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1、复习复习(fx)o下列哪种蛋白质不是在粗面内质网上合成的下列哪种蛋白质不是在粗面内质网上合成的（）oA 抗体抗体(kngt)oB 溶酶体膜蛋白溶酶体膜蛋白oC 胶原蛋白胶原蛋白oD 核糖体蛋白核糖体蛋白oD第一页，共九十八页。复习复习(fx)o下列小泡中，属于网格蛋白有被小泡的是（下列小泡中，属于网格蛋白有被小泡的是（）oA 吞噬泡吞噬泡oB 内质网出芽内质网出芽(ch y)小泡小泡oC 高尔基体顺面出芽小泡高尔基体顺面出芽小泡oD 高尔基体反面出芽小泡高尔基体反面出芽小泡oD第二页，共九十八页。复习复习(fx)o一种溶酶体贮存病是由于病人缺损一种溶酶体贮存病是由于病人缺损N-乙酰葡乙酰葡萄糖
2、胺磷酸转移酶，而不能产生萄糖胺磷酸转移酶，而不能产生 ，因而溶酶体酶在转运时，不能被受体识别进因而溶酶体酶在转运时，不能被受体识别进入入(jnr)溶酶体中，溶酶体中的生物大分子不溶酶体中，溶酶体中的生物大分子不能被降解。能被降解。o6-磷酸甘露糖磷酸甘露糖第三页，共九十八页。复习复习(fx)o判断判断n信号斑是一种特殊的信号信号斑是一种特殊的信号“肽肽”，它通过形成，它通过形成二维结构来引导蛋白质的运输。（二维结构来引导蛋白质的运输。（)o错误错误o信号斑（信号斑（signal patch）：蛋白质合成后）：蛋白质合成后折叠时，在其表面由一定氨基酸序列排列折叠时，在其表面由一定氨基酸序列排列(
3、pili)形成的特定的三维结构。是蛋白质的分形成的特定的三维结构。是蛋白质的分拣信号，可引导蛋白质抵达细胞特定部位。拣信号，可引导蛋白质抵达细胞特定部位。o信号斑也是溶酶体酶的特征性信号。信号斑也是溶酶体酶的特征性信号。第四页，共九十八页。第八章第八章 细胞信号细胞信号 直到直到20世纪世纪70年代中期年代中期(zhngq)，人们才开始真正意，人们才开始真正意识到生物体要想保证细胞间的相互作用和协调一致，同识到生物体要想保证细胞间的相互作用和协调一致，同样需要有信号的传输或信息的交流。样需要有信号的传输或信息的交流。第五页，共九十八页。o对于多细胞生命个体对于多细胞生命个体(gt)n细胞通讯是
4、组织构建、协调生长和应激反应的基础细胞通讯是组织构建、协调生长和应激反应的基础第六页，共九十八页。Cell communicationo一个细胞一个细胞(xbo)发出的信息通过介质传递到另发出的信息通过介质传递到另一个细胞一个细胞(xbo)产生相应的反应产生相应的反应oSignaling pathways are the information superhighways of the cell.第七页，共九十八页。细胞通讯的方式细胞通讯的方式I.分泌化学分泌化学(huxu)信号信号第八页，共九十八页。细胞通讯的方式细胞通讯的方式I.分泌分泌(fnm)化学信号化学信号o旁分泌旁分泌n对创伤或感
5、染组织刺激细胞增殖以恢复功能具有对创伤或感染组织刺激细胞增殖以恢复功能具有重要意义重要意义(yy)o内分泌内分泌n激素分泌到血液激素分泌到血液o自分泌自分泌n常见于肿瘤细胞常见于肿瘤细胞o神经信号神经信号n实现电信号化学信号电信号的转化和传导实现电信号化学信号电信号的转化和传导第九页，共九十八页。细胞通讯细胞通讯(tngxn)的方式的方式II.接触依赖接触依赖o多见于胚胎发育过程多见于胚胎发育过程(guchng)n例：神经元细胞的分化例：神经元细胞的分化第十页，共九十八页。总结(zngji)细胞细胞(xbo)通讯通讯通过通过(tnggu)化化学信号学信号接触性依赖接触性依赖间隙连接间隙连接内分
6、泌内分泌旁分泌旁分泌自分泌自分泌神经传导神经传导细胞内存在着多种信号细胞内存在着多种信号转导方式和途径，各种转导方式和途径，各种方式和途径间又有多个方式和途径间又有多个层次的交叉调控，是一层次的交叉调控，是一个十分复杂的网络系统。个十分复杂的网络系统。通过物理信号通过物理信号第十一页，共九十八页。细胞的信号细胞的信号(xnho)分子分子o信号分子信号分子/胞外信使胞外信使n疏水性的，如亲脂性信号、气体信号疏水性的，如亲脂性信号、气体信号o直接跨膜进入直接跨膜进入(jnr)胞质，通过细胞内受体传递信号胞质，通过细胞内受体传递信号n亲水性的，如亲水性信号亲水性的，如亲水性信号o经过跨膜的信号转换过
