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1、抗生素-详细介绍1.干扰细菌细胞壁合成干扰细菌细胞壁合成n n细菌细胞壁具有维持细菌正常外形的功能，若出现缺损。细菌细胞壁具有维持细菌正常外形的功能，若出现缺损。细菌细胞壁具有维持细菌正常外形的功能，若出现缺损。细菌细胞壁具有维持细菌正常外形的功能，若出现缺损。则细菌便膨胀，变形、破裂、自溶而死亡。细胞壁的主要则细菌便膨胀，变形、破裂、自溶而死亡。细胞壁的主要则细菌便膨胀，变形、破裂、自溶而死亡。细胞壁的主要则细菌便膨胀，变形、破裂、自溶而死亡。细胞壁的主要结构成分为胞壁粘肽，由结构成分为胞壁粘肽，由结构成分为胞壁粘肽，由结构成分为胞壁粘肽，由N-N-乙酰葡萄糖胺和与五肽相连的乙酰葡萄糖胺和与
2、五肽相连的乙酰葡萄糖胺和与五肽相连的乙酰葡萄糖胺和与五肽相连的N-N-乙酰胞壁酸重复交连而成，其生物合成分为胞浆内、胞乙酰胞壁酸重复交连而成，其生物合成分为胞浆内、胞乙酰胞壁酸重复交连而成，其生物合成分为胞浆内、胞乙酰胞壁酸重复交连而成，其生物合成分为胞浆内、胞浆膜及胞浆膜外三个阶段，磷霉素、环丝氨酸可阻碍胞浆浆膜及胞浆膜外三个阶段，磷霉素、环丝氨酸可阻碍胞浆浆膜及胞浆膜外三个阶段，磷霉素、环丝氨酸可阻碍胞浆浆膜及胞浆膜外三个阶段，磷霉素、环丝氨酸可阻碍胞浆内粘肽前体内粘肽前体内粘肽前体内粘肽前体N-N-乙酰胞壁酸的形成；万古霉素和短杆霉素可乙酰胞壁酸的形成；万古霉素和短杆霉素可乙酰胞壁酸的形
3、成；万古霉素和短杆霉素可乙酰胞壁酸的形成；万古霉素和短杆霉素可抑制胞浆膜阶段的粘肽合成，而青霉素类和头孢菌素类抗抑制胞浆膜阶段的粘肽合成，而青霉素类和头孢菌素类抗抑制胞浆膜阶段的粘肽合成，而青霉素类和头孢菌素类抗抑制胞浆膜阶段的粘肽合成，而青霉素类和头孢菌素类抗生素则对胞浆膜外粘肽的交联过程具有阻断作用，能抑制生素则对胞浆膜外粘肽的交联过程具有阻断作用，能抑制生素则对胞浆膜外粘肽的交联过程具有阻断作用，能抑制生素则对胞浆膜外粘肽的交联过程具有阻断作用，能抑制转肽酶的转肽作用，此外，结核分支杆菌细胞壁含结核环转肽酶的转肽作用，此外，结核分支杆菌细胞壁含结核环转肽酶的转肽作用，此外，结核分支杆菌细
4、胞壁含结核环转肽酶的转肽作用，此外，结核分支杆菌细胞壁含结核环脂酸，异烟肼和乙硫异烟胺能抑制结核环酸合成酶，是细脂酸，异烟肼和乙硫异烟胺能抑制结核环酸合成酶，是细脂酸，异烟肼和乙硫异烟胺能抑制结核环酸合成酶，是细脂酸，异烟肼和乙硫异烟胺能抑制结核环酸合成酶，是细胞壁结核环脂酸减少，这些作用均能使细胞壁产生缺损。胞壁结核环脂酸减少，这些作用均能使细胞壁产生缺损。胞壁结核环脂酸减少，这些作用均能使细胞壁产生缺损。胞壁结核环脂酸减少，这些作用均能使细胞壁产生缺损。2.损伤细菌细胞膜损伤细菌细胞膜 n n 细菌细胞膜主要有类脂质和蛋白质分组成，细菌细胞膜主要有类脂质和蛋白质分组成，具有半透膜性质，起着
5、渗透屏障和运输物具有半透膜性质，起着渗透屏障和运输物质的作用。多粘菌素质的作用。多粘菌素B能与细胞膜上的磷脂能与细胞膜上的磷脂结合，制霉菌素和两性霉素结合，制霉菌素和两性霉素B可与真菌细胞可与真菌细胞膜上的类醇类结合，使细胞膜完整性受损，膜上的类醇类结合，使细胞膜完整性受损，通透性增加，导致菌体内蛋白质、核苷酸、通透性增加，导致菌体内蛋白质、核苷酸、氨基酸等重要物质外漏，从而使细菌死亡。氨基酸等重要物质外漏，从而使细菌死亡。3.抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成n n细菌的核蛋白体为70s，有30s和50s亚基组成，不同于真菌核细胞的核蛋白体。后者为80s，有40s和60s亚基组成。某些抗生
