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1、直肠癌典型(dinxng)病例第一页，共三十七页。病例(bngl)特点女性 65岁 住院号：717837 既往史：高血压病史2年余，目前血压110/75mmHg主诉(zh s)：间断便血4年4月，直肠癌术后1年4个月诊断：直肠中分化腺癌C期（pT3N2MO）术后放化疗 后肝转移第二页，共三十七页。手术(shush)及术后病理2013-7-9手术：腹腔镜直肠癌腹会阴联合切除术 (中国医学科学院肿瘤医院）术后病理：（直肠）隆起型中分化腺癌，可见神经(shnjng)侵犯，肿瘤侵透肌层达直肠旁组织，肿瘤未累及齿状线，上、下及环周切缘未见癌；肠壁淋巴结3/9,肠系膜淋巴结2/9。（共5/18）免疫组化：
2、MLH1（3+)，MLH2（2+），MLH6（3+），PMS2（3+）基因检测（2013-11）：KRAS基因 12密码子无突变，13密码子突变；BRAF基因无突变；BRCA1基因、EGFR基因、BRCC1基因、VEGF基因表达检测结果低；RAP80基因、TYMS基因表达检测结果高。第三页，共三十七页。术后辅助(fzh)同期放化疗 三维适形放疗：部位(bwi)：原瘤床，吻合口，髂内、部分髂外、闭孔、骶前淋巴引流区及坐骨直肠窝 处方剂量：50Gy/25次（6MV-X线）同期化疗方案：卡培他滨2周期 早1000mg，晚1500mg，d1-14第四页，共三十七页。第一次PD（2013-10-31肝
3、DFS 3.5个月）腹部增强CT（中国医学科研院肿瘤医院）：肝右叶被膜下强化 结节，同前相仿，余（-）。上腹增强MRI（我院）：肝内多发异常信号，不除外(chwi)转移瘤。第五页，共三十七页。一线(yxin)治疗（化疗+靶向）治疗方案：CapOX+恩度3周期 卡培他滨2000mg 2/日 d1-14 奥沙利铂200mg d1 恩度60mg 泵入 疗效(lioxio)评价：SD 卡培他滨+恩度1周期（因贫血减量）恩度15mg泵入d1-14 CapOX+恩度2周期 恩度15mg泵入d1-14，共2周期。第六页，共三十七页。此阶段疗效(lioxio)评价：SD2014-3-242013-10-31第
4、七页，共三十七页。维持(wich)治疗（靶向维持(wich)）治疗方案(fng n)：恩度3周期 恩度15mg 泵入 d1-14第八页，共三十七页。第二次PD（2014-6-4肝 PFS 7个月）最大SUV值早期(zoq)9.6，延迟13.22014-6-42014-3-24第九页，共三十七页。二线治疗(zhlio)（化疗+靶向）化疗方案(fng n)：伊立替康+S1+贝伐 2周期 伊立替康 200mg d1 替吉奥 40mg 2/日 d1-14 贝伐 400mg d1 伊立替康+贝伐 1周期（3度骨髓抑制）伊立替康200mg d1 贝伐单抗400mg d1 第十页，共三十七页。第三次PD（2
5、014-9-10肝、肺 PFS 3个月）2014-9-10第十一页，共三十七页。第三次PD（2014-9-10肝、肺 PFS 3个月）患者(hunzh)自觉一般状况明显改善，饮食、睡眠、体力、PS评分均较前提高。2014-9-10第十二页，共三十七页。三线(sn xin)治疗（化疗+靶向）治疗(zhlio)方案：雷替曲塞+贝伐3周期 雷替曲塞 5mg d1 贝伐单抗 500mg d2 末次用药时间2014-11-18第十三页，共三十七页。第四次PD（肝、肺 PFS 3个月）2014-12-11第十四页，共三十七页。四线治疗(zhlio)（靶向）治疗方案：2014-12-19 阿帕替尼 850m
6、g 口服 1/日2015-1-12因蛋白尿停用7天 2015-1-19复查无异常 改为(i wi)425mg 1/日2015-2-10因蛋白尿停用 2015-3-25复查无异常 继续425mg 1/日 第十五页，共三十七页。第五次PD（肝、肺 PFS 5个月）2015-5-8第十六页，共三十七页。五线治疗(zhlio)（靶向）治疗(zhlio)方案：继续 阿帕替尼 425mg 1/日 2015-5-26加量至 850mg 1/日 2015-6-6因消化道反应大停服阿帕替尼（共服约6个月）第十七页，共三十七页。临终(ln zhn)阶段（OS 24个月）2015-6 于解放军第307医院行细胞免疫