7、程，将信号传递至胞内经过跨膜的信号转换过程，将信号传递至胞内第十二页，共九十八页。胞外信使胞外信使(xnsh)的种类的种类n小分子神经递质或激素，如氨基酸或氨基酸衍小分子神经递质或激素，如氨基酸或氨基酸衍生物，如谷氨酸盐，甘氨酸，乙酰胆碱，肾上生物，如谷氨酸盐，甘氨酸，乙酰胆碱，肾上腺素，多巴宁（一种腺素，多巴宁（一种(y zhn)治脑神经病的药物）治脑神经病的药物），甲状腺激素等。，甲状腺激素等。n甾类化合物甾类化合物/类固醇激素，调控性别分化，妊娠，类固醇激素，调控性别分化，妊娠，碳水化合物代谢，钠钾离子的分泌碳水化合物代谢，钠钾离子的分泌nEicosanoids（花生烯酸类物质），调控疼
8、痛，（花生烯酸类物质），调控疼痛，血压和凝血。血压和凝血。n各种多肽和蛋白质。尤其是跨膜蛋白。有些和各种多肽和蛋白质。尤其是跨膜蛋白。有些和胞外基质连通或是胞外基质的一部分，调控细胞外基质连通或是胞外基质的一部分，调控细胞分裂，分化，免疫应答，细胞凋亡等。胞分裂，分化，免疫应答，细胞凋亡等。第十三页，共九十八页。Receptoro受体：受体：n识别和选择性结合信号分子的大分子（多为糖识别和选择性结合信号分子的大分子（多为糖蛋白），能进行信号转导，启动一系列生物学蛋白），能进行信号转导，启动一系列生物学反应。反应。n胞内受体胞内受体n细胞细胞(xbo)表面受体表面受体o多数受体分子带有糖链多数受
9、体分子带有糖链第十四页，共九十八页。通过通过细胞细胞(xbo)内受体内受体介导的信号传递介导的信号传递o胞内受体胞内受体o识别并结合能透过质识别并结合能透过质膜进入胞内的信号分膜进入胞内的信号分子，如脂溶性激素子，如脂溶性激素n激素激活的基因调控蛋激素激活的基因调控蛋白，构成细胞内受体超白，构成细胞内受体超家族家族n一般有三个结构域，中一般有三个结构域，中部的部的DNA结合结构域结合结构域均具有高度保守均具有高度保守(boshu)的富含的富含Cys锌指结构锌指结构n存在于胞质或核内存在于胞质或核内第十五页，共九十八页。通过通过细胞细胞(xbo)内受体内受体介导的信号传递介导的信号传递o这类受体
10、所含氨基酸残基数这类受体所含氨基酸残基数400-900不等。不等。o中部结构域是高度保守的富含中部结构域是高度保守的富含Cys的区域，的区域，由由7080个氨基酸残基组成个氨基酸残基组成2个锌指结构个锌指结构的重复单位。的重复单位。o类固醇激素、视黄酸、维生素类固醇激素、视黄酸、维生素D和甲状腺素和甲状腺素的受体在细胞核内。的受体在细胞核内。o激素反应原件激素反应原件(yun jin)：激素：激素-受体复合物与基受体复合物与基因特殊调节区因特殊调节区第十六页，共九十八页。通过通过(tnggu)细胞表面受体细胞表面受体介导的信号跨膜传递介导的信号跨膜传递o离子通道偶联的受体离子通道偶联的受体n介
11、导神经冲动的传导介导神经冲动的传导oG蛋白偶联的受体蛋白偶联的受体ncAMP信号通路信号通路n磷脂酰肌醇信号通路磷脂酰肌醇信号通路n该信号通路与膜泡与质膜的结合与融合、微管运动、蛋白该信号通路与膜泡与质膜的结合与融合、微管运动、蛋白质合成、核质转运相关。质合成、核质转运相关。o与酶连接与酶连接(linji)的受体（具催化功能）的受体（具催化功能）n酪氨酸激酶受体（酪氨酸激酶受体（RTKs）n与细胞增殖、分化的调控有关与细胞增殖、分化的调控有关第十七页，共九十八页。通过细胞表面受体介导的信号通过细胞表面受体介导的信号(xnho)跨膜传递跨膜传递o离子通道耦联的受体离子通道耦联的受体n电位门离子通
12、道电位门离子通道oNa+K+Ca2+Cl-n配体门离子通道配体门离子通道o乙酰胆碱受体通道、单乙酰胆碱受体通道、单胺类受体通道等胺类受体通道等n主要存在于神经细胞主要存在于神经细胞(xbo)、肌肉细胞肌肉细胞(xbo)或其他可兴或其他可兴奋细胞奋细胞(xbo)间的突触信号间的突触信号传递传递(特有特有)n信号分子为神经递质，受信号分子为神经递质，受体本身也是离子通道的组体本身也是离子通道的组成部分成部分第十八页，共九十八页。电兴奋传导波沿神经元质膜传递电兴奋传导波沿神经元质膜传递动作作电位使位使门控离子通道打开（控离子通道打开（钠离子离子/钾离子等）离子等）轴突末梢突末梢细胞膜去极化：胞膜去极
13、化：-60mV30mV电位门控钙离子通道打开，钙离子进入细胞电位门控钙离子通道打开，钙离子进入细胞刺激突触泡与突触前膜融合刺激突触泡与突触前膜融合释放神经递质到突触裂隙，与突触后细胞的膜受释放神经递质到突触裂隙，与突触后细胞的膜受体相互作用（注：仅少数神经元之间的突触为电体相互作用（注：仅少数神经元之间的突触为电突触，大多数为化学突触）突触，大多数为化学突触）突触后细胞感受神经递质的受体一类是配体门控离突触后细胞感受神经递质的受体一类是配体门控离子通道，将化学信号重新子通道，将化学信号重新(chngxn)转换为电信号；转换为电信号；另一类通过信号转导产生胞内信使。另一类通过信号转导产生胞内信使
