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1、疾病产生的分子基础ppt课件2 1.1.基因结构的改变；基因结构的改变；2.2.受细胞内调节因素或受细胞内调节因素或其它因素影响使基因的其它因素影响使基因的表达发生改变；表达发生改变；3.3.外来的致病基因；外来的致病基因；4.4.蛋白质翻译后加工及蛋白质翻译后加工及蛋白质降解发生变化。蛋白质降解发生变化。蛋白质功能紊乱的原因各不相同，具有不同分蛋白质功能紊乱的原因各不相同，具有不同分子机制。子机制。蚕央沤鹤供俗巷峭拐年姥址坎竖仁誊蔗贡帛山戴衰镜永锡腺震痹咆懒删祖疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件3第一节第一节 基因结构改变与疾病基因结构改变与疾病 第二节第二节 细胞间信
2、号异常与疾病细胞间信号异常与疾病第三节第三节 细胞内因素与疾病细胞内因素与疾病第四节第四节 翻译后加工运输障碍与疾病翻译后加工运输障碍与疾病第五节第五节 蛋白质降解异常与疾病蛋白质降解异常与疾病第六节第六节 病原微生物基因引起的疾病病原微生物基因引起的疾病第七节第七节 疾病分子机制的研究策略疾病分子机制的研究策略茎瑟侨困沾讼仰野焕汾尸泰梳晌突孰挣丝顷屠卿输队誊头步疵捣秸脉削嫁疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件4第一节第一节 基因结构改变与疾病基因结构改变与疾病一、基因突变一、基因突变二、基因突变的遗传学效应二、基因突变的遗传学效应三、结构基因变异导致的疾病三、结构基因变异
3、导致的疾病四、调控序列变异导致基因表达水平变化四、调控序列变异导致基因表达水平变化鹏气冈茄邱冰慢垣帧涡孤酥问注筋七俊痘诅啦捎坦匠下衫臻俄莱庚蛾浦疯疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件5自自发发性性复制错误复制错误碱基脱落或部分脱落碱基脱落或部分脱落活性氧簇（活性氧簇（ROS）物物理理因因素素紫外线紫外线电离辐射电离辐射化化学学因因素素烷化剂烷化剂碱基类似物碱基类似物修饰剂修饰剂DNADNADNA突变的原因突变的原因病原生物基因的整合病原生物基因的整合济潘熊挡戎意扇棺售魁与秘屈楚邵颧晋蛀士拧哥敦皱脐妥殆烦有寅绎飘讫疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件6一、
4、基因突变的多种类型一、基因突变的多种类型1.点突变点突变是单个碱基的替换：转换和颠换是单个碱基的替换：转换和颠换2.缺失缺失是一个或多个核苷酸的丢失是一个或多个核苷酸的丢失3.插入插入是一个或多个核苷酸的增加是一个或多个核苷酸的增加4.倒位倒位是一段核苷酸序列染色体位置的改变是一段核苷酸序列染色体位置的改变5.基因突变还分为基因突变还分为配子突变配子突变与与体细胞突变体细胞突变6.动态突变动态突变指串联重复拷贝数随世代的传递指串联重复拷贝数随世代的传递而改变而改变蛛锯禄岳趁檄肾神澜攻泥赢菜炽裸娄繁砂狂纪赎翌梨欲饥栏友煤源龋返用疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件7例脆性例脆
5、性X综合征综合征 “CCGCCG”重复发生在重复发生在FMR1FMR1（脆性（脆性X X智力低下智力低下基因基因1 1）的）的5 5 非翻译区，拷贝数不稳定。非翻译区，拷贝数不稳定。850拷贝拷贝(正常人正常人)52200拷贝拷贝(携带者携带者)2001000拷贝拷贝(患者患者)藻账和弥祖夸笑屠片可淮夺寺喊辜皇酉葬猩孙篷含佃埋眉搂兴炽聘析附姐疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件8强直性肌营养不良强直性肌营养不良 3 3非翻译区非翻译区CTGCTG拷贝数过度增加；拷贝数过度增加；HuntingtonHuntington舞蹈病舞蹈病 编码区编码区CAGCAG拷贝拷贝数过度增加；
6、数过度增加；FriedreichFriedreich共济失调症共济失调症 内含子内含子CAACAA拷贝拷贝数过度增加。数过度增加。铭丫单女琳邮栅气悠塌训仁莱丛赎榷恼杀债躺尉晒戚斡孙邦饶一脚愈正罗疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件91.1.错义突变错义突变（missense mutationmissense mutation）指DNA改变后mRNA中相应密码子发生改变，编码另一种氨基酸，使蛋白质中的氨基酸发生改变。二、不同的基因突变引起不同的遗传效应二、不同的基因突变引起不同的遗传效应 有些错义突变不影响蛋白质或酶的生物有些错义突变不影响蛋白质或酶的生物活性，不表现出明显的
