人负责人1项目项目1.1 交付时间选定的设备中有没有长交货期的2工艺工艺2.1技术项目中使用了哪些已知和未知的技术？已知的技术是否是过时的技术？2.2工艺参数在预定的时间期限内工艺参数能否最终确定下来?2.3原材料选择的工艺需要新的原材料吗?需要的原材料的放行分析完成了吗?供应商和备选供应商确定了吗?2.4污染和交叉污染有没有对产品造成污染和交叉污染的风险?3建筑建筑3.1 施工许可（当地政府）需要施工许可吗？是否在环评技术后才能拿到施工许可？.4健康、安全与环境健康、安全与环境国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院项目GxP风险评
26、估示例一序号区分GMP要求源于GMP要求的潜在GMP问题可能性含义降低风险的方法（符合GMP或解决问题）DQIQ校准OQPQSOP可能性含义备注负责人11人员2对操作人员进行培训错误的操作，错误的行为C再确认期间对人员进行GMP培训，并保留培训记录XXXE62位置2不存在交叉污染交叉污染A流向原则（人流、物流）空调压力分区SOPXXXXXXXXXXD153设备1URS设计无依据或者错误的依据C准备项目URS准备系统URS确认过程中，依据URS进行确认XXXXXXXE4卫生操作5文件6生产7质检8储存9运输可能性A 非常高，难于检测B 高C 显著，可以检测到D 低E 很低，易于检查到F 几乎不可
27、能含义 危机病患，产品召回 关键的OOS，潜在的检查项 非关键的OOS，非潜在的检查项 技术活组织问题40国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院项目GxP风险评估示例二序号产品或工艺失败模式失败结果严重性原因频发性控制可发现性RPN行动措施负责人时限1.1 放大收率低高成本、低含量、低产量7内在的工艺设计缺陷8DOE/试验批/OEE4224分析根本原因，再试制三批 2.1生产能力低重现性较低的PPK4粒径和密度6质检检测5120用不同粒径的物料进行试验3.1 原材料物料A低收率、低含量、均一性较差 7粒径和密度6质检检测5210用不同粒径的物料进行试验4.2 能力
28、产品混合换型清洁时间较长、影响生产能力5设备内产品太多6生产计划390大设备的清洁验证5.2 质量验证失败(IQ/OQ/PV/CSV/分析方法)重新进行工艺验证、高成本、项目延期8验证结果不符合标准6在正式验证批之前进行试验批296做更多的试验批6.3设备供应商支持生产中发生的问题调试不成功、设备偶尔停机6 设计失败 5设计确认、认真的调试6180FAT/SAT7.2法规符合稳定性试验失败药监局批准短效期批准的效期过短，影响上市时间8产品质量不稳定4保证稳定性情况符合药监局的要求396请当地药监部门审核稳定性试验方案9.2 采购胶囊壳稳定性失败项目延期8变更来源2每月发布检测数据348开发第二
29、家供应商41国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院风险排行与过滤国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院风险排行与过滤比较并区分风险优先次序如何实施?主要评价多多种定量与定性的每一种风险因素要将基本风险问题分解成许多组分,其需要捕获涉及的风险因素这些因子组合成单个的相关的风险得分,其可以进行比较,区分优先次序并排行国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院风险排行与过滤潜在应用领域区分制造现场优先次序用于药政或业界的检查/审计当对于风险的组合以及下面的处理结果是相反的，并且难以用单个工具进行比较时,风险排序方法
30、尤其有效管理需要对相同的组织框架内部对风险进行定性和定量地评估国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院风险排行与过滤风险识别在生产和/或过程中反复出现质量相关问题风险分析1999-2002生产问题2000-2002投诉2000-2002调查报告2000-2002召回从制造企业所考虑的其它信息国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院风险排行与过滤风险评估：风险评价基于经典方法乘因子概率的三个级别1.稀有质量事件2.少见质量事件3.经常质量事件国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院风险排行与过滤风险评估：风险分析
31、分析生产问题现场产品名称反复出现问题/缺陷类型AABC单元破裂BACB片破裂CBAC在冻干过程中回熔ACAB异物国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院风险排行与过滤风险评估：风险评价风险评价加入生产问题现场产品名称反复出现问题/缺陷类型概率资源风险（概率乘资源）AABC单元破裂45002000BACB片破裂25001000CBAC在冻干过程中回熔450200ACAB异物250100国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院风险排行与过滤风险评估：风险控制风险控制行动加入生产问题现场产品名称反复出现问题/缺陷类型纠正行动开始日期概率资源风险
32、（概率乘资源）AABC单元破裂开始强制实施45002000BACB片破裂调查B开始25001000CBAC在冻干过程中回熔调查过程改与生产 改进450200ACAB异物开始 拒绝 250100国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院风险排行与过滤风险评估:风险分析分析过程问题过程相关产品打印变量数据ABCACBBACCABCBA水泡眼：水泡眼箔瘪ABCACBBACCAB国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院风险排行与过滤风险评估:风险评价风险评估加入工艺问题过程相关产品概率资源风险（概率乘资源）打印变量数据ABC45002000ACB4
33、50200BAC450200CAB4520CBA45002000水泡眼：水泡眼箔瘪ABC25002000ACB250100BAC250100CAB250100国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院风险排行与过滤风险评估:风险控制风险控制行动加入工艺问题过程相关产品纠正措施实施日期概率资源风险（概率乘资源）打印变量数据ABC项目开始，纠正措施在讨论中45002000ACB450200BAC450200CAB4520CBA45002000水泡眼：水泡眼箔瘪ABC强制实施25002000ACB250100BAC250100CAB250100国家食品药品监督管理局高级研修