14、。第十九页，共九十八页。受体受体o一些受体拥有一个以上的配体结合位点（这一些受体拥有一个以上的配体结合位点（这些些(zhxi)蛋白都是寡聚蛋白）蛋白都是寡聚蛋白）n有时候某一个配体的结合改变了下一个配体结有时候某一个配体的结合改变了下一个配体结合的亲和力合的亲和力第二十页，共九十八页。通过细胞表面通过细胞表面(biomin)受体介导的信号跨膜传递受体介导的信号跨膜传递oG蛋白偶联的受体所介导的信号通路蛋白偶联的受体所介导的信号通路ncAMP信号通路信号通路n磷脂酰肌醇信号通路磷脂酰肌醇信号通路o存在于所有存在于所有(suyu)细胞表面细胞表面第二十一页，共九十八页。G蛋白蛋白(dnbi)耦联的
15、受体（耦联的受体（GPCRs）oG蛋白偶联的受体是蛋白偶联的受体是细胞表面一条有细胞表面一条有7次次跨膜跨膜-螺旋的螺旋的多肽多肽o存在于从酵母到高等存在于从酵母到高等植物到动物细胞中植物到动物细胞中o动物动物(dngw)基因组编基因组编码了一个码了一个GPCRs的的超家族超家族o与其结合的配体包括与其结合的配体包括激素、神经递质、光激素、神经递质、光子等子等第二十二页，共九十八页。第二十三页，共九十八页。G蛋白蛋白(dnbi)oGTP结合结合(jih)蛋白，由蛋白，由亚亚基基组组成，成，亚亚基具基具GTP酶酶活性。活性。o具分子开关作用：具分子开关作用：-GDP为为“关关”；-GTP为为“开
16、开”第二十四页，共九十八页。细胞内信号转导过程细胞内信号转导过程(guchng)中两类分子开关蛋白中两类分子开关蛋白蛋白质磷酸化和去磷酸化以及蛋白质磷酸化和去磷酸化以及(yj)G蛋白分子开关的研究，分获蛋白分子开关的研究，分获1992、1994年诺贝尔奖年诺贝尔奖第二十五页，共九十八页。信信号号(xnho)通通路路中中的的磷磷酸酸化化与与去去磷磷酸酸化化作作用用人人类类基基因因组组编编码码500种种不不同同(b tn)的的蛋蛋白白激激酶酶和和超超过过100种种不不同同(b tn)的的蛋蛋白白磷磷酸酸酶酶。细细胞胞中中约约1/3的的蛋蛋白白质质与与磷磷酸酸化化作作用用有有关关第二十六页，共九十八
17、页。G proteinoG 蛋白根据蛋白根据G 亚亚基及其基及其靶靶蛋白的不同蛋白的不同分为分为Gs,Gq,Gi,G12/13 nGs家族成员激活腺苷酸环化酶；家族成员激活腺苷酸环化酶；而而Gi亚基则抑制腺苷酸环化酶亚基则抑制腺苷酸环化酶nGq家族成员激活家族成员激活PLCnG12/13的靶蛋白可能包括的靶蛋白可能包括Ras的一个的一个GTP酶激活蛋白，蛋白酶激活蛋白，蛋白酪氨酸激酶酪氨酸激酶BTK和和Src，磷酯酶，磷酯酶D和蛋白激酶和蛋白激酶C。o亚亚基也具有基也具有(jy(jyu)u)信信号号功能，他功能，他们们的的靶靶蛋白可能包括蛋白可能包括PLC、钾离子通道、钾离子通道、腺苷酸环化酶
18、和腺苷酸环化酶和IP3 3激酶激酶第二十七页，共九十八页。cAMP信号通路信号通路(tngl)的组成的组成第二十八页，共九十八页。oGs偶偶联联受受体体激激活活(j hu)腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶第二十九页，共九十八页。腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶o跨膜跨膜12次的糖蛋白次的糖蛋白o催化催化ATP生成生成cAMP（第二信使，（第二信使，正常为正常为 10-6mol/L）ocAMP的靶酶是蛋白的靶酶是蛋白激酶激酶A，后者引起磷，后者引起磷酸化级联反应（快速酸化级联反应（快速应答）或转入应答）或转入(zhun r)细胞核使基因活化细胞核使基因活化（缓慢应答）（缓慢应答）第三十页，共九十八页。cAMP的
19、发现的发现(fxin)o20世纪世纪50年代，美国，年代，美国，Verrderbilt大学，大学，Earl.W.Southerlando狗狗/兔肝脏兔肝脏2mm切片切片在磷酸在磷酸缓冲液中温育冲液中温育肾上腺素上腺素/胰高血糖素刺激胰高血糖素刺激产生葡萄糖生葡萄糖n葡萄糖是不是肝糖原分解葡萄糖是不是肝糖原分解产生的？生的？还是肝是肝细胞胞中原有的葡萄糖中原有的葡萄糖释放放产生的？生的？o分分别(fnbi)测定肝薄片定肝薄片细胞内葡萄糖和孵育液中葡萄胞内葡萄糖和孵育液中葡萄糖糖浓度度n肝糖原可以分解；已存在的葡萄糖也能肝糖原可以分解；已存在的葡萄糖也能释放，放，是以上两种激素的是以上两种激素的综