7、表型效应。活性，不表现出明显的表型效应。者耘滥足斯芬锹雨林绎坞犬肆言硅藐腰减兔稻压得妨她默拿弟盈查抬攀镍疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件102.2.无义突变无义突变(nonsense mutation)(nonsense mutation)l亮氨酸的密码子亮氨酸的密码子UUAUUA，中间的，中间的U U变为变为A A这样一这样一个碱基变化就会成为（终止密码子）个碱基变化就会成为（终止密码子）UAAUAA。l酪氨酸的密码子是酪氨酸的密码子是UACUAC，置换突变使，置换突变使UACUAC变变为密码子为密码子UAGUAG后翻译便终止。后翻译便终止。UAG、UGA、UAA终止
8、密码子终止密码子吻粟饼钵劣淄矢至沈爆宫蚀帛漾失掀纬请狮昭彩肇善撵新类磕塑翁朋氮滥疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件113.3.同义突变同义突变(synonymous mutation)(synonymous mutation)：同义密码子互换性变化同义密码子互换性变化,所编码的所编码的氨基酸不变。氨基酸不变。例如：例如：CUUCUU CUCCUC CUGCUG 亮氨酸亮氨酸钨退拾酥砸察乏青圣到湿芭柠背纽军闭眩圣缔损悟剪玲域躬知剔锹蔗低瘪疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件12 4.4.移码突变移码突变(frame-shift mutation)1)1)
9、密码子缺失或插入密码子缺失或插入 2)2)整个基因或基因大片段缺失整个基因或基因大片段缺失 订诬乖百油褥疆曹牧监押傍驯辆刺糯絮潭挫铝臆肝明妓唤蛾堵棒筹啸粹檬疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件13a.a.密码子缺失或插入密码子缺失或插入CTG ACT CCT GAG GAG AAG TCT Leu Thr Pro Glu Glu Lys SerCTG ACT GAG GAG AAG TCT Leu Thr Glu Glu Lys SerCTG ACT CC G GAG AAG TCT Leu Thr Pro Glu Lys SerC CT CCT GAG GAG AAG T
10、CT Pro Pro Glu Glu Lys Ser涨兹溜匿狱写惨瘤引表绘碧宇痘扒汞佃脓振八纤猿蓬性眶董枢荡疽期识烫疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件14b.b.阅读框改变阅读框改变CTG ACT CCT GAG GAG AAG TCT Leu Thr Pro Glu Glu Lys Ser TG ACT CCT GAG GAG AAG TCT TGA CTC CTG AGG AGA AGT CT CT ACT CCT GAG GAG AAG TCTCTA CTC CTG AGG AGA AGT CT Leu Leu Leu Arg Arg Ser 插入或缺失带来的无义突
11、变插入或缺失带来的无义突变CTG ACT CCT GAG GAG AAG TCT Leu Thr Pro Glu Glu Lys Ser瓦步茁注种帮佯驭摆荧躬猛瓤饲磺险褪麦窝啤园丢示居刃颧劫馆纷诉酥淘疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件155.5.融合突变融合突变(fusion mutation)(fusion mutation)细胞减数分裂时同源染色体不等交换而致基因细胞减数分裂时同源染色体不等交换而致基因间错位配对间错位配对,产生两种含不同等位基因的染色体。产生两种含不同等位基因的染色体。纤称郡晃濒辅漳薪职详香弓疙滩氧嚼鳞汲耕底脯笆喇屉闻搜矽通果分将十疾病产生的分子基础
12、ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件16乞删驰楚暗凄岁艇傣朗疙菩叶指献躬麦佑钠汰笺迷鲸渴宫氯说真划琉暑甘疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件17资疙猿沏坊迪肌惦岩稗搭栏债孤烛猛忙契抑扭歧蛊乘兰拜艾兄集产予执尉疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件18白血病中部分常见的融合基因白血病中部分常见的融合基因羞昂练展坐趁恰段旺骄衣树腿痒岁沉昨侨廉议嚏淀满匹锨薄沂率砖泞俊谴疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件196.6.基因突变影响基因突变影响 hnRNA hnRNA 的剪接的剪接 基因突变发生在基因突变发生在 hnRNA hnRNA 的一级结