6、素对细菌的核蛋白体具有高度选择性。氯霉素、林可霉素和大环内酯类抗生素能与50s亚基结合；氨基糖苷类抗生素及四环素类抗生素均能与30s亚基结合，从而抑制细菌蛋白质合成，影响或中止细菌的生长繁殖。4.抑制细菌核酸合成抑制细菌核酸合成n n利福平能抑制DNA依赖的RNA聚合酶，影响mRNA的转录。灰黄酶素的化学结构类似于鸟嘌呤，能进入DNA分子干扰DNA的合成。5.增强吞噬细胞的功能增强吞噬细胞的功能n n头孢地嗪、亚胺培南能增强中性粒细胞的趋化，吞噬和杀菌能力。抗生素按化学结构可分类：抗生素按化学结构可分类：n n1，-内酰胺类；n n2，四环类；n n3，氨基糖苷类；n n4，大环内酯类；n n
7、5，其他类 第一节第一节-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素(-Lactam Antibiotics)n n一、基本结构特点和作用机理一、基本结构特点和作用机理(Characteristic of structure and Mechanism of Action)n n1.-内酰胺抗生素的分类内酰胺抗生素的分类-内酰胺类抗生素的基本结构：内酰胺类抗生素的基本结构：青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类头霉素类 单环-内酰胺类2.-内酰胺类抗生素的化学结构的特点内酰胺类抗生素的化学结构的特点n n分子内有一个四元的分子内有一个四元的-内酰胺环，除了内酰胺环，除了单环单环-内酰胺外，该四元环通过内酰胺外，该
8、四元环通过N原子和邻原子和邻近的第三碳原子与另一个五元环或六元环近的第三碳原子与另一个五元环或六元环相稠和，青霉素的稠合环是氢化噻唑环，相稠和，青霉素的稠合环是氢化噻唑环，头孢菌素是氢化噻嗪环。头孢菌素是氢化噻嗪环。n n除单环除单环-内酰胺外，与内酰胺外，与-内酰胺环稠合内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。的环上都有一个羧基。n n所有所有-内酰胺类抗生素的内酰胺类抗生素的-内酰胺环羰内酰胺环羰基基-为碳都有一个酰胺基侧链。为碳都有一个酰胺基侧链。n n-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共平面，青霉素样合环不共平面，青霉素样N1-C5轴折叠，头轴折叠，头孢菌
9、素沿孢菌素沿N1-C6轴折叠，轴折叠，n n青霉素类抗生素的母核上有青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳个手性碳原子，原子，8个旋光异构体中只有绝对构型为个旋光异构体中只有绝对构型为2S，5R，6R具有活性。头孢菌素类抗生素的具有活性。头孢菌素类抗生素的母核上有母核上有2手性碳，手性碳，4个旋光异构体，绝对构个旋光异构体，绝对构型是型是6R，7R。-内酰胺类抗菌活性不仅与内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关。而且还与酰胺基上取代母核的构型有关。而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异。性有很大的差异。3.-内酰胺类抗生素的作用机理