7、治疗（具体不详）对症支持治疗 一般(ybn)情况进行性恶化 2015-7-22 死亡 第十八页，共三十七页。诊 治 流 程2013-7-9手术k-ras突变辅助同期放化疗（卡培他滨2）PD(肝转移)(DFS 3.5个月)xelox+恩度6SD恩度3PD (PFS 7个月)伊立+S1+贝伐3PD(PFS 3个月)雷替+贝伐3PD（PFS 3个月）阿帕替尼PD（PFS 5个月）继续 阿帕替尼2015-7-22 死亡OS 24个月女性 65岁 高血压病史诊断：直肠中分化腺癌C期（pT3N2MO）术后放化疗(hu lio)后肝转移 第十九页，共三十七页。讨论(toln)目的教学(jio xu)查房 死
8、亡讨论第二十页，共三十七页。NCCN中晚期结肠癌方案(fng n)第二十一页，共三十七页。NCCN中晚期结肠癌方案(fng n)第二十二页，共三十七页。NCCN中晚期结肠癌方案(fng n)第二十三页，共三十七页。小分子VEGFR抑制剂：竞争细胞内ATP结合位点抑制VEGFR-2，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织中新血管生成(shn chn)。化学名：甲磺酸N-4-(氰基环戊基)苯基2-(4-吡啶甲基)氨基(3-吡啶)甲酰胺分子式：C25H27N5O4S分子量：4932007年4月经CFDA批准，获得临床研究批件（批件号2007L00842）阿帕替尼阿帕替尼药物药物(yow)(yow)(yow)
9、(yow)简介简介甲磺酸阿帕替尼化学甲磺酸阿帕替尼化学(huxu)结构式结构式第二十四页，共三十七页。抗血管生成抗血管生成(shn chn)(shn chn)(shn chn)(shn chn)治疗的作用机制治疗的作用机制阻断新生血管的生成，饿死肿瘤抑制血管内皮细胞抑制毛细血管管腔样结构生成诱导异常血管的退化(tuhu)介导免疫系统，攻击肿瘤解除VEGF高表达对DC细胞分泌的抑制作用克服胃癌对铂类的耐药干扰VEGF表达后，胃癌细胞对顺铂的敏感性恢复第二十五页，共三十七页。阿帕替尼阿帕替尼期临床期临床(ln chun)(ln chun)研究研究 随机、双盲、平行对照、多中心随机、双盲、平行对照、
10、多中心(zhngxn)(zhngxn)研究，优效设计研究，优效设计疾病进展或疾病进展或符合终止标准符合终止标准二线二线治疗治疗失败失败晚期晚期胃癌胃癌患者患者(N=273)(N=273)阿阿帕替尼帕替尼850mg 850mg qdqd（2828天为天为1 1周期）周期）(N=181)(N=181)阿阿帕替尼模拟片帕替尼模拟片 qdqd（2828天为天为1 1周期周期）(N=92)(N=92)随随访访至至死死亡亡80%80%死亡死亡事件进事件进行统计行统计分析分析 分层因素：分层因素：根据根据(gnj)(gnj)受试者转移脏器数受试者转移脏器数2 2个，个，22个个主要终点主要终点：总生存期（：
11、总生存期（OSOS）次要终点：无进展生存期次要终点：无进展生存期（PFSPFS)、客观缓解率（、客观缓解率（ORRORR），），疾病疾病控制率（控制率（DCRDCR），生活质量评分（），生活质量评分（QoL)QoL)；安全性安全性 R R第二十六页，共三十七页。主要研究主要研究(ynji)(ynji)终点终点OS(FAS)分组例数mOS(95%CI),月P 值HR(95%CI)阿帕替尼1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)安慰剂914.7(3.6-5.4)6.5m 6.5m 4.7m 4.7m 阿帕替尼阿帕替尼 -安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂存活率总生存期（
12、月）FASFAS集中集中(jzhng)(jzhng)，试验组的，试验组的mOSmOS较安慰剂组延长较安慰剂组延长1.81.8个月个月 (P=0.0149P=0.0149)P=0.0149P=0.0149第二十七页，共三十七页。主要主要(zhyo)(zhyo)研究终点研究终点OS(PPS)分组例数mOS(95%CI),月P 值HR(95%CI)阿帕替尼1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)安慰剂715.0(4.3-5.9)7.6m7.6m5.0m5.0m 阿帕替尼阿帕替尼 -安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂存活率总生存期（月）PPSPPS集中集中(jzhng)(j