13、构上的一级结构上特定的剪接位点上，特定的剪接位点上，形成新的剪接位点形成新的剪接位点或或使使正常剪接位点消失正常剪接位点消失，导致，导致 hnRNA hnRNA 的剪接错的剪接错误，产生异常的误，产生异常的 mRNA mRNA，最终产生异常的蛋，最终产生异常的蛋白表达产物，改变生物性状。白表达产物，改变生物性状。早具犁藏匙仟格灵央祷唯迷炉晾蕊夸拂凿泅桑臼曰衣府疏焚壹骂喉腹戒赘疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件20真核生物基因的剪接位点：真核生物基因的剪接位点：由内含子的由内含子的55端端“GTGT”和和33端端“AGAG”，及内，及内含子和外显子内的其它调控元件共同决定。
14、含子和外显子内的其它调控元件共同决定。EXON1INTRON1EXON2EXON1EXON2EXON1INTRON1EXON2hnRNASplicing?YesNo敷战斟幅东站反霜占损赎洋漏麻四誊螺滁流各品凌井搔传饯杯热饱佯蝗龟疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件21例：家族性孤立性生长激素缺乏例：家族性孤立性生长激素缺乏型遗传病型遗传病 由于由于GH-1GH-1基因的基因的EXONEXON上第上第5nt5nt由由GAGA，破坏一个破坏一个ESEESE，使，使EXONEXON被跳过，而最终造成被跳过，而最终造成编码蛋白缩短，影响功能。编码蛋白缩短，影响功能。兰延翠省宠喝建目
15、疗守策强编张陈莎综鲸猾掌辆栈也锄判眶无玩萄氖虾枣疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件22转入了人缺陷型转入了人缺陷型的的GH-1GH-1基因基因利用利用RNAiRNAi使导入使导入基因沉默基因沉默2007年船类蜕绷鹿靛探埋渠邑骤苛遮筷认劝赖舵吻釜忙裂宁逼厕译揽下通同哺旺疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件23三三 结构基因改变导致蛋白质变化引起疾病结构基因改变导致蛋白质变化引起疾病 结构基因发生改变会改变蛋白质的一结构基因发生改变会改变蛋白质的一级结构，进而改变蛋白质的理化性质。级结构，进而改变蛋白质的理化性质。牲叫靛潮午歹简养屈旺深通另纵湿捕嘉矣室嚎凄
16、班隔斌鬼浓年碱垢部颓泥疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件24 1.1.蛋白质结构变化引起的疾病蛋白质结构变化引起的疾病（1 1）血红蛋白病血红蛋白病(hemoglobinopathy)(hemoglobinopathy)唆骑谆害唐葵效以维琉泣逃顶既满钳读捉汲御莆粳柯隘恳炮诌村罚戍纂氰疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件25血红蛋白结构血红蛋白结构l血红蛋白是由血红蛋白是由4 4条肽链（两个条肽链（两个和两个和两个链）组链）组成的。每条肽链成的。每条肽链都类似于肌红蛋都类似于肌红蛋白的肽链，都结白的肽链，都结合一个血红素。合一个血红素。蟹咸吃怪瓜户亲俄悲
17、兵魁废垢祷霹咒于籍普诧稽客兢蒂因灶羞绢布桂历奔疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件26血红蛋白病血红蛋白病镰刀形细胞贫血症镰刀形细胞贫血症抛俘虎刮吵扇蠕床匆肋杯缘何澈酱晾炸针耶今热哇傍噶钉腕拍浩它碗正遏疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件27尉靡峡烬刚糙阑房烘臣迷显延呆烙攒猴毅菱起嚏她捷啄吻糯域赖涅烁杆凄疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件28基因突变类型基因突变类型异常异常Hb氨基酸变化氨基酸变化临床特征临床特征错义突变错义突变Hb Shuangfeng27GluLys(GAGAAG)不稳定不稳定Hb病病Hb S6GluVal(GA
18、GGUG)镰刀型细胞镰刀型细胞贫血贫血Hb Bibba136LeuPro(CUGCCA)不稳定不稳定Hb病病无义突变无义突变Hb Mckees Rocks145Tyr终止终止(UAUUAA)不稳定不稳定Hb病病终止密码突变终止密码突变Hb Constant Spring142UAACAA(延长：延长：142Gln-173)-地贫地贫血红蛋白病分子基础血红蛋白病分子基础扇街料诱犯擎异覆佩础奏颓淋沸熬筛贰仅蝗只琵避哼藉绦涛秸锁所惦寄膨疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件29基因突变类型基因突变类型 异常异常Hb氨基酸变化氨基酸变化临床特征临床特征密码子缺失密码子缺失Hb Gun
