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1、化化疗相关性疗相关性呕吐呕吐的的分类分类、分级分级及急性呕吐的处理原则及急性呕吐的处理原则上 海 交 通 大 学 附 属 第 一 人 民 医 院上 海 交 通 大 学 胰 腺 癌诊治 中 心上 海 市 胰 腺 疾 病 重 点实 验室王理伟王理伟提高缓解率提高缓解率恶性肿瘤治疗目标恶性肿瘤治疗目标延长生存期延长生存期延长延长DFS根根 治治提高生活质量提高生活质量提高病人生活提高病人生活质量量在在肿瘤治瘤治疗中占据越来越重要的地位中占据越来越重要的地位肿瘤治疗相关性呕吐肿瘤治疗相关性呕吐伴随肿瘤治疗过程中发生的恶心呕吐部分或完全性肠梗阻前庭功能障碍脑转移电解质紊乱:高钙血症,高血糖症,低钠血症尿
2、毒症其他伴随治疗，如阿片类化疗药物（如长春新碱）导致胃肌轻瘫精神生理学的因素，如焦虑导致呕吐导致呕吐的因素的因素：CINV（Chemotherapy-induced Nausea and Vomiting)化疗相关性恶心呕吐RINV（Radiation-Induced Nausea and Vomiting）放疗相关性恶心呕吐导致呕吐导致呕吐的因素的因素：肿瘤治疗相关性呕吐肿瘤治疗相关性呕吐伴随肿瘤治疗过程中发生的恶心呕吐肿瘤治疗相关呕吐肿瘤治疗相关呕吐对病人生活质量和抗肿瘤治疗的影响对病人生活质量和抗肿瘤治疗的影响轻微：不适感严重：脱水、电解质紊乱、营养不良、胃肠道粘膜撕裂出血治疗依从性降低
3、治疗贻误中止有效治疗CINV分类分类 急性呕吐 化疗后24h内发生 延迟性呕吐 化疗后24h or 更长时间 预期性呕吐 曾有CINV经历，化疗前、中、后发生 暴发性呕吐 预防处理后发生 难治性呕吐 CINV预防、解救治疗失败*预期性呕吐预期性呕吐Anticipatory急性呕吐急性呕吐Acute 迟发性呕吐迟发性呕吐 Delayed化疗化疗24 hours具有中高度催吐反应的化疗引起具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续的恶心呕吐反应至少持续3天天u爆爆发发性性呕呕吐吐：即使进行了预防性止吐处理但仍出现的呕吐，并需要进行“解救性治疗”u难治性呕吐：难治性呕吐：CINV预防和解救措
4、施失败CINV相关神经递质相关神经递质*Gamma-aminobutyric acid.Diemunsch P,Grlot L Drugs 2000;60:533546.Grunberg SM,Hesketh PJ N Engl J Med 1993;329:17901796.Hornby PJ Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2001;280:G1055G1060.5-5-羟色胺羟色胺乙酰胆碱乙酰胆碱组胺组胺内啡肽类内啡肽类多巴胺多巴胺 P P 物质物质GABA*EmeticReflex呕吐发生的解剖学机制呕吐发生的解剖学机制外周通路：迷走神经
5、传入纤维、交感神经节、舌咽神经等催吐化学感受区(Chemoreceptor triggerzone，CTZ)：位于延髓第四脑室两侧，血脑屏障之外前庭机制高级皮层中枢的刺激呕吐中枢（TC）：位于延髓网状结构的侧面直接调节,控制呕吐的发生呕吐相关受体及其体内分布呕吐相关受体及其体内分布n5HT3受体 迷走神经传入纤维、CTZ、孤束核n神经激肽(neurokinin,NK)受体 胃肠道、CTZ、孤束核(P物质作用点位于中枢)n多巴胺受体 胃肠道、CTZ、孤束核神经递质与呕吐类型神经递质与呕吐类型n 5HT 急性CINV,RINVnP物质急性、延迟性CINVn炎症因子 延迟性CINVn多巴胺急性CIN