34、学院国家食品药品监督管理局高级研修学院风险排行与过滤风险沟通 提供给利益共享方更新的风险控制步骤综述风险审核 药政负责人更新综述以便支持/高层管理决策国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院风险排行与过滤风险矩阵(1)国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院风险排行与过滤风险矩阵(2)国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院调试决策工具系统影响产品质量和患者安全吗系统的完全操作能只用校准检测吗严格评估工具（复杂度/关键度）巡回检查遗留问题清单供应商工厂检查和启动记录安装调试运行调试文件确认校准项目团队定义系统和
35、边界间接影响和没有影响系统直接影响系统国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院调试决策工具国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院调试决策工具国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院辅助统计工具国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院辅助统计工具辅助统计工具控制图(例如):常规控制图(见ISO-8258)带警戒限的均值控制图(见ISO-7873)验收控制图(见ISO-7966)累积控制图(ISO-7871)加权移动平均方法实验设计(DOE)排列图过程能力分析辅助用于：有效数据的评估帮
36、助判断数据显著性国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院辅助统计工具辅助统计工具控制图(ISO 7870)指示一个构成系统变动范围显示统计测定过程平均值两侧的控制上限与下限在控制图注释边际通过控制上下限度应用统计公式结算数据数据点在这些边际以外显示由于特殊原因造成的变动可以发现并排除需要在工艺方面进行变更而得到改进国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院辅助统计工具辅助统计工具控制图潜在应用领域监测关键参数提供判断信息过程能力变化控制一些图带有警告限与趋势分析国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院辅助统计工具
37、辅助统计工具控制图:常规控制图(ISO 8258)使用警告限分析趋势模式潜在应用领域对过程的统计控制国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院辅助统计工具辅助统计工具算术平均值与警告限的控制图(ISO 7873)一个控制图带有警告限与行动限潜在应用领域能基于先前的质量测量提供一个在过程与质量联系的基本构成产生一个对调整过程的推荐可以与过程分析技术工具一同应国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院辅助统计工具辅助统计工具控制图:验收控制图(ISO 7966)制图带有中心线其在一个可接受的过程区理想的平均值应当是目标值潜在应用领域在常规的批制造
38、中可以给出判断取样量,行动限与决策标准的指导可以开始在过程耐用性/6程序下继续改进国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院辅助统计工具编制限度与范围S.Rnninger,Roche国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院辅助统计工具辅助统计工具控制图:累积控制图(ISO 7871)从平均值或先前定义的值累计偏差并对时间或事件发生绘图(例如,累积和控制图)判断监测的过程是否发生变更其将检测0.5到2位置关于在相同的取样量常规控制图倍数国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院辅助统计工具控制图:累积控制图(ISO
39、7871)潜在应用领域分析过程参数或分析结果(例如PAT)在使用其它控制图趋势可以见到前，允许检测到在过程中微的差异国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院辅助统计工具控制图:累积控制图(ISO 7871)国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院辅助统计工具控制图:加权移动平均方法算术移动平均是一种简单,用加和时间期间数邻近值并用时间期间数除这个和潜在应用领域分析过程参数或分析结果(例如PAT)在使用其它控制图趋势可以见到前允许检测到在过程中微的差异国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院辅助统计工具实验设计(
40、DoE)在统计考虑的基础上设计实验分析数据与结果以便判断建立关键参数过程变动探测潜在的干扰国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院辅助统计工具试验设计（DOE）国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院辅助统计工具实验设计(DOE)潜在应用领域研究与开发领域建立回顾性评估的参数(证明接受范围)系统地选择某些合并的变量,其可能分离这些变量的单独影响特殊变量:关注优化设计参数来减小优化设计前的变动使输出参数命中平均目标值国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院辅助统计工具在注册中的实验设计(DOE)使用的实验设计类型
41、,例如,全面/部分因子证实选择的因素与响应作为附件在研究中的因素数量与水平带有每一个组合因素响应值的实验矩阵图形展示研究与相互作用因素的相对显著性系数国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院辅助统计工具注册中的实验设计(DOE)统计评价实验设计得到的模型(例如,方差分析表)图形展示研究中的因素与其响应的相关显著性(例如,响应曲面与等高线)提供一个清楚的总体结论设计空间(基于实际测试结果和/或基于模型)作为定义已经在ICH-Q8中描述了证实由实验设计得到的模型国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院辅助统计工具排列图按照递减的顺序通过绘制累