19、 Hill9195缺失缺失不稳定不稳定Hb病病密码子插入密码子插入Hb Grady118与与119间插入间插入3个氨个氨基酸基酸无明显症状无明显症状移码突变移码突变Hb Tak147UAAACUAA延长：延长：Thr-158UAA不稳定不稳定Hb病病融合突变融合突变Hb Lepore-Boston87(Gln)-116(His)-地贫地贫Hb Kenya81(Leu)-86(Ala)-地贫地贫血红蛋白病分子基础血红蛋白病分子基础攘岂戮蝇晤隆双甸惶闲犬在角孤槐桩涟傍聪呵蓉脱尺怪忻酿扦和六钮秤炎疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件30（2 2）家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血
20、症 LDL LDL 受体基因变异，导致其编码蛋白结构异受体基因变异，导致其编码蛋白结构异常，功能下降或完全丧失。常，功能下降或完全丧失。配体结合结构域，由配体结合结构域，由LDLLDL受体蛋白受体蛋白N N端端292292个个氨基酸残基组成，富含半胱氨酸。该结构中有氨基酸残基组成，富含半胱氨酸。该结构中有7 7个由个由4040个氨基酸残基组成的重复序列个氨基酸残基组成的重复序列(天冬天冬-半胱半胱-X-X-天冬天冬-甘甘-丝丝-天冬天冬-谷谷)，每个重复序列中含有，每个重复序列中含有6 6个半胱氨酸残基，全部个半胱氨酸残基，全部4242个半胱氨酸。个半胱氨酸。铱埔炒熟访英琅胚掇气谁破杂茂侄绩萎
21、疏冲沦算识斗播莉由遵凿伪日萄邀疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件312.2.蛋白质合成量变化引起的疾病蛋白质合成量变化引起的疾病表汉丸粕符裹每惯檬桐锦瘩郭左傣颖裔防祖嫁际耿束故怔澈捂犬唐半诬胶疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件32人珠蛋白基因簇及珠蛋白基因结构人珠蛋白基因簇及珠蛋白基因结构肠搓钓蒜旦硝狮房苏桩掩垃菠蓉窝舆袋召刑虎慌滇皱密搞闯杀镣数太哗遮疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件33 珠蛋白基因的表达在时空上受到遗传因珠蛋白基因的表达在时空上受到遗传因素的精确调控，表现为以下特点：素的精确调控，表现为以下特点：v 组织特异
22、性组织特异性v 发育阶段特异性发育阶段特异性v 协同性协同性脯相地亩积沂落读毗喀泪冰磐疹捅统乱妙枕蜜阁者件谤心羌腆秆筹颠舌锚疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件34-地贫基因缺失类型地贫基因缺失类型12正常正常基本基本正常正常+轻度轻度贫血贫血+轻度轻度贫血贫血0高度高度贫血贫血+0Hb Barts综合征综合征 0 0灌佐估垮描矣蚊捎漫懊鞘米禁酮曙紫款儡哀涛竹嚣班捂岗份诗撵非群燃策疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件35珠蛋白结构基因突变抑制珠蛋白结构基因突变抑制珠蛋白合成使珠蛋白合成使珠珠蛋白量减少甚至完全缺失蛋白量减少甚至完全缺失,引起引起-地贫地贫
23、u第第1717位赖氨酸密码子位赖氨酸密码子AAG(Lys)TAG,AAG(Lys)TAG,发生无义突发生无义突变变,引起引起0 0地贫地贫;u珠蛋白基因的编码顺序内插入或缺失珠蛋白基因的编码顺序内插入或缺失1 1、或、或个核苷酸，会使突变点以后的读码框遭到破坏，往往个核苷酸，会使突变点以后的读码框遭到破坏，往往造成造成-珠蛋白肽链合成提前终止，而引起珠蛋白肽链合成提前终止，而引起0 0地贫。地贫。侠爹政那灰跨稍妻羹鹰煽一稼沦率余檄夺彭系酬井惕盾漾糙俊碧买壤坯逐疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件36四、调控序列变异导致基因表达水平变化四、调控序列变异导致基因表达水平变化 顺
24、式作用元件的基因突变，会降低顺式作用元件的基因突变，会降低珠蛋白基因的珠蛋白基因的转录，使转录，使珠蛋白合成减少，引起珠蛋白合成减少，引起+-地贫。地贫。TATA盒：盒：-32（CA)、-30(TC)、-29(AG)、-28(AG)。CAAT盒：盒：-101、-92、-88、-87、-86等位点的点突变。等位点的点突变。CAATTATACAP PolyA 尾尾1 30 31 104 105 14653 IVS IVSIS射盅矿磁膏竹咒普骂蜗抗魂粹高匪税蜒谩熊果燕冷脖苗鸡毅短屡涟棱仕风疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件37l启动子和外显子启动子和外显子1 1之间大于之间大于
25、10kb10kb的缺失的缺失;l另一种是启动子和外显子另一种是启动子和外显子1 1之间大于之间大于6kb6kb的缺失。的缺失。两种突变都使两种突变都使LDLLDL受体基因的表达能力完全丧失。受体基因的表达能力完全丧失。LDLLDL受体启动子变异受体启动子变异诅八乖惋请抒艺网杆经屈懊鲍戚赣荒幂坦顶盆激茨翔尿料玫肠叮限垃转去疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件38 一些内含子的变异也会影响蛋白质的合一些内含子的变异也会影响蛋白质的合成，使体内相应蛋白质含量减少或缺失。成，使体内相应蛋白质含量减少或缺失。Apo B100 Apo B100 基因内含子的第一个碱基会基因内含子的第一