20、合效果合效果第三十一页，共九十八页。cAMP的发现的发现(fxin)o32P标记中间产物，确定磷酸化酶为糖元分标记中间产物，确定磷酸化酶为糖元分解的限速酶解的限速酶n肝糖原减少时，葡萄糖浓度相应增加，但是肝糖原减少时，葡萄糖浓度相应增加，但是1-磷酸葡萄糖和磷酸葡萄糖和6-磷酸葡萄糖浓度也增加。磷酸葡萄糖浓度也增加。Southerland认为该酶仅仅催化糖元分解，与认为该酶仅仅催化糖元分解，与糖元的合成无关糖元的合成无关(wgun)，不是一个双向的酶。这，不是一个双向的酶。这个见解直至个见解直至10年以后，糖元合成酶被鉴定之后，年以后，糖元合成酶被鉴定之后，才得到认同。才得到认同。第三十二页，
21、共九十八页。cAMP的发现的发现(fxin)o聚丙烯酰胺凝胶电泳，发现两种酶，除了磷酸化酶之外，还有一种能聚丙烯酰胺凝胶电泳，发现两种酶，除了磷酸化酶之外，还有一种能使其失活的酶。两种酶的分子量几乎相等。使其失活的酶。两种酶的分子量几乎相等。n推测磷酸化酶失活只涉及其分子量的微小变化推测磷酸化酶失活只涉及其分子量的微小变化(binhu)n由于反应体系中无机磷酸的存在，并且在已知的糖生化代谢中无机磷由于反应体系中无机磷酸的存在，并且在已知的糖生化代谢中无机磷酸的广泛参与，推测酶蛋白的失活与磷酸有关。酸的广泛参与，推测酶蛋白的失活与磷酸有关。o将提取出来的抑制磷酸化酶活性的酶，与有活性的磷酸化酶一
22、起孵育，发将提取出来的抑制磷酸化酶活性的酶，与有活性的磷酸化酶一起孵育，发现随着磷酸化酶活性受到抑制，体系中的游离磷酸量显著上升。于是证现随着磷酸化酶活性受到抑制，体系中的游离磷酸量显著上升。于是证明了以上推测，并由此奠定了磷酸化分子开关的反应机理。明了以上推测，并由此奠定了磷酸化分子开关的反应机理。o进一步的进一步的32P标记实验证明了：在以上两种激素刺激肝切片的情况下，标记实验证明了：在以上两种激素刺激肝切片的情况下，磷酸的参入量与磷酸化酶活性成正比。磷酸的参入量与磷酸化酶活性成正比。第三十三页，共九十八页。cAMP的发现的发现(fxin)o当将肝切片裂解之后，以上反应的结果全部消失：激素
23、当将肝切片裂解之后，以上反应的结果全部消失：激素不能诱导磷酸化酶的活化不能诱导磷酸化酶的活化(huhu)。n参照其他课题组的研究方法，加入参照其他课题组的研究方法，加入ATP和和Mg2+在反应体系中，在反应体系中，磷酸化酶仍然不能活化磷酸化酶仍然不能活化n在实验过程中，发现离心后的上清对激素没有反应，加入在实验过程中，发现离心后的上清对激素没有反应，加入沉淀残渣之后却能够激活磷酸化酶沉淀残渣之后却能够激活磷酸化酶o残渣经煮沸、纸层析，分离出一种耐热因子，可以激活磷残渣经煮沸、纸层析，分离出一种耐热因子，可以激活磷酸化酶。并且激素可以诱导该物质的含量升高。经分析，酸化酶。并且激素可以诱导该物质的
24、含量升高。经分析，此物质为单核苷酸。此物质为单核苷酸。oLipkin实验室将实验室将ATP经经Ba（OH）2水解也得到一种热水解也得到一种热稳定因子。稳定因子。第三十四页，共九十八页。cAMP的发现的发现(fxin)o两个实验室均将提取出的物质寄给生化专家两个实验室均将提取出的物质寄给生化专家Leon Heppel教授，请他分析教授，请他分析其分子结构。并由此确定生成该化合物的酶。其分子结构。并由此确定生成该化合物的酶。oLeon Heppel教授发现两个实验室的物质相同，并且是一种很简单的教授发现两个实验室的物质相同，并且是一种很简单的化合物，但是，他仅仅提供了分析方法，而将两个实验室的样品
25、交换化合物，但是，他仅仅提供了分析方法，而将两个实验室的样品交换寄给对方，他期待这些年轻科学家能够获得激素寄给对方，他期待这些年轻科学家能够获得激素(j s)代谢上的重大代谢上的重大突破，而自己却主动放弃了获得诺贝尔奖的机会。突破，而自己却主动放弃了获得诺贝尔奖的机会。o两个实验室均采用两个实验室均采用Leon Heppel教授的方法，证明了该热稳定因子是教授的方法，证明了该热稳定因子是cAMP。o继续通过层析纯化出能够催化继续通过层析纯化出能够催化cAMP生成的酶，并且受到激素诱导该酶生成的酶，并且受到激素诱导该酶活性升高。活性升高。o此酶广泛存在于动物肝脏、心脏、骨骼肌、肾上腺及消化道粘膜