10、内酰胺类抗生素的作用机理细胞壁生物合成示意图细胞壁生物合成示意图细胞壁生物合成示意图细胞壁生物合成示意图4.-内酰胺抗生素的耐药性及耐药机制内酰胺抗生素的耐药性及耐药机制5.过敏反应过敏反应n n-内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性n n外源性过敏原主要来自外源性过敏原主要来自外源性过敏原主要来自外源性过敏原主要来自-内酰胺类抗生素在生物内酰胺类抗生素在生物内酰胺类抗生素在生物内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；合成时带入
11、的残留量的蛋白多肽类杂质；合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；n n内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程中中中中-内酰胺环开环自身聚合，生成包括青霉噻唑内酰胺环开环自身聚合，生成包括青霉噻唑内酰胺环开环自身聚合，生成包括青霉噻唑内酰胺环开环自身聚合，生成包括青霉噻唑蛋白，青霉噻唑多肽，青霉噻唑聚合物的高分子蛋白，青霉噻唑多肽，青霉噻唑聚合物的高分子蛋白，青霉噻唑多肽，青霉噻唑聚合物的高分子蛋白，青霉噻唑多肽，青霉噻唑聚合物的高分子聚合物。聚合物。聚合物。聚合物。二
12、、青霉素类二、青霉素类(Penocillins)青霉素青霉素青霉素青霉素G G 青霉素青霉素青霉素青霉素X X 青霉素青霉素青霉素青霉素V V 青霉素青霉素青霉素青霉素F F 双氢青霉素双氢青霉素双氢青霉素双氢青霉素F F青霉素青霉素青霉素青霉素N N 青霉素青霉素青霉素青霉素K K青霉素青霉素 Benzylpenicillin化学名：化学名：化学名：化学名：(2(2S S，5 5R R，6 6R R)-3)-3，3-3-二甲基二甲基二甲基二甲基-6-(2-6-(2-苯乙酰氨基苯乙酰氨基苯乙酰氨基苯乙酰氨基)-7-)-7-氧代氧代氧代氧代-4-4-硫杂硫杂硫杂硫杂-1-1-氮杂双环氮杂双环氮杂
13、双环氮杂双环3.2.03.2.0庚烷庚烷庚烷庚烷-2-2-甲酸甲酸甲酸甲酸(2(2S S，5 5S S，6 6R R)-3)-3，3-Dimethyl-3-Dimethyl-6-(2-Benzylacetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo3.2.0 heptane-6-(2-Benzylacetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo3.2.0 heptane-2-carboxylic acid)2-carboxylic acid)。青霉素青霉素青霉素青霉素G(Penicillin G)G(Penicillin G)。青霉素的化学性质及特点
14、青霉素的化学性质及特点 酸性条件下酸性条件下酸性条件下酸性条件下 碱性条件下碱性条件下碱性条件下碱性条件下 青霉素的前体药物青霉素的前体药物苄星西林 (二二)、半合成青霉素、半合成青霉素n n青霉素的缺点青霉素的缺点：不耐酸不耐酸、不耐酶、不耐酶、抗菌谱抗菌谱窄及过敏反应窄及过敏反应n n半合成青霉素类分类：半合成青霉素类分类：n n耐酸青霉素耐酸青霉素n n耐酶青霉素耐酶青霉素n n广谱青霉素广谱青霉素n n青霉素与青霉素与-内酰胺酶抑制剂的复合物。内酰胺酶抑制剂的复合物。1.耐酸青霉素耐酸青霉素n n天然青霉素中青霉素天然青霉素中青霉素V可以口服，不易被胃可以口服，不易被胃酸破坏。说明具有