42、积的频率图得到相关频率数据用图型与顺序分析最基本因素潜在应用领域识别对系统最大累积影响的因素在过程中的不多的重要因素:屏蔽掉不显著的因素国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院辅助统计工具 排列图国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院辅助统计工具过程能力分析估计产品缺陷的潜在百分比工序能力值cp=0.5cp=1cp=3图解不同工序能力值超出限度统计值13.58%0.27%approx.0在限度内值86.42%99.73%99,999999%结果：过程失去控制统计结果统计结果过程在控制之下国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督
43、管理局高级研修学院辅助统计工具工序能力分析潜在应用领域监测/测量工序变异性回顾地分析数据年度产品审核确定工序变异性与规格标准间的关系要求:过程具体的数据药政方与业界都可以用的工具国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院辅助统计工具直方图对收集到的数据一个简单,图示的工具包括其分散与中心的趋向提供最简单的方法来评价数据的分布国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院辅助统计工具散点图(x/y-图)描述一个变量对其它变量的影响通常用点来展示一个变量的观察值对其它变量值的响应如何实施:用二维的方法绘制参数x与y国家食品药品监督管理局高级研修学院国
44、家食品药品监督管理局高级研修学院82能力研究实例：小盒检重机的确认在现场安装结束后对能力进行研究辅助统计工具序序号号检测方法检测方法可接收标准可接收标准检测结果检测结果1称一件正常产品E1克NA2在正常运行速度下启动小盒检重机，用上面的产品通过检重机30次，并记录数值e应位于以下范围内:20.0-20.3克e1_e2_e3_e4_e5_e6_e7_e8_e9_e10_e11_e12_e13_e14_e15_e16_e17_e18_e19_e20_e21_e22_e23_e24_e25_e26_e27_e28_e29_e30_e-E1应为0.15克最大（e-E1）：克国家食品药品监督管理局高级研
45、修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院83GOOD国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院84BAD国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院辅助统计工具XXXX年第三季度年第三季度对对于制于制剂剂关关键质键质量属性的回量属性的回顾顾产品关键质量属性(CQAs)含量溶解度微生物(GLIMS)水分(GLIMS)CPCPK CPCPK CPCPK CPCPK CPK CPK BXX 100mg2.882.853.04NA NA BXX 500mg 3.423.185.04NA NA PXX 2.5mg C2.251.536.135.152.5
46、11.82NA3.113.042NA PXX 2.5mg R2.492.283.353.311.560.61.671.366.289NA PXX 5mg C2.671.867.745.882.551.83NA4.455.344NA PXX 5mg R2.332.133.943.741.441.111.791.712.73NA BXX25mg3.573.28NA 5.74NA NA NA NA 4.58NA BXX50mg2.682.67NA 7.78NA NA NA NA NA NA Cpk=1.671.33=Cpk1.671.0=Cpk1.33Cpk=1.671.33=Cpk1.671.0=
47、Cpk1.33Cpk1.0国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院PXX2.5mgC含量自从XX年2月发生了OOS后，趋势得到了改善国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院PXX2.5mgR4小时的溶出度9月份未生产，与XX工厂的比较国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院PXX2.5mgR7小时的溶出度9月份未生产，与XX工厂的比较国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院SXX300mg含量9月份未生产，寻求XX工厂帮助，在XX工厂完成审核，未得出结论国家食品药品监督管理局高级研修
48、学院国家食品药品监督管理局高级研修学院NXX20mg含量和XX工厂对比，得到的结果相似，在XX工厂进行监测国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院工具组合国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院工具组合概率风险评估(PRA)整合不同的可靠的模型工具,例如,故障树,事件树方框图,失效模式与影响分析来数字化定量风险确定可能发生的质量风险情况,可能性与其发生后果估计参数用来确定各种时间的频率与概率其涉及开发的模型,描绘开始意外事故时系统与操作者最初响应国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院工具组合概率风险评估(PR
49、A)如何实施?用来识别一个不希望的最高事件,例如,“失去生命”或“失去任务”跟踪所有可能导致这个事件的所有质量风险全程通过使用事件树(故障树)实施在最低水平:赋予对基本事件概率逻辑性的传播到达的概率国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院工具组合工具组合例子用其它方法进行下去1.定义一个分析范围收集所有辅助系统的相关数据判断所需要的其它信息2.描述期望的与收集到的过程条件3.审核直接的与间接的原因领域,使用结构的方法来识别风险4.使用评估工具(例如,统计)来评估危险因素国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院工具组合工具组合例子用其它方法
50、进行下去1.定义质量风险管理的范围2.选出团队与团队的领导3.识别危险因素与危险因素的情况4.建立风险档案使风险直观化:设立风险忍受的边界划分风险5.开发风险减轻措施6.接受风险减轻措施7.贯彻风险减轻措施8.接下来就是成功国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院工具组合国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管理局高级研修学院工具组合工具组合例子“苏黎世灾害分析法”方法学管理质量风险的一个系统方法第一步:基本数据细致定义范围收集关于系统的相关数据确定需要的额外数据第二步:过程条件描述需要的,体系质量功能国家食品药品监督管理局高级研修学院国家食品药品监督管