26、此酶广泛存在于动物肝脏、心脏、骨骼肌、肾上腺及消化道粘膜中。中。第三十五页，共九十八页。cAMP的发现的发现(fxin)oSoutherland并不满足，他认为并不满足，他认为cAMP的量在细胞中的量在细胞中肯定不可能是恒定的，应该还存在降解肯定不可能是恒定的，应该还存在降解cAMP的酶。否的酶。否则激素的调节作用就不可能均衡则激素的调节作用就不可能均衡(jnhng)。n分离到降解分离到降解cAMP的磷酸二酯酶。的磷酸二酯酶。o1965年，年，Southerland提出：含氮激素作用于细胞膜提出：含氮激素作用于细胞膜受体，激活细胞膜的腺苷酸环化酶，在细胞内催化受体，激活细胞膜的腺苷酸环化酶，在
27、细胞内催化ATP生成生成cAMP，由后者将激素携带的信息传递到细胞内。因，由后者将激素携带的信息传递到细胞内。因其是激素作用的中介物，将激素成为其是激素作用的中介物，将激素成为“第一信使第一信使”，cAMP就成为就成为“第二信使第二信使”。细胞内多种酶的活性是受。细胞内多种酶的活性是受到磷酸化调节的，因此到磷酸化调节的，因此cAMP的下游会产生多种生理的下游会产生多种生理效应。效应。第三十六页，共九十八页。cAMP的发现的发现(fxin)ocAMP的下游产生不同的生理效应又受到了质疑。的下游产生不同的生理效应又受到了质疑。o20世纪世纪60年代以后，年代以后，Southerland提出了确凿的
28、证提出了确凿的证据，证明不同肽类或蛋白质激素作用的特异性，取决据，证明不同肽类或蛋白质激素作用的特异性，取决于细胞膜的不同受体和于细胞膜的不同受体和cAMP引发的不同化学反应；不引发的不同化学反应；不同激素、不同靶细胞内，酶反应系统有很大差别。同激素、不同靶细胞内，酶反应系统有很大差别。o1971年，获得年，获得(hud)诺贝尔奖。诺贝尔奖。o现已证明，高等动物几乎所有的组织细胞都装备了现已证明，高等动物几乎所有的组织细胞都装备了cAMP调节系统。粘液菌、海胆、果蝇和蛙类等低等动调节系统。粘液菌、海胆、果蝇和蛙类等低等动物也存在物也存在cAMP调节系统。该系统从原核细胞到高等哺调节系统。该系统
29、从原核细胞到高等哺乳动物的进化中具有高度保守性。乳动物的进化中具有高度保守性。第三十七页，共九十八页。cAMP发现发现(fxin)的启示的启示o选择什么样的科研课题？选择什么样的科研课题？o试验的思路和实验方案的确定也很试验的思路和实验方案的确定也很关键关键o要知道试验过程中随时会出现意想不到的结要知道试验过程中随时会出现意想不到的结果，此时正确果，此时正确(zhngqu)的推理是和反复的验证的推理是和反复的验证是必不可少的。是必不可少的。o善于将个别试验的结果归纳上升为一般性的善于将个别试验的结果归纳上升为一般性的理论理论o对于科学家的要求：对于科学家的要求：实实第三十八页，共九十八页。cA
30、MP发现发现(fxin)的启示的启示o为什么第二信使学说迅速获得了诺贝尔奖？为什么第二信使学说迅速获得了诺贝尔奖？n严谨的思维和试验不容置疑严谨的思维和试验不容置疑n为相关为相关(xinggun)研究提供了理论平台研究提供了理论平台第三十九页，共九十八页。第二信使学说第二信使学说(xu shu)o亲水性的胞外化学物质（第一信使）不能进亲水性的胞外化学物质（第一信使）不能进入细胞，它作用于细胞表面受体，而导致产入细胞，它作用于细胞表面受体，而导致产生胞内第二信使，从而激发一系列生化反应，生胞内第二信使，从而激发一系列生化反应，最后产生一定的生理效应。第二信使的降解最后产生一定的生理效应。第二信使
31、的降解使其信号作用终止。使其信号作用终止。o目前目前(mqin)公认的第二信使公认的第二信使(P223,图图8-3)ncAMP、cGMP、Ca2+、DAG、IP3第四十页，共九十八页。第二信使第二信使cAMP在细胞中的浓度在细胞中的浓度(nngd)变化变化神经细胞接受神经细胞接受5-羟色胺后胞内的羟色胺后胞内的cAMP浓度。蓝色表示浓度。蓝色表示(biosh)低浓低浓度；黄色为中浓度；红色为高浓度。注意在度；黄色为中浓度；红色为高浓度。注意在109s后，神经递质存在后，神经递质存在并未使并未使cAMP的浓度增加的浓度增加第四十一页，共九十八页。cAMP的靶酶的靶酶PKA不同细胞对不同细胞对PK
32、A的应答的应答(yngd)底物不同，从而产生不同的效应底物不同，从而产生不同的效应识别氨基酸序列：识别氨基酸序列：X-Arg-(Arg/Thr)-第四十二页，共九十八页。血血糖糖(xutng)水水平平的的调调控控第四十三页，共九十八页。信号信号(xnho)的终止的终止o信号转导过程必需被及时信号转导过程必需被及时(jsh)终止才能防止终止才能防止不必要的错误。细胞终止某信号转导过程的不必要的错误。细胞终止某信号转导过程的方式可能包括：方式可能包括：n细胞分泌胞外酶降解胞外信号分子细胞分泌胞外酶降解胞外信号分子n受体与配体一同降解受体与配体一同降解n靶向降解过程的信号蛋白的激活靶向降解过程的信号
