现代遗传学章包括绪论全部.pptx

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1、生物变异的来源大致可分为二个方面：基因重组（gene recombination）：这是包括通过父母本杂交而产生染色体重新组合以及减数分裂时的染色体重组，这种变异服从于孟德尔遗传规律。突变（mutation）：这是指由于遗传物质的改变而导致的变异。突异可分为两大类，一是细胞学水平上可看到的变异，包括染色体数目和结构的改变，特称为染色体畸变。另一类是细胞学水平上看不到的基因突变（genegenemutationmutation）或称点突变（pointmutationpointmutation）。第1页/共66页 第一节 突变概说 一、突变的概念 二、突变的特征规律 第2页/共66页第一节 基因突

2、变概说突变（mutation）：突变是一种遗传状态，任何一种可以遗传的DNA结构的永久性改变称为突变。基因突变（gene mutation）：是指一个基因内部可以遗传的结构改变，是基因分子内部在某种条件作用下所发生的一个或几个核苷酸的改变，导致基因功能发生改变，从而影响有机体的大小、品质、颜色、结构和生长率等性状的改变。第3页/共66页基因突变一般在染色体结构上是看不到的，所以又称点突变（pointmutationpointmutation）。实际上点突变与染色体畸变的界限并不明确，特别是微细的畸变更是如此。突变体（mutantmutant）：含有突变基因，从而表现突变性状的细胞或个体称为突变

3、体或称为突变型。第4页/共66页一、基因突变的类型根据诱发的原因，基因突变可分为以下两个类型：1.自发突变（spontaneous mutation）：指在没有人工特设的诱发条件下，由于外界环境的自然作用或生物体内生理或生化变化而诱发的突变。或者说在自然条件下产生的突变称为自发突变。2.2.诱发诱变：这是指由人工特设诱发因素而引起的突变。第5页/共66页根据突变引起的表型特征，可将突变分为：形态突变（morphological mutation），是泛指能造成外形改变的突变。例：普通绵羊的四肢有一定的长度，但安康羊（AnconAnconsheepsheep）的四肢很短，这类突变可在外观上看到，

4、称为可见突变（visiblemutationsvisiblemutations）第6页/共66页根据突变引起的表型特征，可将突变分为：致死突变（lethal mutation）：是指能导致个体死亡的突变，致死突变型又可分为全致死突变型（以上死亡），亚致死突变（50%-90%50%-90%死亡）；半致死突变（10%-50%10%-50%死亡）和弱致死突变（10%10%以下死亡）。显性致死：杂合态即有致死。隐性致死：纯合态才有致死镰刀形贫血症、植物白化基因等 第7页/共66页二、基因突变的一般特征基因突变表现出以下几个方面的普遍特征：(一)、突变的稀有性(二)、突变的随机性(三)、突变的可逆性(四

5、)、突变的多方向性(五)、突变的重演性(六)、突变的独立性(七)、突变的平行性(八)、突变的有害性和有利性第8页/共66页 (一)、突变的稀有性 基因自发突变的频率一般是很低的，不同的生物，不同的基因其突变率相差较大；如果在人工诱变条件下，突变频率可以大大提高，有时可达几千倍。突变频率(mutation rate)是指生物体在每一世代中或其它规定的单位时间内，在特定的条件下，一个细胞发生某一突变的频率。第9页/共66页 (二)、突变的随机性1、突变可以发生在生物个体发育的任何时期，任何组织的细胞，在体细胞或性细胞中都可发生，但性细胞发生的频率要比体细胞高些。2、突变体与环境条件之间没有对应关系