15、耐酸性质，虽其抗菌活酸破坏。说明具有耐酸性质，虽其抗菌活性低于青霉素性低于青霉素G,但其耐酸的性质值得注视。但其耐酸的性质值得注视。它的结构与青霉素它的结构与青霉素G的差别是的差别是6位酰胺基上位酰胺基上是苯氧甲基，为吸电子基团，可降低羟基是苯氧甲基，为吸电子基团，可降低羟基上的电子密度，从而阻止了侧链羰基电子上的电子密度，从而阻止了侧链羰基电子向向-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，根据同系物原理设计合成了在酰胺基根据同系物原理设计合成了在酰胺基位引位引入入O、N、X等电负性原子的衍生物。等电负性原子的衍生物。阿度西林 非奈西林 丙匹西林 2.耐酶青霉素
16、耐酶青霉素甲氧西林甲氧西林 萘夫西林萘夫西林 苯唑西林系列苯唑西林系列美西林美西林美西林美西林 匹美西林匹美西林匹美西林匹美西林 3.广谱青霉素广谱青霉素 青霉素青霉素N 氨苄西林氨苄西林 阿莫西林阿莫西林羧苄西林羧苄西林 磺苄西林磺苄西林 哌拉西林 阿帕西林 美洛西林 替莫西林 福米西林匹氨西林 阿莫西林阿莫西林Amoxicillinn n化学名为化学名为化学名为化学名为(2(2S S，5 5R R，6 6R R)-3)-3，3-3-二甲基二甲基二甲基二甲基-6-(-6-(R R)-(-)-2-)-(-)-2-氨基氨基氨基氨基2-2-(4-(4-羟基苯基羟基苯基羟基苯基羟基苯基)乙酰氨基乙酰
17、氨基乙酰氨基乙酰氨基-7-7-氧代氧代氧代氧代-4-4-硫杂硫杂硫杂硫杂-1-1-氮杂双环氮杂双环氮杂双环氮杂双环3.2.03.2.0庚烷庚烷庚烷庚烷-2-2-甲酸三水合物甲酸三水合物甲酸三水合物甲酸三水合物(2(2S S，5 5S S，6 6R)R)-3-3，3-3-Dimethyl-6-(Dimethyl-6-(R R)-(-)-)-(-)-n n2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido-7-oxo-4-thia-1-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo 3.2.0hep
18、tane-2-carboxylicazabicyclo 3.2.0heptane-2-carboxylicn nacid trihydrate)acid trihydrate)。又名羟氨苄青霉素。又名羟氨苄青霉素。又名羟氨苄青霉素。又名羟氨苄青霉素。化学稳定性化学稳定性各种糖类各种糖类(葡萄糖和葡聚糖葡萄糖和葡聚糖)和多元醇在碱性条件下均能加速其分解，发生和多元醇在碱性条件下均能加速其分解，发生分子内成环反应，生成分子内成环反应，生成2，5-吡嗪二酮。因此不宜采用葡萄糖溶液作为稀释吡嗪二酮。因此不宜采用葡萄糖溶液作为稀释剂剂(三三)、青霉素的构效关系、青霉素的构效关系n n1.61.6位的侧链
19、主要决定其抗菌谱。改变其极性，使位的侧链主要决定其抗菌谱。改变其极性，使位的侧链主要决定其抗菌谱。改变其极性，使位的侧链主要决定其抗菌谱。改变其极性，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。例如，在芳之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。例如，在芳之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。例如，在芳之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。例如，在芳环乙酰氨基的环乙酰氨基的环乙酰氨基的环乙酰氨基的 位上引入极性位上引入极性位上引入极性位上引入极性-NH2-NH2、-COOH-COOH和和和和-SO3H-SO3H的亲水性基团，可扩大抗菌谱。基团的亲的亲水性基团，可扩大抗菌谱。基团的亲的亲水性基团，可扩大抗菌谱。基团的亲的亲水性