33、蛋白的激活n细胞含有能够逆转信号过程的酶细胞含有能够逆转信号过程的酶第四十四页，共九十八页。oGs偶偶联联受受体体激激活活(j hu)腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶第四十五页，共九十八页。G蛋白蛋白(dnbi)-cAMP信号的终止信号的终止o激活的激活的GPCR的胞内位点被一种特殊的激酶的胞内位点被一种特殊的激酶G protein-coupled receptor kinase(GRK)所识别并磷酸化所识别并磷酸化o一些称为一些称为arrestins的蛋白质识别并结合的蛋白质识别并结合(jih)磷酸化的磷酸化的GPCR，竞争，竞争RPCR与与G蛋白蛋白的结合位点。结果，的结合位点。结果，G蛋白不会被
34、继续激活。蛋白不会被继续激活。oGRKs本身也受磷酸化调节。将本身也受磷酸化调节。将GRKs进行进行磷酸化修饰的酶同样受到各种胞外信号的激磷酸化修饰的酶同样受到各种胞外信号的激活。活。第四十六页，共九十八页。G蛋白蛋白-cAMP信号信号(xnho)的终止的终止oArrestin分子还与笼形蛋白相互作用，通分子还与笼形蛋白相互作用，通过胞吞作用将磷酸化的过胞吞作用将磷酸化的GPCR摄入胞内。摄入胞内。n细胞可以将磷酸化的细胞可以将磷酸化的GPCR去磷酸化并使其重去磷酸化并使其重新返回质膜新返回质膜n细胞也可以将磷酸化的细胞也可以将磷酸化的GPCR运入溶酶体降解运入溶酶体降解n前一种方式和后一种方
35、式的主要区别在于细胞前一种方式和后一种方式的主要区别在于细胞是否在短时间内需要对配体发生是否在短时间内需要对配体发生(fshng)反应反应第四十七页，共九十八页。G蛋白蛋白-cAMP信号信号(xnho)的终止的终止o在细胞内还有环腺苷磷酸二酯酶（在细胞内还有环腺苷磷酸二酯酶（PDE），），可降解可降解cAMPo抑制性激素与相应抑制型受体抑制性激素与相应抑制型受体Ri结合结合(jih)，偶联抑制型三聚体偶联抑制型三聚体G蛋白，抑制腺苷酸环化蛋白，抑制腺苷酸环化酶活性，降低靶细胞酶活性，降低靶细胞cAMP水平水平第四十八页，共九十八页。G蛋白蛋白-cAMP信号信号(xnho)的终止的终止o激活的激
36、活的G 亚亚基信基信号号的的终终止有一止有一个个完全不同的机制完全不同的机制nG 亚亚基自身基自身带带有微弱的有微弱的GTPaseGTPase活性，可以活性，可以(ky(ky)将将其其结结合的合的GTPGTP分子分子缓缓慢降解成慢降解成GDPGDP同同时时使自身使自身对对信信号脱号脱敏感敏感n于是，信于是，信号号的强度和持的强度和持续续性即依性即依赖赖于于GTPGTP的水解速率的水解速率nregulators of G protein signaling(RGSs)regulators of G protein signaling(RGSs)能加强能加强该该信信号号的的终终止活性：其止活性：其
37、与与G 亚亚基基亚亚基的相互作用可以增强其基的相互作用可以增强其GTPaseGTPase活性活性n一旦一旦GTPGTP被水解被水解称称为为GDPGDP，G 亚亚基即基即与与G G亚亚基重新基重新结结合，回到合，回到原初原初状状态态第四十九页，共九十八页。P259第五十页，共九十八页。o霍乱病患者的症状是严重腹泻，其主要原因霍乱病患者的症状是严重腹泻，其主要原因就是霍乱毒素催化就是霍乱毒素催化Gs亚基亚基ADP-ADP-核糖基化，核糖基化，致使小肠上皮细胞中致使小肠上皮细胞中cAMPcAMP水平水平增加增加100100倍倍以以上上(yshng)(yshng)，导致细胞大量，导致细胞大量钠离子钠离
38、子和水分持续外和水分持续外流，产生严重腹泻和脱水。流，产生严重腹泻和脱水。第五十一页，共九十八页。磷脂磷脂(ln zh)酰肌醇酰肌醇(phosphoinositide)信号转导途径信号转导途径第五十二页，共九十八页。磷脂磷脂(ln zh)酰肌醇信号通路酰肌醇信号通路o磷脂磷脂(ln zh)酰肌醇循环酰肌醇循环途径途径第五十三页，共九十八页。钙信使钙信使(xnsh)第五十四页，共九十八页。IP3与钙信使与钙信使(xnsh)通路通路o胞质基态胞质基态Ca2+浓度浓度约约10-7mol/L oIP3是水溶性分子，是水溶性分子，在胞内动员在胞内动员(dngyun)内内源源Ca2+（主要来自（主要来自内