6、，基因突变不是适应环境的结果。第10页/共66页 (三)、突变的可逆性 基因突变可以发生回复突变，显性基因可以突变为隐性基因，而隐性基因也可以突变为显性基因：AaAa前者称为正向突变（forwardmutationforwardmutation）。后者称为反向突变或回复突变（backmutationbackmutation）。正向突变和反向突变的发生频率是不一样的。在多数情况下，正向突变率总是高于反向突变率。由于缺失而引起的突变不能发生回复突变。第11页/共66页 (四)、突变的多方向性与复等位基因基因的突变可以向多个方向进行，一个基因可以突变为a1a1、a2a2、a3a3anan等而构成所谓

7、的复等位基因（multipleallelesmultiplealleles）。复等位基因：一个基因座位上存在两种以上的一系列等位基因形式，称为复等位基因。如人类ABOABO血型。这些复等位基因可以从野生型基因突变产生，也可以从其它任何一个突变基因突变产生。第12页/共66页第二节 基因突变的分子基础第13页/共66页基因突变是由于DNADNA分子（基因编码区）中核苷酸顺序的改变，引起了基因正常功能的改变（如蛋白质序列的改变），最后导致个体表型的改变。第14页/共66页一、突变的三种方式1碱基替代（base substitution）：某一位 点的一个碱基对被其他碱基对取代。碱基替换包括两种类(

8、1)转换（transition）：是同型碱基之间的替换，即一种嘌呤被另一种嘌呤替换。或一种嘧啶被另一种嘧啶替换。(2)颠换（transversion）：嘌呤和嘧啶之间的替换。即嘌呤为嘧啶代替，嘧啶为嘌呤代替。第15页/共66页第16页/共66页2移码突变：（frameshift mutation）DNADNA分子中增加或减少一个或几个碱基对，引起密码编组的移动（阅读框的改变）。3.缺失突变（deletion mutation）：缺失了一个较大片段的DNADNA（缺失的片段范围可以从十几到几千个碱基）。第17页/共66页二、基因突变的遗传学效应不论是碱基替换，还是移码突变，都有可能使由那个基因决

9、定的多肽的氨基酸顺序发生改变，或造成多肽合成终止而不产生完整的肽链。但由于遗传密码具有简并性，所以有些碱基因替换也不一定会造成氨基酸顺序的改变。第18页/共66页第19页/共66页 密码子的碱基改变对密码子变化影响的规律 密码子第三位碱基的改变（碱基替换）：转换：嘧啶碱基的替换：同义密码子嘌呤碱基的替换：同义密码子（trptrp、metmet例外）颠换：只有8 8种密码子仍为同义密码子（leuleu、valval、serser、propro、thrthr、alaala、argarg、glygly）密码子第一位、第二位碱基的改变（碱基替换）导致密码子改变 第20页/共66页1同义突变（same

10、sense mutation）：碱基替代的结果为同义密码子，碱基顺序改变而氨基酸顺序未变。没有突变效应产生，这显然与密码的简并性有关。第21页/共66页2无义突变（nonsense mutation）：是指某一碱基的改变使mRNAmRNA的密码子变成终止密码，使多肽合成中断，形成不完全的肽链，丧失生物活性。如 DNA ATG ATT mRNA UAC UAA 酪氨酸终止如人类珠蛋白链有146氨基酸：Hb McKess-Rock只有144个。原因：145位UAU变为UAA。第22页/共66页终止密码突变：终止密码的一个碱基被取代，突变后的密码子能编码某一氨基酸。如HbHb链有141141个氨基酸

11、。HbConstantSpringHbConstantSpring的链142142位的UAAUAA变为CAACAA，终止密码变为氨酰胺，肽链一直延长到173173位另一终止密码子。第23页/共66页3错义突变（missense mutation）：指碱基替换的结果引起氨基酸序列的改变。有的影响到蛋白质的活性和功能，甚至丧失全部活性，从而影响表型；也有引起蛋白质活性和功能不同程度的丧失。第24页/共66页3错义突变（missense mutation）。(1)(1)渗漏突变（leaky mutationleaky mutation）：错义突变的产物仍有部分活性，使表型介于完全突变型和野生型之间。