20、基团，可扩大抗菌谱。基团的亲水性越强有利于对革兰氏阴性菌抑制作用并能增水性越强有利于对革兰氏阴性菌抑制作用并能增水性越强有利于对革兰氏阴性菌抑制作用并能增水性越强有利于对革兰氏阴性菌抑制作用并能增强对青霉素结合蛋白的亲合力。强对青霉素结合蛋白的亲合力。强对青霉素结合蛋白的亲合力。强对青霉素结合蛋白的亲合力。n n2.2.在分子中适当的部位增加立体障碍的基团，如在分子中适当的部位增加立体障碍的基团，如在分子中适当的部位增加立体障碍的基团，如在分子中适当的部位增加立体障碍的基团，如在侧链引入立体因素较大基团和在在侧链引入立体因素较大基团和在在侧链引入立体因素较大基团和在在侧链引入立体因素较大基团和
21、在6 6位引入甲氧基位引入甲氧基位引入甲氧基位引入甲氧基或甲酰氨基。因其立体效应降低对钝化酶的结构或甲酰氨基。因其立体效应降低对钝化酶的结构或甲酰氨基。因其立体效应降低对钝化酶的结构或甲酰氨基。因其立体效应降低对钝化酶的结构适应性，保护适应性，保护适应性，保护适应性，保护-内酰胺环不被内酰胺环不被内酰胺环不被内酰胺环不被-内酰胺酶进攻，而内酰胺酶进攻，而内酰胺酶进攻，而内酰胺酶进攻，而得到耐酶抗生素；得到耐酶抗生素；得到耐酶抗生素；得到耐酶抗生素；n n3.青霉素噻唑环上的羧基是基本活性基团青霉素噻唑环上的羧基是基本活性基团,虽然可被硫代酸或酰胺取代但活性降低，虽然可被硫代酸或酰胺取代但活性降
22、低，当羧基被还原为醇时，失去抗菌活性。对当羧基被还原为醇时，失去抗菌活性。对其羧基可利用前药原理进行结构修饰，以其羧基可利用前药原理进行结构修饰，以增加口服吸收和改善药物代谢动力学性质。增加口服吸收和改善药物代谢动力学性质。n n4.青霉烷酸分子中的三个手性碳的构型对其青霉烷酸分子中的三个手性碳的构型对其活性是至关重要的，但噻唑环上的二个甲活性是至关重要的，但噻唑环上的二个甲基不是保持活性的必要基团。基不是保持活性的必要基团。(四四)、半合成青霉素的方法、半合成青霉素的方法6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸半合成青霉素的方法半合成青霉素的方法n n1.酰氯法：2.酸酐法 n n3.DCC法 4.固相
23、酶法固相酶法用具有催化活性的酶，将其固定在一定的空间内，催化侧用具有催化活性的酶，将其固定在一定的空间内，催化侧链与链与6-APA直接缩合，此法工艺简单，收率高。但保证酶直接缩合，此法工艺简单，收率高。但保证酶的催化活性是关键问题的催化活性是关键问题 三、头孢菌素类三、头孢菌素类(Cephalosporins)n n(一一一一)、天然头孢菌素、天然头孢菌素、天然头孢菌素、天然头孢菌素n n头孢菌素是从青霉菌近源的头孢菌属头孢菌素是从青霉菌近源的头孢菌属头孢菌素是从青霉菌近源的头孢菌属头孢菌素是从青霉菌近源的头孢菌属(CephalosporiumCephalosporium)真菌中分离出含有真菌
24、中分离出含有真菌中分离出含有真菌中分离出含有 -内酰胺环内酰胺环内酰胺环内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素，天然的头孢菌素有三种并氢化噻嗪环的抗生素，天然的头孢菌素有三种并氢化噻嗪环的抗生素，天然的头孢菌素有三种并氢化噻嗪环的抗生素，天然的头孢菌素有三种化合物，即头孢菌素化合物，即头孢菌素化合物，即头孢菌素化合物，即头孢菌素C C、NN和和和和P P。头孢菌素。头孢菌素。头孢菌素。头孢菌素P P抗菌抗菌抗菌抗菌活性中等，但耐药性强。头孢菌素活性中等，但耐药性强。头孢菌素活性中等，但耐药性强。头孢菌素活性中等，但耐药性强。头孢菌素NN抗菌活性较抗菌活性较抗菌活性较抗菌活性较低，而头孢菌素低，而头孢菌素