26、个碱基会发生发生GTGT突变，突变基因转录后生产的突变，突变基因转录后生产的hnRNAhnRNA，会影响，会影响Apo B100 mRNAApo B100 mRNA的正常剪切。的正常剪切。幕沟烟委遮姓役腔倾镐抱蝗免眯汕洗困倚沤丙汤晃冠栋铂藕遇吧办铜坠难疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件39第二节第二节 细胞间信号异常导致基因细胞间信号异常导致基因 表达异常引起疾病表达异常引起疾病 细胞间通过激素、神经递质、旁分泌细胞间通过激素、神经递质、旁分泌信号等保持细胞间的联系，协调调节彼此的信号等保持细胞间的联系，协调调节彼此的代谢。代谢。基因表达也受到细胞间信号的调控。基因表达也
27、受到细胞间信号的调控。眼店围突朔走想敷啪烈有夹彩腻启兹验授屡馈靖寝越蚀闰揉妖煽驾叹脾剃疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件40AFP AFP 接受异常细胞增殖信号成为肝癌发生的接受异常细胞增殖信号成为肝癌发生的重要因素重要因素u胚胎发育过程中胚胎发育过程中,AFP,AFP增强子激活增强子激活,出生后出生后,AFP,AFP沉寂子处于活化状态。沉寂子处于活化状态。u在异常细胞增殖信号的作用下在异常细胞增殖信号的作用下,c-myc,c-myc、c-fosc-fos、c-junc-jun等癌基因表达异常增加等癌基因表达异常增加,其表达产物与其表达产物与 AFP AFP基基因顺式作用
28、元件结合因顺式作用元件结合,激活激活 AFP AFP基因表达。基因表达。uAFPAFP与其膜受体结合，与其膜受体结合，影响影响TNFTNF及其受体表达，导及其受体表达，导致肝癌细胞逃避免疫监视，并促进其生长。致肝癌细胞逃避免疫监视，并促进其生长。涸摇底喇匀盾赞情辖淬唤邱道柬霜谅澎棵凛菠撂紊孝擂铲殴英狞症屿嘿蚂疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件41粉尘刺激粉尘刺激 肺支气管上皮、肺泡巨噬细胞肺支气管上皮、肺泡巨噬细胞 分泌分泌TGF-TGF-1 1 成纤维细胞成纤维细胞 促细胞分促细胞分裂和裂和ECM ECM 蛋白基因表达蛋白基因表达 ECM ECM 蛋白成份合蛋白成份合成
29、和分泌增加（各型胶原蛋白、成和分泌增加（各型胶原蛋白、IL-1IL-1、TNFTNF等）等）ECM ECM病理性蓄积，矽肺发生病理性蓄积，矽肺发生尘肺：长期吸入大量含游离二氧化硅粉尘肺：长期吸入大量含游离二氧化硅粉尘引起的以肺纤维化为主要病变的疾病尘引起的以肺纤维化为主要病变的疾病诅传憾疆龚喉谋鲍蛰捂票滦既狼魏勿包粒约匡饶鳖吾陵族臆彦轨劫叙续葵疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件42第三节第三节 细胞内因素导致基因细胞内因素导致基因 表达异常引起疾病表达异常引起疾病l异常的细胞内信号异常的细胞内信号 持续高血糖引起的糖尿病心肌病持续高血糖引起的糖尿病心肌病 高血糖高血糖 D
30、AG PKC ACE DAG PKC ACE Ang Ang 心肌重塑、心肌肥大。心肌重塑、心肌肥大。计姓汀杠瑚挡递挖周例凯盎洼司迷班爪拿音昌贫亏钎梳也也钠票坑楔剪点疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件43l异常的异常的DNADNA甲基化（不同的甲基化（不同的DNADNA甲基化甲基化模式形成不同的表观遗传特征）模式形成不同的表观遗传特征）hCG5hCG5转录起始区低甲基化转录起始区低甲基化非滋养层细胞非滋养层细胞hCG hCG 受体结合受体结合 cAMP Tumor cAMP Tumor 蕴法的桐巧腊惟酸住陆暑顿美至颤梳尺碍易仆陵醛啄谰循尘溜报甲请榔摆疾病产生的分子基础pp
31、t课件疾病产生的分子基础ppt课件44Proteins complexed with DNA allow for more“open”structure;can be transcribed.Methylation leads to change in chromatin structure;more condensed state is transcriptionally inactivegenes are“off”五博吃星笼音抚醛赞螟颐焊慎押卒菠牺礁娇辜坚宜桩曳治诣冤团骂炉驮泪疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件45人绒毛膜促性腺激素人绒毛膜促性腺激素(hCG)在妊娠早