13、zhng)，试验组的，试验组的mOSmOS较安慰剂组延长较安慰剂组延长2.62.6个月个月（P=0.0027P=0.0027）P=0.0027P=0.0027第二十八页，共三十七页。次要研究次要研究(ynji)(ynji)终点终点PFS(FAS)2.6m1.8m 安慰剂 阿帕替尼存活率PFS 无进展(jnzhn)生存期（月）分组例数mPFS(95%CI),月P 值HR(95%CI)阿帕替尼1762.6(2.0-2.9)0.00010.444(0.331-0.595)安慰剂911.8(1.4-1.9)FAS集中(jzhng)，试验组的mPFS较安慰剂组延长0.8个月（P0.0001）P 0.00
14、01第二十九页，共三十七页。次要研究次要研究(ynji)(ynji)终点终点PFS(PPS)2.8m1.9m 安慰剂 阿帕替尼分组例数mPFS(95%CI),月P 值HR(95%CI)阿帕替尼1362.8(2.1-3.3)0.00010.455(0.332-0.624)安慰剂711.9(1.1-1.7)存活率无疾病(jbng)进展期（月）PPS集中，试验(shyn)组的mPFS较安慰剂组延长0.9个月（P 0.0001）P 0.0001第三十页，共三十七页。阿帕替尼可显著延长二线治疗失败晚期胃癌患者生存期和 无进展生存期阿帕替尼试验组不良反应类型(lixng)及发生率与已上市的同类小分子VEG
15、FR抑制剂常见不良事件一致，且多数不良事件可控阿帕替尼将为二线治疗失败晚期胃癌患者提供新的治疗选择第三十一页，共三十七页。阿帕替尼临床阿帕替尼临床(ln chun)前试验总结前试验总结u 对VEGFR2(KDR)具有(jyu)专属选择抑制活性；u 单用在胃癌、肠癌、肝癌、肺癌等移植瘤模型上有显著的抗肿瘤疗效；u 联用细胞毒类药物如奥沙利铂、5-Fu、多西他赛、阿霉素能明显增加其疗效；u 口服给药后，在药效靶器官（肝、肠、胃、肺）分布较高；u 有效剂量下动物耐受性良好。第三十二页，共三十七页。雷替曲塞-抗代谢(dixi)类叶酸拮抗剂作用机制作用机制：通过细胞膜还原型叶酸甲氨蝶呤载体被细胞主动摄取
16、，而后在细胞内被叶酸基聚谷氨酸合成酶代谢为一系列多聚谷氨酸类化合物，该化合物通过抑制胸苷酸合成酶活性，从而抑制细胞DNA的合成(hchng)，并且该化合物能在细胞内潴留，长时间的发挥抗肿瘤作用。历史：历史：最初由英国Zeneca公司(n s)和Royal Mardsen医院合作开发，1995年在西欧上市，称为TOMUDEX（拓优得）。第三十三页，共三十七页。Cristina G,et al.Clin Transl Oncol.2012,14(8):606-12一项对比一项对比FOLFOX4与雷替曲塞联合奥沙利铂（与雷替曲塞联合奥沙利铂（TOMOX）*一一线线(yxin)治疗晚期结直肠癌患者的治
17、疗晚期结直肠癌患者的II期临床研究期临床研究注：雷替曲塞在西欧上市商品(shngpn)名为TOMUDEX（拓优得），因此组合方案为TOMOX。第三十四页，共三十七页。研究(ynji)方案R主要疗效指标：肿瘤客观(kgun)有效率次要疗效指标：疾病控制率、疾病进展时间、总生存期雷替曲塞联合奥沙利铂治疗(zhlio)复发转移结直肠癌复发转移性结直肠癌N=216亚叶酸钙 200mg/m2,iv gtt.,d1-5，21d重复 5-Fu 375mg/m2,iv gtt.,4h,d1-5,21d重复 奥沙利铂 130mg/m2,iv gtt.,d1，21d重复雷替曲塞 3mg/m2,iv gtt.,15
18、min,21d重复奥沙利铂 130mg/m2,iv gtt.,2h,21d重复王佳蕾，李进，秦叔逵等.雷替曲塞或氟尿嘧啶亚叶酸钙联合奥沙利铂治疗局部晚期或复发转移性结直肠癌的随机对照多中心三期临床试验.临床肿瘤学杂志2012（17）：6-11第三十五页，共三十七页。PFS较对照组延长(ynchng)mPFS p=0.0427第三十六页，共三十七页。内容(nirng)总结直肠癌典型(dinxng)病例。RAP80基因、TYMS基因表达检测结果高。FAS集中，试验组的mOS较安慰剂组延长1.8个月(P=0.0149)。安慰剂。阿帕替尼。FAS集中，试验组的mPFS较安慰剂组延长0.8个月（P0.0001）。PPS集中，试验组的mPFS较安慰剂组延长0.9个月（P 0.0001）。4h,d1-5,21d重复。PFS较对照组延长第三十七页，共三十七页。