12、(2)(2)中性突变（neutral mutationneutral mutation）：多肽链中相应位点发生的氨基酸的取代并不影响蛋白质的功能或基本上不影响蛋白质的活性，不表现明显的性状变化。(3)(3)无声突变（silent mutationsilent mutation）：中性突变和同义突变统称之为无声突变。第25页/共66页(4)分子病：由于蛋白质分子中氨基酸替代导致一疾病。人类血红蛋白的突变多数是由于碱基替换引起的。目前已知血红蛋白链有4040多种，链有8080多种。a aHbAHbA正常人血红蛋白链N N端的第6 6位氨基酸是谷氨酸。HbSHbS镰型细胞贫血症，第6 6位缬氨酸。H

13、bCHbC，轻度贫血症，第6 6位赖氨酸。bb链6363位氨基酸正常是组氨酸，被酪氨酸取代HbMSHbMS。铁血红蛋白症，被精氨酸取代不稳定的血红蛋白症（HbZHbZ）。第26页/共66页第27页/共66页第28页/共66页4移码突变：阅读框（ORF）插入或者缺失一个或几个碱基，导致从突变位点起，后面的密码子发生改变;或产生终止密码子，提前终止肽链的合成；或使正常的密码子改变为编码氨基酸的密码子，继续肽链的合成，直到下一个终止密码子结束肽链的合成。例如HbWayneHbWayne是138138位UCCUCC失去一个C C，使链的合成不在原来应该终止的地方停止，一直到146146位合成精氨酸后才

14、终止，从而使链延长。第29页/共66页第三节、自发突变的机理自发突变（spontaneous mutations）一、DNA复制错误二、自发的化学变化1.脱嘌呤（depurination）2.脱氨（基）(deamination)作用3.氧化作用损伤碱基（oxidatively damaged bases）第30页/共66页第三节、自发突变的机理DNADNA复制错误以DNA为模板按碱基配对进行DNA复制是一个严格而精确的事件，但也不是完全不发生错误的。（1 1）母链碱基发生互变异构，导致碱基替换第31页/共66页（2）移码突变）移码突变第32页/共66页二、二、自发的化学损伤1 1、脱嘌呤（de

15、purinationdepurination）：由于碱基和脱氧核糖间的糖苷的断裂，A A或G G从DNADNA链的骨架上脱落下来，成为一个脱嘌呤位点(apurinic(apurinicsite,APsite)site,APsite)。第33页/共66页二、二、自发的化学损伤自发的化学损伤 2、脱氨基(deamination)：细胞正常生理条件下只有胞密啶(c)(c)氨基易脱，成为尿密啶(U)(U)。第34页/共66页二、二、自发的化学损伤自发的化学损伤 2、脱氨基(deamination)：另一种更为严重是5-5-甲基胞密啶(5mc5mc)脱氨基作用。5mc5mc脱氨基后产生的是胸腺密啶（T

16、T）。第35页/共66页二、二、自发的化学损伤自发的化学损伤 3、碱基氧化损伤：在细胞需氧代谢过程中产生的氧化物，如超氧基O2-、过氧化氢(H(H2 2O O2 2)和羟基(-(-OHOH)，可引起NDANDA的氧化损伤：GOGO可和A A错配，导致GTGT。G G氧化后产生8-8-氧鸟嘌呤(8-O-G)(8-O-G)或“GOGO”第36页/共66页三、其它类型的自发突变三、其它类型的自发突变转座子和插入序列可以引起基因的突变。在遗传物重组过程中，如果在随机重复的染色体区域发生了重复序列间错误配对，错配区就会产生不等交换，结果是不等交换的两条染色体中一条染色体产生了缺失，另一条产生了重复。第3