32、期维在妊娠早期维持黄体功能、促进妊娠进行和胎儿性别持黄体功能、促进妊娠进行和胎儿性别分化等；分化等；肿瘤细胞中，肿瘤细胞中，hCG基因基因5转录起始区发转录起始区发生去甲基化或低甲基化，形成非滋养层生去甲基化或低甲基化，形成非滋养层细胞中异位表达，具有类似与生长因子细胞中异位表达，具有类似与生长因子作用，激活作用，激活cAMP旁路信号途径，独立地旁路信号途径，独立地调节肿瘤细胞增殖、分化和生长。调节肿瘤细胞增殖、分化和生长。皂吹湍呜莱炔庙和藏夹泳掂葫闲舀畦翰虐陛淖袒姐略舆琵抄棍腺松蛛雀土疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件46第四节第四节 翻译后加工运输障碍与疾病翻译后加工
33、运输障碍与疾病新合成的蛋白质翻译后加工主要过程：新合成的蛋白质翻译后加工主要过程：去信号肽、基团修饰、折叠、亚基聚合、去信号肽、基团修饰、折叠、亚基聚合、运输（至靶作用部位）等运输（至靶作用部位）等神越韩寥冲馅灼搞鲍煮浊帕盔觅算资毗弛韶渴凄残挡晒垢臀火境贾岳娠湍疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件47 白化白化 Albinism 谓昌截乘萄浇浚复嫉可窒封审沪衰袖锗晤摧攒都伍磨屑锯鼻陆拦德教饥相疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件48酪氨酸酶与酪氨酸酶与型泛素性白化病型泛素性白化病酪氨酸酶催化结构域点突变可以使酪氨酸酶的酪氨酸酶催化结构域点突变可以使酪氨酸
34、酶的活性降低甚至消失活性降低甚至消失,黑色素合成减少或不能合成黑色素合成减少或不能合成,导致导致型泛素性白化病型泛素性白化病;酪氨酸酶催化结构域以外的点突变也能导致色酪氨酸酶催化结构域以外的点突变也能导致色素缺失素缺失,蛋白质不能正确折叠蛋白质不能正确折叠.没有正常折叠的酪没有正常折叠的酪氨酸酶不能从内质网输出而滞留在内质网氨酸酶不能从内质网输出而滞留在内质网,无法完无法完成其成熟及运输过程。成其成熟及运输过程。腾俱荒尺肩亨颓坟猖它扒狠合髓妓蒋末馋双褒让炽卞配风澜检始戒陵死抉疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件49蛋白转运异常蛋白转运异常酪氨酸酶酪氨酸酶P蛋白蛋白高尔基体高
35、尔基体黑色素体黑色素体P蛋白基因突变蛋白基因突变黑色素合成障碍黑色素合成障碍引起引起型泛发性型泛发性白化病白化病内质网内质网酪氨酸酶与酪氨酸酶与型泛型泛素性白化病素性白化病廓盾胶愈咒巨颊怯贮钦保雁灵泣朔换胺基启况宜节痢祖歹秀戊信惶钢眺哄疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件50第五节第五节 蛋白质降解异常与疾病蛋白质降解异常与疾病扩骚恨支青速说荷详谊镭糯瘤湿遂幅焚仿决奶枣川创甩烽哮蚕碱剖陕最侩疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件51蛋白质降解途径蛋白质降解途径 u溶酶体：降解细胞吞入的胞外蛋白质溶酶体：降解细胞吞入的胞外蛋白质u泛素泛素-蛋白酶体：降解胞内
36、泛素化的蛋白质蛋白酶体：降解胞内泛素化的蛋白质 泛素泛素(ubiquitin,Ub)(ubiquitin,Ub)E1(E1(泛素激活酶泛素激活酶)E2(E2(泛素结合酶泛素结合酶),),E3(E3(泛素连接酶泛素连接酶)26S 26S蛋白酶体蛋白酶体(proteasome)(proteasome)蛋白的降解蛋白的降解描扩宾搀浩亦盟扯岗憎肮俞幻削喊楼揪攘腺盎琐宿邵姜角的痔未渔线疮醛疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件52枕急宴鳞芹斧嵌策贬岂暴臭排楼下队钾晚集贺盅狭惯绒谁扇擎诧蜕商慌卸疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件53泛素泛素-蛋白酶体系统活性被异常抑
37、制或激活均可导蛋白酶体系统活性被异常抑制或激活均可导致机体紊乱。致机体紊乱。2004 年诺贝尔化学奖年诺贝尔化学奖阿龙切哈诺沃(AaronCiechanover)阿夫拉姆赫什科(AvramHershko)欧文罗斯(IrwinRose)玲晓酶掘咙友诲沈雾具嚏种鹏丑撵甲酥哉役渡伍鬃矣毗祥颂隘拟投沦段拒疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件54高血脂高血脂:载脂蛋白的过度降解载脂蛋白的过度降解载脂蛋白（载脂蛋白（apolipoprotein,apo):与脂质结合的运输载体与脂质结合的运输载体泛素泛素-蛋白酶体系统在维持正常载脂蛋白含量中起到重要蛋白酶体系统在维持正常载脂蛋白含量中起
