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1、1多重耐药革兰阴性杆菌感染诊治2多重耐药革兰阴性杆菌l产超广谱-内酰胺酶（ESBLs）肠杆菌科细菌l多重耐药铜绿假单胞菌l多重耐药鲍曼不动杆菌l多重耐药嗜麦芽窄食单胞菌3多重耐药菌的定义l多重耐药多重耐药（multidrug-resistant,MDR）-是指细菌对潜在有抗菌活性（通常指头孢菌素、碳青霉烯类、内酰胺酶抑制剂复方制剂、氟喹诺酮类和氨基糖苷类）的3类及3类以上抗菌药物耐药；l广泛耐药广泛耐药（extensively drug resistant,XDR）-是指仅对12种潜在对该菌有活性的药物（主要指替加环素和多黏菌素）敏感；l全耐药全耐药（pandrug resistant,PDR
2、）-是指对所能获得的潜在有抗菌活性的抗菌药物均耐药。4感染病原微生物学诊断l对于呼吸道标本分离的细菌需要鉴别污染菌、定植菌和感染菌，综合考虑以下几个因素：（1）存在细菌感染的炎症反应；（2）有符合肺炎的临床症状、体征和影像学表现；（3）宿主因素：多重耐药革兰阴性菌大多引起医院获得性感染，常需结合患者情况进行个体化判断，包括基础疾病、免疫状态、先期抗菌药物使用、侵入性检查和治疗、感染发生时所处病房的耐药菌流行病学、其他与发病相关的危险因素如机械通气时间等；（4）合格的呼吸道标本涂片、培养结果：推荐尽可能取得合格的下呼吸道标本进行定量或半定量培养，反复多次培养。5抗菌治疗的总体原则l抗感染治疗应充
3、分考虑感染病原菌及其敏感性、感染部位及严重程度、患者病理生理状况和抗菌药物的作用特点。（1）经验性治疗应充分评估感染可能的病原菌及其耐药性，目标治疗应根据药敏结果选择抗菌药物；（2）多重耐药革兰阴性菌感染推荐联合治疗，足量的药物和充分的疗程，药物选择应结合药敏结果和患者病情进行决策；（3）根据不同感染部位选择组织浓度高的抗生素，结合患者特点，根据PK/PD选择合适的给药剂量和用药方式；（4）结合临床给予最佳支持治疗及良好护理，去除高危因素；（5）抗感染治疗的目标应该是临床感染情况的缓解，不应将耐药细菌的清除作为停用抗菌药物的指征。6产超广谱-内酰胺酶（ESBLs）肠杆菌科细菌lESBLs是由质
4、粒介导的能水解青霉素类、氧亚氨基头孢菌素（第三、四代头孢菌素）及单环酰胺类氨曲南，且能被-内酰胺酶抑制剂所抑制的一类-内酰胺酶。l产ESBLs肠杆菌科细菌以大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌最为常见，其他常见细菌有变形杆菌、产酸克雷伯菌等。7用于产ESBLs肠杆菌科细菌的抗菌药物l1 碳青霉烯类抗生素高度抗菌活性，最为有效可靠，重症感染的首选厄他培南常用剂量1.0 g qd，亚胺培南、美罗培南和帕尼培南的常用剂量0.5g q8h或0.5g q6h，比阿培南0.30.6g q8h ivgtt8用于产ESBLs肠杆菌科细菌的抗菌药物l2-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂合剂主要用于轻中度感染，且需适当增加给药剂量
5、和次数头孢哌酮/舒巴坦 3.0g q8h（2:1规格）或2.0g q6h（1:1规格）、哌拉西林/他唑巴坦 4.5g q6h，敏感菌株所致的下尿路感染可口服阿莫西林/克拉维酸9用于产ESBLs肠杆菌科细菌的抗菌药物l3 头霉素类耐药率高于碳青霉烯、头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦，用于产ESBLs敏感菌株的轻中度感染，主要用于降阶梯治疗头孢美唑、头孢西丁、头孢米诺，2.0g q12h l4 氧头孢烯类用于轻度感染或降阶梯治疗，拉氧头孢、氟氧头孢，12g q12hl5 氟喹诺酮类常耐药，不适用于经验治疗若体外药敏试验敏感，可作为重症感染的联合治疗10用于产ESBLs肠杆菌科细菌的抗菌药物l6 氨