39、质网）内质网）oCa2+CaMCa2+CaM活化靶活化靶酶酶o钙调钙调蛋白激蛋白激酶酶是重要是重要的靶的靶酶酶第五十五页，共九十八页。Ca2+作为作为(zuwi)胞内信使胞内信使oCa2+在细胞生理活动中起到了重要作用。在细胞生理活动中起到了重要作用。o如肌肉收缩，细胞分裂，受精过程，分泌过如肌肉收缩，细胞分裂，受精过程，分泌过程，神经传导程，神经传导,新陈代谢新陈代谢,基因转录基因转录,细胞运动细胞运动等。等。o在细胞特定部位在细胞特定部位(bwi)的的Ca2+浓度被膜上的浓度被膜上的Ca2+泵泵或或Ca2+通道所调节。胞质的静息通道所调节。胞质的静息Ca2+浓度很低，浓度很低，一般一般为为
40、10-7 M。而胞外或而胞外或ER、液泡中的、液泡中的Ca2+浓度浓度则达其则达其10,000 倍。倍。第五十六页，共九十八页。受精引起受精引起(ynq)的海星卵的海星卵Ca2+变化变化o以以10sec间隔拍摄的海星卵受精后的间隔拍摄的海星卵受精后的Ca2+分布分布o蓝色代表游离蓝色代表游离Ca2+的低浓度，而红色代表高浓度的低浓度，而红色代表高浓度o从图中可见，从图中可见，Ca2+从精子进入位置（箭头从精子进入位置（箭头(jintu)处）产生，直至处）产生，直至遍布整个卵细胞。遍布整个卵细胞。第五十七页，共九十八页。Ca2+作为作为(zuwi)胞内信使胞内信使o作为第二信使，作为第二信使，C
41、a2+与与 cAMP的不同点在于：的不同点在于：n后者只被特定的蛋白激酶激活后者只被特定的蛋白激酶激活,Ca2+则可被各种各样的胞内则可被各种各样的胞内效应物激活，蛋白激酶仅仅为其中的一类效应物激活，蛋白激酶仅仅为其中的一类n在不同的细胞类型中在不同的细胞类型中,Ca2+可激活或抑制各种酶或转运体系可激活或抑制各种酶或转运体系的作用的作用,改变膜的离子透性改变膜的离子透性,诱导膜融合诱导膜融合,或改变骨架的结构或改变骨架的结构(jigu)和功能。（和功能。（240表表8-3）n以上功能并不是由以上功能并不是由Ca2+单独实施的，而是必需依赖于各单独实施的，而是必需依赖于各种钙结合蛋白。种钙结合
42、蛋白。第五十八页，共九十八页。植物细胞植物细胞(xbo)对钙浓度的调节对钙浓度的调节o在植物细胞中在植物细胞中,钙信使参予植物钙信使参予植物对光照对光照(gungzho)、压力、重力和植压力、重力和植物激素的感应，物激素的感应，如如ABA等。等。第五十九页，共九十八页。The role of Ca2+in guard cell chosureo当当ABA水平升高时，质膜水平升高时，质膜Ca2+通道打开，通道打开，Ca2+进入细胞进入细胞（step 1），并进一步增强了液），并进一步增强了液泡贮存泡贮存Ca2+的释放（的释放（step 2）。）。o胞质胞质Ca2+的瞬间上升导致内向的瞬间上升导致
43、内向K+通道的关闭（通道的关闭（step 3a）和外向）和外向K+通道的打开（通道的打开（step 3b）。）。Cl-也和也和K+一起流出细胞。一起流出细胞。o离子的输出降低了细胞溶质的浓离子的输出降低了细胞溶质的浓度，提高了保卫细胞的水势，导度，提高了保卫细胞的水势，导致水流致水流(shuli)出细胞，气孔关出细胞，气孔关闭。闭。第六十页，共九十八页。Ca2+信号信号(xnho)的消除的消除第六十一页，共九十八页。DG与与PKC第六十二页，共九十八页。DG与与PKCoPKC是钙离子是钙离子(lz)和磷脂酰丝氨酸依赖性激酶，具有广泛和磷脂酰丝氨酸依赖性激酶，具有广泛的作用底物，参与众多生理作用
44、的作用底物，参与众多生理作用n既涉及许多细胞既涉及许多细胞“短期生理效应短期生理效应”如细胞分泌、肌肉收缩等如细胞分泌、肌肉收缩等n又涉及细胞增殖、分化等又涉及细胞增殖、分化等“长期生理效应长期生理效应”oDG除了由除了由PIP2系统生成之外，还可以由质膜上的磷脂酰系统生成之外，还可以由质膜上的磷脂酰胆碱断裂生成。后者较胆碱断裂生成。后者较PIP2系统生成的系统生成的DG寿命长，可寿命长，可维持维持PKC的长期活性。的长期活性。第六十三页，共九十八页。oG蛋白偶联受体介导无数胞外信号的细胞应蛋白偶联受体介导无数胞外信号的细胞应答答(yngd)n肽类激素、局部介质、神经递质、氨基酸或脂肽类激素、