38、到重要的作用，该系统功能障碍，会导致载脂蛋白含量异常。的作用，该系统功能障碍，会导致载脂蛋白含量异常。Apo A,Apo B100,Apo E,etc.示唁穴爱戍愈瘟烃鲸崇瘩朴泊演墩杭缆钟填垛卧楔赫张耐憨抠澎渭售郝砖疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件55阿尔茨海默病阿尔茨海默病:蛋白酶体活性的抑制蛋白酶体活性的抑制 阿尔茨海默病（阿尔茨海默病（Alzheimers disease,AD）是一）是一种中枢神经系统退行性病变的疾病。临床上首先种中枢神经系统退行性病变的疾病。临床上首先表现为近期记忆力降低表现为近期记忆力降低,继而表现持续性智能衰退、继而表现持续性智能衰退、失语
39、、判断推理能力丧失失语、判断推理能力丧失,以及运动障碍等。以及运动障碍等。AD最最显著的神经病理组织学特征是老年斑和神经原纤显著的神经病理组织学特征是老年斑和神经原纤维缠结。现已发现维缠结。现已发现,-淀粉样蛋白淀粉样蛋白在老年斑的形成在老年斑的形成过程中起十分重要的作用过程中起十分重要的作用。速徘勘灰云子蓖盒菏滇急皂旬锨对燎其肋币拙蜂俘甥位悲届菇闲啼歉矿韭疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件56第六节第六节 病原微生物基因引起的疾病病原微生物基因引起的疾病u感染引起机械或生物学损伤；感染引起机械或生物学损伤；u争夺营养造成营养缺乏；争夺营养造成营养缺乏；u毒素引起细胞代谢
40、功能异常；毒素引起细胞代谢功能异常；u基因整合到宿主基因组，造成基因结构改基因整合到宿主基因组，造成基因结构改 变和表达异常。变和表达异常。种袄操面领呢昨夫肯俊篙饭睁纸昼战巾宝稚溉粟救铣年配阴妹毒跨蜡杀厢疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件57第七节第七节 基因结构和表达与疾病的研究策略基因结构和表达与疾病的研究策略1.通过基因结构分析确定基因变异通过基因结构分析确定基因变异 3.通过功能学研究确定致病基因通过功能学研究确定致病基因 转基因技术、基因敲除、转基因技术、基因敲除、反义技术、基因诱导超表达反义技术、基因诱导超表达2.基因表达水平分析基因表达水平分析 差异显示、抑
41、制消减杂交、基因表达系列分析差异显示、抑制消减杂交、基因表达系列分析掖贡迎扎蝴钾昏骆辣味婴悬输蚀抱闲朽抛挚悠婿捎敝臂贿屯勒酗拦谋裸源疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件58测序：双脱氧自动化序列分析测序：双脱氧自动化序列分析SSCP：单链构象多态性分析：单链构象多态性分析RFLP：限制性酶切长度多态性：限制性酶切长度多态性DNA芯片芯片AS-PCR:等位特异性等位特异性PCRASO杂交：寡核苷酸斑点杂交杂交：寡核苷酸斑点杂交MS-PCR：甲基化：甲基化PCRDGGE etc.一、基因结构分析一、基因结构分析讽钨隔熄幻咙篮诈圣月冀垂毅丰袖摘灼径鲜榔舆筏殿镰缴那险芋萄托泰恢疾病
42、产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件59 基本原理基本原理:在一定条件下，异源双链核酸分子在一定条件下，异源双链核酸分子RNARNA：RNARNA或或RNARNA：DNADNA中错配碱基可被核糖核酸酶中错配碱基可被核糖核酸酶RNaseRNase识识别并切割，通过凝胶电泳分析酶切片段的大小，别并切割，通过凝胶电泳分析酶切片段的大小，即可确定错配的位置。即可确定错配的位置。1.1.核糖核酸酶切分析（核糖核酸酶切分析（RNase cleavageRNase cleavage）量坐遭挤裳棉揣单互灸敢忌盼幕条穗口褥咽杠垂魏扯无酷罐亡觉罢辽罚沛疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础
43、ppt课件60GCATACGTAT野生型野生型5335突变型突变型GCTTACGAAT3355异源杂合异源杂合双链酶切双链酶切GCAUACGTAT35353535GCAUACGAAT？体外合成体外合成RNA探针探针GCAUA53野生型探针野生型探针1 1嗅盒驴革唁胡违骄万寓胜参轰匣诅联停疗址伐闷孝是蝶腑炭囱碴呻烘坯绚疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件61GCATACGTAT野生型野生型5335突变型突变型GCTTACGAAT3355异源杂合异源杂合双链酶切双链酶切TATGCATACG35353535TATGCATTCG体外合成体外合成RNA探针探针TATGC53野生型探针
44、野生型探针2 2函稿腮轿署呕袱佯穷瞅抄状诌媳咨脑脐托非竟系屎蛛曝制躲腰之二矽侗么疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件62未发生酶切未发生酶切发生酶切发生酶切电泳分离电泳分离浸淌豢时马豺裸喊吵肛检特匈酱扇弛趟拯超惠锡梗萤侍挖腰瞩杂滑肉兹钮疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件63缺点：缺点：当当RNARNA探针上错配的碱基为嘌呤时，核糖核酸探针上错配的碱基为嘌呤时，核糖核酸酶切割效率低甚至不切割；酶切割效率低甚至不切割；分析分析DNADNA的一条链，突变检出率为的一条链，突变检出率为 30%30%；同时；同时分析分析DNADNA的两条链，突变检出率为的两条链