6、基糖苷类产ESBLs菌株常携带氨基糖苷类耐药基因，但耐药率总体不高，尤其是阿米卡星和异帕米星耳、肾毒性仅作为重症感染的联合用药l7 黏菌素和多黏菌素B肾毒性、神经毒性，异质性耐药，不常规应用一般用于碳青霉烯类抗生素耐药菌株所致感染的治疗11用于产ESBLs肠杆菌科细菌的抗生素l8 甘氨酰环素类替加环素批准的适应症有腹腔感染、皮肤软组织感染和社区获得性肺炎，临床经验有限尿液中浓度低，不用于尿路感染；常规剂量给药时血药浓度低，不用于血流感染的治疗l9 磷霉素尿液浓度高，推荐作为非复杂性尿路感染的治疗药物12用于产ESBLs肠杆菌科细菌的抗生素l10 呋喃妥因仅在尿液中可达有效浓度，仅用于轻症尿路感
7、染的治疗，或用于尿路感染的序贯治疗或维持治疗，反复发作性尿路感染的预防用药l11 头孢菌素类第三、四代头孢菌素对产ESBLs菌株的抗菌活性存在明显的接种效应建议获得确切的药敏资料，显示高度敏感（MIC2ug/ml）情况下才使用至少不应用于产ESBLs的严重感染13肠杆菌科细菌产ESBLs危险因素评估l主要危险因素包括：反复使用抗菌药物、留置导道（包括中心静脉或动脉置管、经皮胃或空肠造瘘管、导尿管等）、存在结石或梗阻（如胆道、泌尿道）、既往曾有产ESBLs细菌感染、反复住院、曾入住重症监护室、老年人、基础疾病（糖尿病、免疫功能低下等）、呼吸及辅助通气等。l如果患者不存在上述危险因素，由肠杆菌科细
8、菌引起的常见感染往往不需要覆盖ESBLs。14感染患者病情严重程度的评估l感染患者的严重程度是选用抗菌药物的重要参考依据之一，目前感染病情严重程度的评估主要参照2012年国际脓毒症指南进行评估。重症感染是指由感染引起的重症脓毒症和脓毒性休克的患者。15产ESBLs肠杆菌科细菌感染临床决策流程16铜绿假单胞菌（PA）l需氧、有鞭毛、无芽孢、无荚膜的非发酵糖革兰阴性杆菌l医院获得性感染重要的条件致病菌，具有易定植、易变异和多耐药特点17PA耐药机制（1）产生灭活酶：-内酰胺酶及氨基糖苷类钝化酶（2）膜通透性下降：主动外排系统过度表达（除多黏菌素外的耐药）、膜孔蛋白丢失或表达下降（碳青霉烯的耐药）（
9、3）靶位改变：拓扑异构酶突变（喹诺酮耐药）、16s核糖体RNA甲基酶（氨基糖苷类耐药）（4）生物被膜形成：大环内酯类可抑制生物被膜的形成18PA感染的危险因素l皮肤粘膜屏障发生破坏，如气管插管、机械通气、严重烧伤、留置胃管l免疫功能低下，如中性粒细胞缺乏、实体肿瘤化疗、糖皮质激素治疗、AIDSl菌群失调l慢性结构性肺病，如囊性纤维化、支气管扩张、COPDl长期住院，尤其是ICUl曾长期使用三代头孢菌素或含酶抑制剂青霉素19PA下呼吸道感染的治疗原则l选择有抗PA活性的抗生素，通常需要联合治疗l根据PK/PD理论选择正确的给药剂量和用药方式l充分的疗程l消除危险因素l重视抗感染外的综合治疗20具
10、有抗PA活性的抗生素l1 抗假单胞菌青霉素类及酶抑制剂复合制剂哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸，时间依赖性 分次给药最具代表性的是哌拉西林/他唑巴坦（4:1制剂），4.5g q68h21具有抗PA活性的抗生素l2 抗假单胞菌头孢菌素及其酶抑制剂合剂头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴坦，时间依赖性，分次给药对肾功能正常的成年病人常用剂量：头孢吡肟和头孢他啶的充分治疗剂量 2g q8h，头孢哌酮/舒巴坦（2:1制剂）为3g q8h22具有抗PA活性的抗生素l3 抗假单胞菌碳青霉烯类包括美罗培南、亚胺培南、帕尼培南、比阿培南美罗培南常用剂量1g q68h