17、7页/共66页第四节、诱发突变的机理一、化学物质 1.碱基类似物 2.碱基的修饰剂 3.DNA插入剂二、放射线 紫外线、电离辐射 X-射线、射线、宇宙射线 第38页/共66页一、化学物质 1.碱基类似物 (1)5-溴尿嘧啶（5-bromouracil,5-BU）(2)氨基嘌呤（2-aminopurine 2-AP）(3)迭氮胸苷（AZT,azidothymidine）第39页/共66页 一、化学物质 1.碱基类似物（1）5-溴尿嘧啶 和T很相似，仅在第5个碳元子上由Br取代了甲基，5-BU有酮式、烯醇式两种异构体，可分别与A及G配对结合第40页/共66页碱基类似物：第41页/共66页(2)2-

18、氨基嘌呤 (2-AP)也是碱基的类似物，有正常状态和稀有状态两种异构体，可分别与T和C配对结合。当2-AP掺入到 DNA复制中时，由于其异构体的变换而导致AT G C第42页/共66页(3)迭氮胸苷（AZT,azidothymidine）用于治疗爱滋病（获得性免疫缺损缺合症，acguired immunodeficiencysyndrome,azidothymidine，AIDS）一种药物。爱滋病毒，又称为人类免疫缺陷病毒-I（human immunodeficiency rirus-1,HIV-1），是一种反转录病毒，其遗传物是RNA，但当病毒侵入细胞后通过反转录酶将基因组RNA反转录成一个

19、DNA拷贝即cDNA。这个DNA整合到宿主细胞的基因组DNA中，然后能进行一系列的新的蛋白合成，从而产生新的病毒。AZT能作为T的类似物掺入DNA中。AZT在病毒RNADNA的阶段是反转录酶的底物，但在细胞中它却不是DNA聚合酶的合适底物。这样AZT的作用是一种选择性的毒物，可以抑制病毒cDNA的产物，阻断新的病毒的合成。第43页/共66页2.碱基的修饰剂(1)亚硝酸（introus acid,NA）氧化脱氨作用：使 G第 2个 碳 原 子 上 的 氨 脱 去，产 生 黄 嘌 呤（xanthine,x），仍和C配对，故不产生转换突变；使C和A脱氨后分别产生U和次黄嘌呤H，产生了转换，使CG转换

20、成AT，AT转换成GC第44页/共66页（2）羟胺 特异地和胞嘧啶起反应，在第4个C原子上加-OH，此产物可以和A 配对，使CG转换成TA第45页/共66页(3)(3)烷化剂 如甲基黄酸乙脂（EMS）,氮芥(NM),甲基黄酸甲脂（MMS）,亚硝基胍（NG）等。使碱基烷基化：EMS使G的第6位烷化，使T的第4位上烷化，结果产生的O-6-E-G和 O-4-E-T分别和T、G配对，导致GC对转换成AT对；TA对转换成CG第46页/共66页3DNA插入剂插入剂吖 啶 类 染 料 是 另 一 类 重 要 的 诱 变 剂，包 括 吖 啶 橙(acridine(acridineorange)orange)、

21、原黄素(profavine)(profavine)、黄素(acriflavine)(acriflavine)等 专一性的诱发移码突变 这个特点是这类诱变剂区别于碱基类似物和烷化剂。第47页/共66页3.DNA插入剂第48页/共66页二、辐射诱变机制二、辐射诱变机制1紫外线的诱变作用紫外线的诱变作用紫外线（ultravioletultravioletUVUV）诱发突变的主要原因是引起DNADNA同一条链上相邻的两个嘧啶碱基共价联结，形成嘧啶二聚体，其中以胸腺嘧啶二聚体形成的频率最高 第49页/共66页 紫外线诱发胸苷二聚体第50页/共66页 2电离辐射的诱变作用电离辐射的诱变作用 由于电离辐射带