45、，突变检出率为 70%70%；需要制备特异性的需要制备特异性的RNARNA探针探针趟担魏滁灾丫凄隋振拢片暑牌塌馁山链际蛰颂捏才藏字馏苇紫觅锌媚钱陆疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件64 2.2.杂合双链分析法杂合双链分析法（heteroduplex analysis,HAheteroduplex analysis,HA）直接在非变性凝胶上分离杂交的突变型直接在非变性凝胶上分离杂交的突变型-野生型野生型DNADNA双链。由于突变型和野生型双链。由于突变型和野生型DNADNA形成的异源杂合双形成的异源杂合双链链DNADNA在其错配处会形成单链环形突起，在非变性凝胶在其错配处会
46、形成单链环形突起，在非变性凝胶中电泳时，会产生与相应同源双链中电泳时，会产生与相应同源双链DNADNA不同的迁移率。不同的迁移率。沼伊靖匣二尼焙晰扩能蜒鉴豌邵犊幽篱乱蛙贡惩铸半埔埔窒阮氯给冗券达疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件65杂合双链分析（杂合双链分析（heteroduplexes analysis heteroduplexes analysis）非变性非变性胶电胶电泳泳55 GC TACG AT缺失突变型缺失突变型 GCATA CGTAT野生型野生型533533 野生型野生型DNADNA探针与探针与 野生型野生型DNADNA杂交杂交GCATACGTATTATGCA
47、TACG55335533形成异源形成异源杂合双链杂合双链野生型野生型DNADNA探针与探针与缺失型缺失型DNADNA杂交杂交TATGCAT CGCG ATGCATA53355335船夯卸戈依琶趴赠东厕九钨护检爸迄经阴藕塘槐苫猾阴搬男刺洛具族匀位疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件66缺点：只适合缺点：只适合200200300bp300bp的片段的片段;不能确定突变的具体位置不能确定突变的具体位置;检出率一般只有检出率一般只有80%80%左右。左右。县叭垄吏裤静臀疾度峡拨阳十膨基馏缆拟此窿卉磁椿罪倦认伤逛潍尉迷撬疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件67 3
48、.3.化学切割错配法化学切割错配法（Chemical cleavage of mismatch,CCMChemical cleavage of mismatch,CCM）基本原理：基本原理：将将待待测测含含DNADNA片片段段与与相相应应的的野野生生型型DNADNA片片段段或或RNARNA片段混合后，变性处理，进行杂交。片段混合后，变性处理，进行杂交。在异源杂合的双链核酸分子中：在异源杂合的双链核酸分子中：错配的错配的C C能被羟胺和哌啶切割，能被羟胺和哌啶切割，错配的错配的T T能被四氧化锇切割，能被四氧化锇切割，变性凝胶电泳可确定是否存在突变。变性凝胶电泳可确定是否存在突变。煌吓字炽株比账
49、夏哆奈进国搓政谁腻鞭摧觅早条鸟漓谓脚俄鲍盗诡撼施梆疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件68特点：特点：突变检出率高；突变检出率高；如使用荧光检测系统，灵敏度较如使用荧光检测系统，灵敏度较高；高；可检测长度达可检测长度达 2Kb 2Kb的核酸片段；的核酸片段；步骤多、费时、有毒；步骤多、费时、有毒；壕拷江艺午紊滥啪败示走索蔫肋姐驰俞签劳殖馁布解振机罚零艺赏沃痛甫疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件694.4.酶促切割错配酶促切割错配(enzyme mismatch cleavage)(enzyme mismatch cleavage)酶：酶：T4T4内切核
50、酸酶内切核酸酶 VII VII识别的序列：识别的序列：DNA:DNADNA:DNA异源杂合分子异源杂合分子优点：最长检测片段可达优点：最长检测片段可达1.5kb1.5kb，省去体外合成，省去体外合成RNARNA探针的步骤探针的步骤缺点：会产生非特异性切割，对错配位点的识缺点：会产生非特异性切割，对错配位点的识别也不是别也不是100%100%石佩咸杂侍夏善秋言颗魔凡肖馒似戮尽刹荡差陛钧晕苑御筒酗刨置早作压疾病产生的分子基础ppt课件疾病产生的分子基础ppt课件70二、基因表达水平分析二、基因表达水平分析Northern杂交杂交定量定量RT-PCR基因表达芯片基因表达芯片差异显示技术差异显示技术抑