11、，最好应用静脉泵每次持续3h，比阿培南常用剂量0.3g q6h或0.6g q12h厄他培南对PA无抗菌活性l4 单环酰胺类氨曲南对PA敏感性只有51.7%，对青霉素及头孢菌素过敏者及产金属酶G-菌感染者可慎用，一般应联合其他抗PA药物23具有抗PA活性的抗生素l5 抗假单胞菌喹诺酮类环丙沙星、左氧氟沙星，均为浓度依赖性抗生素，可Qd给药，但环丙沙星半衰期短，依然分次给药环丙沙星 轻至中度感染，400mg q12h，重症感染 400mg q8h ivgtt；左氧氟沙星0.50.75g qd ivgtt24具有抗PA活性的抗生素l6 氨基糖苷类常用阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、异帕米星、奈替米星、
12、依替米星，以阿米卡星活性最强。通常不单独应用于肺部感染浓度依赖性，将过去常用的bid改为两次剂量集中一天qd给药，阿米卡星15mg/kg/d qd，妥布霉素和庆大霉素为7mg/kg/d qd为减少不良反应的发生，疗程通常不超过1周25具有抗PA活性的抗生素l7 多黏菌素多黏菌素B、多黏菌素E，以后者多用，2.5mg/kg5mg/kg或每天200万U400万U（100万U相当于多黏菌素E甲磺酸盐80mg），分24次静滴异质性耐药，常需联合应用其他抗菌药物肾毒性及神经系统不良反应，剂量选择根据肌酐清除率调整临床应用经验少26抗铜绿假单胞菌的联合治疗l联合治疗存在不同程度的协同作用l抗假单胞菌-内酰
13、胺类+氨基糖苷类，抗假单胞菌-内酰胺类+抗假单胞菌喹诺酮类，抗假单胞菌喹诺酮类+氨基糖苷类，双-内酰胺类如哌拉西林/他唑巴坦+氨曲南l对碳青霉烯类耐药尤其是PDRPA肺部感染推荐上述联合的基础上再加上多黏菌素的治疗27抗铜绿假单胞菌的治疗疗程l对PA感染的诊断不确定或者临床症状在3天内稳定，推荐8天疗程；如PA为MDR或PDR，或重症HAP则推荐1014天疗程。28鲍曼不动杆菌l专性需氧的非发酵糖革兰阴性球杆菌l条件致病菌，广泛分布于医院环境，易定植l具有强大的获得耐药性和克隆传播能力l多重耐药、广泛耐药、全耐药的鲍曼不动杆菌已程世界性流行，是目前我国最重要的“超级细菌”29鲍曼不动杆菌感染的
14、抗菌治疗原则l根据药敏试验结果选用抗菌药物-对多数抗菌药物耐药率达50%或以上，经验选用困难l联合用药，特别对于XDRAB或PDRABl较大剂量l疗程较长l根据不同感染部位选择组织浓度高的药物，并根据PK/PD制定合适的给药方案l肝肾功能异常者、老年人的抗菌药物剂量应适当调整l混合感染比例高，常需结合临床覆盖其他感染菌l给予支持治疗和良好的护理30治疗鲍曼不动杆菌感染的常用抗菌药物l1 舒巴坦及含舒巴坦的-内酰胺类抗生素的复合制剂良好的抗菌活性头孢哌酮/舒巴坦：常用剂量3.0g q8h或q6h ivgtt，严重感染者可根据药敏结果与米诺环素、阿米卡星等联合用药氨苄西林/舒巴坦：3.0g q6h
15、 ivgtt 严重感染者联合用药舒巴坦：与其他类别药物联合用于治疗XDRAB、PDRAB31治疗鲍曼不动杆菌感染的常用抗菌药物l2 碳青霉烯类抗生素亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南亚胺培南、美罗培南的常用剂量 1.0g q8h或q6h ivgtt，中枢神经系统感染时，美罗培南可增至2.0g q8h对于一些敏感性下降的菌株（MIC 416mg/L），通过增加给药次数、加大给药剂量、延长碳青霉烯类抗生素的静滴时间，可使血药浓度高于MIC的时间延长，部分感染病例有效32治疗鲍曼不动杆菌感染的常用抗菌药物l3 多粘菌素类抗生素多黏菌素E，可用于XDRAB、PDRAB感染治疗剂量 每天2.55mg
16、/kg或200400万U，分24次静脉滴注肾毒性及神经系统不良反应发生率高异质性耐药33治疗鲍曼不动杆菌感染的常用抗菌药物l4 替加环素甘氨酰环素类抗菌药物的第一个品种，对MDRAB、XDRAB有一定抗菌活性，耐药增加，常需根据药敏结果选用组织分布广泛，血药浓度、脑脊液浓度低，需与其他抗菌药物联合应用首剂100mg，之后50mg q12h ivgtt主要不良反应为胃肠道反应34治疗鲍曼不动杆菌感染的常用抗菌药物l5 四环素类抗菌药物美国FDA批准米诺环素针剂 100mg q12h ivgtt，临床资料不多国内无米诺环素针剂，可口服米诺环素片剂或多西环素针剂100mg q12h与其他抗菌药物联合