6、V呕吐发生的病理生理学呕吐发生的病理生理学Adapted from JAMA 2007;298(10):1196-1207Adapted from JAMA 2007;298(10):1196-1207Chemoreceptor Trigger ZoneVomiting CenterCortexVestibular SystemPeripheral Pathways迷走神经迷走神经Intracerebral projections前庭神经核前庭神经核Mechanical tretch GI mucosal injury chemotherapyMotion Labyrinth disorder
7、sSensory input Anxiety、fear memoryD2 5HT3NK15HT3Chemo-receptorsAChH1AChH15HT3ChemotherapyCINV发生的危险因素发生的危险因素化疗药物致吐性：高致吐性化疗药物病史：既往化疗时发生过呕吐电解质紊乱晕动病病史焦虑个人因素:年龄 90%MODERATE中度致吐风险中度致吐风险 30-90%LOW 轻度致吐风险轻度致吐风险10-30%MINIMAL 轻微致吐风险轻微致吐风险 1500 mg/m2顺铂 50 mg/m2蒽环类环磷酰胺1500 mg/m2异环磷酰胺顺铂 75 mg/m2伊立替康紫杉醇多西他赛(iv&口服
8、)白蛋白结合型紫杉醇吉西他滨5-Fu多柔比星脂质体培美曲塞VP-16西妥昔单抗赫赛汀(曲妥珠单抗)贝伐单抗吉非替尼索拉非尼希罗达(卡培他滨)2004年意大利佩鲁贾会议达成共识，先后被年意大利佩鲁贾会议达成共识，先后被MASCC/NCCN/ASCO 所采用所采用HIGH(高度致吐风险,levels 4-5)MODERATE(中度致吐风险,levels 3)AC方案(蒽环类+环磷酰胺)顺铂 50 mg/m2环磷酰胺 1500 mg/m2卡莫司汀 250 mg/m2六甲蜜胺氮烯咪胺氮芥丙卡巴肼(口服)链脲霉素顺铂 75 mg/m2伊立替康长春瑞滨(口服)阿霉素表阿霉素环磷酰胺1500 mg/m2环磷
9、酰胺(口服)异环磷酰胺白消安 4 mg/d阿糖胞苷 1 g/m2阿扎胞苷白介素-2 12-15 万U/m2三氧化二砷苯达莫司汀柔红霉素洛莫司汀卡莫司汀250 mg/m2Vp-16(口服)伊达比星伊马替尼(口服)放线菌素D美法仑 50 mg/m2甲氨蝶呤 250-1000 mg/m2替莫唑胺(口服)氨磷汀 300 mg/m2LOW(轻度致吐风险,levels 2)MINIMAL (轻微致吐风险,levels 1)紫杉醇多西他赛(iv&口服)吉西他滨卡培他滨培美曲塞CPT-11VP-165-Fu阿糖胞苷(低剂量)100-200 mg/m2甲氨蝶呤 50-250 mg/m2丝裂霉素氨磷汀300 mg
10、/m2多柔比星脂质体贝沙罗汀米托蒽醌尼罗替尼紫杉醇-白蛋白纳米粒VorinostatIxabepilone西妥昔单抗曲妥珠单抗利妥昔单抗吉妥珠单抗阿仑珠单抗贝伐单抗吉非替尼索拉非尼舒尼替尼拉帕替尼达沙替尼厄洛替尼长春碱长春新碱长春瑞滨美法仑(口服低剂量)甲氨蝶呤50 mg/m2羟基脲(口服)博来霉素-干扰素奈拉滨氟达拉滨克拉屈滨地西他滨来那度胺喷司他丁PanitumumabTemsirolimus沙立度胺硫鸟嘌呤(口服)戊柔比星白消安苯丁酸氮芥(口服)地尼白介素2右丙亚胺门冬酰胺酶硼替佐米化疗药物联合用药致吐风险化疗药物联合用药致吐风险单个化疗药物致吐风险联合致吐风险2+232+2+233+2