22、有较高的能量，能引起被照射物质中的原子释放电子，产生离子，还可以由此进一步产生次级电离效应，引起DNADNA损伤。电离辐射能使染色体断裂、产生缺失和诱导基因突变。第51页/共66页第五节、DNA损伤的修复机制（一）（一）直接修复（二）（二）切除修复（三）复制后修复 1 1、错配修复 2、重组修复 3 3、SOSSOS修复系统第52页/共66页第五节、DNA损伤的修复机制（一）（一）直接修复 这是一类较为简单的修复系统，只需要一种酶的作用可以直接完成修复第53页/共66页DNA损伤的修复机制、光修复：光裂解酶(photolyase)(photolyase)在光照条件下，直接把嘧啶二聚体切开，恢复

23、成正常的单体。过程：a.a.光复活酶识别变型的地方，并和它结合，形成酶-DNADNA复合物。b.b.吸收可见光，获得能量。c.c.切断二聚体的两个C-CC-C键。d.DNAd.DNA回复正常构型，酶释放。光复活酶已在许多生物体中发现（细菌、真菌、马类、人类、哺乳类）。但这主要是低等生物的一种修复方式。第54页/共66页DNA损伤的修复机制、化学修饰的修复：烷化剂修饰DNADNA带来的损伤，可以被烷基转移酶（alkyltransferasealkyltransferase）和甲基转移酶（methyltrmethyltransferaseansferase）等修复，这些酶可以去掉加在G G的第6

24、6位氧原子上的烷基或甲基，保证了G G与C C的正常配对。第55页/共66页3、原核细胞DNA聚合酶具有的35外切酶活性。3-5核酸外切酶第56页/共66页DNA损伤的修复机制（二）（二）切除修复（excision repair）这是一类有多种酶参与的较为复杂的修复系统，细胞存在多种修复系统，由它们负责对各种不同的DNADNA损伤进行修复。第57页/共66页切除修复（excision-repair）又称暗修复（dark repair）(1)(1)一种特定的核酸内切酶识别胸腺嘧啶二聚体的 位置，在二聚体附近将一条链切断，造成缺口。(2)DNA(2)DNA多聚酶以未受伤的互补DNADNA链为模板，

25、合成新的DNADNA片段，弥补DNADNA的缺口。(3)(3)专一的核酸外切酶切除含有二聚体的一段多核苷酸链。(4)(4)连接酶把缺口封闭，DNADNA回复原状。第58页/共66页第59页/共66页 人的色素性干皮症是由常染色体隐性基因决定的。患者对阳光中的紫外线极度敏感。皮肤癌的发病率大大增加。这是由于皮肤成纤维细胞在DNADNA损伤之后，缺乏切除修复能力所致。第60页/共66页DNA损伤的修复机制1、一般切除修一般切除修第61页/共66页 2、特殊切除修复途径这类修复机制修复细胞DNADNA的自发损伤，保证DNADNA分子的稳定性。(1)AP核酸内切酶修复途径 AP位点:无嘌呤（apuri

26、nic）和 无嘧啶（apyrimidinic）位点(2)糖基酶修复途径(3)GO系统第62页/共66页DNA的损伤和切除修复碱基丢失碱基丢失碱基缺陷或错配碱基缺陷或错配结构缺陷结构缺陷切开切开 核酸内切酶核酸内切酶核酸外切酶核酸外切酶切除切除DNA聚合酶聚合酶IDNA连接连接酶酶AP核酸内切酶核酸内切酶核酸外切酶核酸外切酶切开切开切除切除修复修复连接连接糖苷酶糖苷酶第63页/共66页 （三）、复制后修复 在DNADNA受到损伤后，并且在发生或经过了DNADNA复制之后才对损伤的DNADNA进行修复，这种修复机制称为复制后修复。这类修复途径包括：重组修复，SOS修复系统和真核细胞复制的错配修复系统第64页/共66页DNA的重组修复胸腺嘧啶胸腺嘧啶二聚体二聚体复制复制核酸酶及核酸酶及重组蛋白重组蛋白修复复制修复复制DNA聚合酶聚合酶DNA连接酶连接酶重组重组第65页/共66页感谢您的观看！第66页/共66页