17、治疗l6 氨基糖苷类抗生素与其他抗菌药物联合治疗阿米卡星或异帕米卡星0.6g qd ivgtt，严重感染且肾功能正常者可加量至0.8g qd监测肾功能及尿常规，最好监测血药浓度35治疗鲍曼不动杆菌感染的常用抗菌药物l其他喹诺酮类如环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星第三及第四代头孢菌素如头孢他啶、头孢吡肟其他-内酰胺酶抑制剂的复合制剂如哌拉西林/他唑巴坦（特治星），但耐药率高达64.1%68.3%36鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物选择l非多重耐药鲍曼不动杆菌感染：根据药敏结果选用内酰胺类抗生素lMDRAB感染：根据药敏选用头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦或碳青霉烯类等敏感抗生素，可联合应用氨基糖苷类抗
18、生素或氟喹诺酮类抗菌药物37鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物选择lXDRAB感染：常采用两药联合甚至三药联合方案两药联合：以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础，联合米诺环素（或多西环素）、多黏菌素E、氨基糖苷类、碳青霉烯类等的一种；以多黏菌素E为基础，联合舒巴坦、碳青霉烯类中的一种；以替加环素为基础，联合舒巴坦、碳青霉烯类、多黏菌素E、喹诺酮、氨基糖苷类的一种三药联合：舒巴坦+多西环素+碳青霉烯类抗生素、亚胺培南+利福平+多黏菌素或妥布霉素等38鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物选择lPDRAB感染：需通过联合药敏试验筛选有效地抗菌药物联合治疗方案。多黏菌素联合内酰胺类抗生素或替加环素是可供选择的方案。也可结
19、合抗菌药物PK/PD参数要求，尝试通过增加给药剂量、增加给药次数、延长给药时间等方法设计给药方案。39鲍曼不动杆菌HAP或VAP治疗疗程l缺乏明确规范l应重点参考临床病情的改善、而非细菌学的清除，有学者推荐疗程不小于2周40嗜麦芽窄食单胞菌l革兰阴性条件致病菌l致病力弱，感染常出现在免疫力低下、病情危重的患者l对多种抗菌药物固有耐药l易患因素：慢性呼吸道疾病、免疫功能低下、重度营养不良、低白蛋白血症、肿瘤化疗、ICU入住时间长、气管插管或气管切开、留置中心静脉导管、长期接受广谱抗菌药物尤其是碳青霉烯类抗生素l对碳青霉烯类抗生素天然耐药41用于嗜麦芽窄食单胞菌的抗生素l1 SMZ/TMP（磺胺甲
20、恶唑/甲氧苄啶）为嗜麦芽窄食单胞菌感染的推荐治疗药物抑菌剂，给药剂量通常较大，23片 tid不良反应：皮疹、肝毒性、骨髓移植、肾毒性、血尿和电解质异常治疗过程中细菌易发生耐药l2 替卡西林/克拉维酸近年来耐药性增加，通常用于SMZ/TMP过敏或不能耐受者42用于嗜麦芽窄食单胞菌的抗生素l3 头孢哌酮/舒巴坦体外有良好抗菌活性常用剂量（2:1制剂）3.0g q68h ivgttl4 氟喹诺酮类杀菌作用左氧氟沙星、莫西沙星的体外抗菌活性优于环丙沙星l5 替加环素体外有良好抗菌活性，对四环素类或SMZ/TMP耐药菌株亦具有抗菌活性43用于嗜麦芽窄食单胞菌的抗生素l6 四环素类米诺环素、多西环素体外具有抗菌活性，但临床经验有限l7 黏菌素可用于广泛耐药嗜麦芽窄食单胞菌感染治疗l8 抗假单胞菌头孢菌素头孢哌酮、头孢他啶、头孢吡肟体外对部分菌株具有一定活性通常为联合治疗，不推荐作为治疗常用药物44嗜麦芽窄食单胞菌的联合治疗l适用于严重脓毒症、中性粒细胞缺乏、混合感染患者，或无法应用或不能耐受SMZ/TMP的患者，亦可用于广泛耐药或全耐药菌株的治疗l联合治疗方案通常以SMZ/TMP为基础，联合其他抗菌药物，亦可选用喹诺酮类联合抗假单胞菌头孢菌素45