11、43+2+243+3+35*不良事件（CTCAE v4.0）1级2级3级4级5级恶心食欲降低，不伴进食习惯改变。经口进食减少，但无明显体重下降，无脱水或营养不良。经口摄入能量或水分不足；需鼻饲、静脉营养或住院治疗。-呕吐24小时内发生12（至少间隔5分钟）。24小时内发生35次（至少间隔5分钟）。24小时内发生6次或以上（至少间隔5分钟），鼻饲、静脉营养或住院。危及生命，需要紧急处理。死亡恶心呕吐的恶心呕吐的毒性毒性分级（分级（NCI-CTC）源自美国国家癌症研究所通用不良事件术语标准4.0版本（CTCAE v4.0）。止吐药物的发展历史止吐药物的发展历史从20世纪50年代的无知60-70年代
12、的束手无策（鲁米那）80年代初多巴胺受体拮抗剂（胃复安）80年代后期及90年代陆续出现5HT3受体拮抗剂21世纪NK-1神经受体拮抗剂和新一代5-HT3受体拮抗剂止吐药物分类止吐药物分类5-羟色胺拮抗剂（恩丹西酮等、帕洛诺司琼）NK1 R拮抗剂（阿瑞吡坦）多巴胺拮抗剂吩噻嗪类(异丙嗪、氯丙嗪等)苯丁酮类(氟哌啶醇)甲氧氯普胺（胃复安）皮质激素苯二氮卓类(劳拉西泮)：皮质机制大麻酚类(屈大麻酚,大麻隆)抗阻胺药：止吐和对抗多巴胺受体拮抗剂的张力障碍作用草药：姜、薄荷皮质激素的止吐作用机制皮质激素的止吐作用机制不详中枢：可能通过影响脑内前列腺素的活动、调节血脑屏障、抑制皮质向呕吐中枢发放冲动外周：
13、通过其抗炎作用抑制肠道释放5-羟色胺或干扰胃肠道5-HT3受体的功能5-HT3 RA的分类的分类n第一代Ondansetron（枢复宁）-1984年开发，1991年批准上市Tropisetron-欧洲Granisetron-1988年开发，1991 及1994年分别在英国及美国被批准上市 Dolasetron-1997年批准上市Ramosetron-日本及东亚地区n第二代 Palonosetron-2003年常用常用5-HT3R拮抗剂的特点拮抗剂的特点消除半衰期消除半衰期与与5-HT3R5-HT3R亲和力亲和力pKipKi（-KiKi）用法用法分类分类恩丹西酮恩丹西酮3 34h4h8.398m
14、g8mg，3 3次次/日日第一代第一代多拉司琼多拉司琼7.3h7.610mg/10mg/日日第一代第一代托烷司琼托烷司琼8h/5mg/5mg/日日第一代第一代格拉司琼格拉司琼9h8.918.913mg/3mg/日日第一代第一代雷莫司琼雷莫司琼6h/0.3mg/0.3mg/日日第一代第一代帕洛诺司琼帕洛诺司琼40h10.4510.450.25mg第二代第二代CINV治疗策略的发展治疗策略的发展Monotherapy(a 5-HT3 RA)Dual Therapy(plus dexamethasone)Triple Therapy(plus dexamethasone and NK1 recept
15、or antagonist)more呕吐控制的原则呕吐控制的原则目标：预防恶心呕吐的发生中高度催吐风险化疗药物引起恶心呕吐至少持续4天。需要采取措施使患者度过整个危险期口服和静脉给予止吐药物疗效相当放化疗前用药考虑止吐药的毒性选择止吐药物应考虑抗肿瘤治疗的催吐性、既往止吐的体验、患者的因素CINV处理步骤处理步骤n评估 化疗方案致吐风险评估 患者个体因素评估 病史评估n预防方案选择n解救措施总原则是给予不同类型止吐药非口服给药多种药物联合（作用不同途径）按时给药足量补液，及时纠正电解质失衡化疗相关性呕吐的解救治疗化疗相关性呕吐的解救治疗化疗相关性呕吐的解救治疗化疗相关性呕吐的解救治疗丙氯拉嗪甲氧氯普胺苯海拉明劳拉西泮5-HT3R 氟哌啶醇屈大麻酚/大麻隆奥氮平异丙嗪总总 结结n预防：预防性用药，防止恶心呕吐的发生n全程控制：需要采取措施使患者度过整个危险期，中高度催吐风险化疗药物引起恶心呕吐至少持续4天n个体化：综合考虑恶心呕吐发生的原因，恰当的选择不同作用机制的药物联合应用；对药物的毒副作用要预先充分估计及时处理，以便获得最佳效果