45、局部介质、神经递质、氨基酸或脂肪酸衍生物、哺乳类嗅觉、味觉、视觉受体等肪酸衍生物、哺乳类嗅觉、味觉、视觉受体等n线虫基因组线虫基因组19 000个基因中大约编码个基因中大约编码1000种种不同的不同的G蛋白偶联受体蛋白偶联受体第六十四页，共九十八页。G蛋白耦联受体也能够蛋白耦联受体也能够(nnggu)刺激离子刺激离子通道通道oM-型乙酰胆碱受体在心肌细胞质膜上的工型乙酰胆碱受体在心肌细胞质膜上的工作作(gngzu)模型模型nP243，图，图8-23o视杆细胞中视杆细胞中Gt蛋白耦联的光受体（视紫红质）蛋白耦联的光受体（视紫红质）诱导的阳离子通道的关闭诱导的阳离子通道的关闭nP245，图，图8-
46、25第六十五页，共九十八页。与酶连接与酶连接(linji)的受体的受体o受体本身具酶活性受体本身具酶活性o胞外配体为可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素胞外配体为可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素o包括包括n受体酪氨酸激酶（受体酪氨酸激酶（RTK）n受体丝氨酸受体丝氨酸/苏氨酸激酶苏氨酸激酶o转化生长因子转化生长因子-的受体的受体n受体酪氨酸磷酸酯酶受体酪氨酸磷酸酯酶o作用与作用与RTK相反相反n受体鸟苷酸环化酶受体鸟苷酸环化酶o心房排钠肽（心房排钠肽（ANPs）的受体，导致血管平滑肌松弛和血压下降；）的受体，导致血管平滑肌松弛和血压下降；也接受也接受(jishu)NO的作用的作用n酪氨酸蛋白激酶联
47、系的受体酪氨酸蛋白激酶联系的受体第六十六页，共九十八页。Steps in the activation of a receptor protein-tyrosine kinase(RTK)第六十七页，共九十八页。受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶(jmi)的二聚化和自磷的二聚化和自磷酸化酸化第六十八页，共九十八页。受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶(jmi)及及RTK-Ras蛋白信号通路蛋白信号通路o与与RTK结合的蛋白均具有结合的蛋白均具有SH2（Src同源同源(tn yun)区区2）结构域，选择性结合不同位点的磷酸酪）结构域，选择性结合不同位点的磷酸酪氨酸残基氨酸残基第六十九页，共九十八页。SH2 结
48、构域结构域oSH2 结构域由大约结构域由大约(dyu)100 个氨基个氨基酸组成酸组成o由由2个个螺旋和夹在螺旋和夹在其中的一个反向平行其中的一个反向平行的的片层组成疏水核片层组成疏水核心心o 象一个口袋象一个口袋/一个扁一个扁平的半球，识别并结平的半球，识别并结合合TRY的磷酸化位的磷酸化位点点 第七十页，共九十八页。RTK-Ras蛋白信号蛋白信号(xnho)通路通路oRas蛋白为蛋白为ras基因的产物，为一种基因的产物，为一种190个个氨基酸组成的氨基酸组成的GTP结合蛋白结合蛋白o在许多真核细胞中，在许多真核细胞中，Ras蛋白是蛋白是RTK信号通信号通路的关键组分路的关键组分oRas蛋白
49、具分子开关作用，其活化需结合蛋白具分子开关作用，其活化需结合GTP和和GRF（鸟苷酸释放因子）的参与（鸟苷酸释放因子）的参与(cny)；其钝化需结合；其钝化需结合GDP和和GAP（GTP酶活化酶活化蛋白）的参与蛋白）的参与第七十一页，共九十八页。例：例：RTK-Ras蛋白蛋白(dnbi)信号转导途径信号转导途径oRas蛋白为蛋白为ras基因的产物，基因的产物，为一种为一种190个氨基酸组成个氨基酸组成的的GTP结合蛋白结合蛋白o在许多真核细胞中，在许多真核细胞中，Ras蛋白是蛋白是RTK信号通路的关信号通路的关键组分键组分(zfn)oRas蛋白具分子开关作用，蛋白具分子开关作用，其活化需结合其
50、活化需结合GTP（红色）（红色）其钝化需结合其钝化需结合GDP（蓝色）（蓝色）第七十二页，共九十八页。The G Protein Cycle第七十三页，共九十八页。oRas 水解水解GTP的能力比的能力比G 至少慢至少慢100100倍。倍。o GAPGTPase-activating protein/GTP酶活化蛋酶活化蛋白，增强白，增强Ras 水解水解GTP的能力因而钝化了的能力因而钝化了Ras。oGEFGEF（guanine nucleotide-exchange factorguanine nucleotide-exchange factor）活化）活化RasRasoRas-GTPRas