25、低，而头孢菌素低，而头孢菌素C C的抗菌谱广、毒性较小。但由的抗菌谱广、毒性较小。但由的抗菌谱广、毒性较小。但由的抗菌谱广、毒性较小。但由于抗菌活性与其半合成头孢菌素的活性无法比拟，于抗菌活性与其半合成头孢菌素的活性无法比拟，于抗菌活性与其半合成头孢菌素的活性无法比拟，于抗菌活性与其半合成头孢菌素的活性无法比拟，所以在临床上几乎没有应用。所以在临床上几乎没有应用。所以在临床上几乎没有应用。所以在临床上几乎没有应用。头孢菌素稳定性头孢菌素稳定性(二二)、半合成头孢菌素的分类和其结构特征、半合成头孢菌素的分类和其结构特征第一代头孢菌素：第一代头孢菌素：头孢唑林头孢唑林(Cefazolin)头孢噻啶
26、头孢噻啶(Cefaloridine)头孢匹林头孢匹林(Cephapirin)头孢噻吩头孢噻吩(Cefalothin)头孢乙腈头孢乙腈(Cefacetrile)第一代头孢菌素虽耐青霉素酶，但不耐第一代头孢菌素虽耐青霉素酶，但不耐第一代头孢菌素虽耐青霉素酶，但不耐第一代头孢菌素虽耐青霉素酶，但不耐-内酰胺酶，内酰胺酶，内酰胺酶，内酰胺酶，主要由于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感革兰阳主要由于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感革兰阳主要由于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感革兰阳主要由于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感革兰阳性球菌和某些革兰阴性球菌的感染。性球菌和某些革兰阴性球菌的感染。性球菌和某些革兰
27、阴性球菌的感染。性球菌和某些革兰阴性球菌的感染。头孢氨苄头孢氨苄(Cefalexin)头孢羟氨苄头孢羟氨苄(Cefadroxil)头孢拉定头孢拉定(Cefradinel)第二代头孢菌素第二代头孢菌素头孢尼西头孢尼西(Cefonicid)头孢呋辛头孢呋辛(Cefuroxime)头孢丙烯头孢丙烯(Cefprozil)头孢雷特头孢雷特(Ceforanide)头孢替坦头孢替坦(Cefotatan)氯碳头孢氯碳头孢(Loracarbef)第二代头孢菌素的特点第二代头孢菌素的特点n n第二代头孢菌素与第一代头孢菌素在化学第二代头孢菌素与第一代头孢菌素在化学结构上没有明显的区别，但对多数结构上没有明显的区别
28、，但对多数-内酰胺内酰胺酶稳定，抗菌谱较第一代广，对革兰氏阴酶稳定，抗菌谱较第一代广，对革兰氏阴性菌的作用较为第一代强，但抗革兰氏阳性菌的作用较为第一代强，但抗革兰氏阳性则较第一代低性则较第一代低。第三代头孢菌素第三代头孢菌素头孢噻肟头孢噻肟(Cefotaxime)头孢唑肟头孢唑肟(Ceftizoxime)头孢曲松头孢曲松(Ceftriaxone)头孢他啶头孢他啶(Ceftazidime)头孢哌酮头孢哌酮(Cefoperazone)头孢克肟头孢克肟(Cefixime)头孢噻腾头孢噻腾头孢噻腾头孢噻腾(Ceftibuten)(Ceftibuten)头孢地尼头孢地尼头孢地尼头孢地尼(Cefdini
29、r)(Cefdinir)头孢泊肟酯头孢泊肟酯(Cefpodoxime proxetil)第三代头孢菌素的特点第三代头孢菌素的特点n n第三代头孢菌素的抗菌谱更广，对革兰氏第三代头孢菌素的抗菌谱更广，对革兰氏阴性菌的作用活性强，但对革兰氏阳性菌阴性菌的作用活性强，但对革兰氏阳性菌的活性比第一代差，部分药物抗铜绿假单的活性比第一代差，部分药物抗铜绿假单胞杆菌活性较强。胞杆菌活性较强。n n第三代头孢菌素在其侧链的化学结构上具有明显第三代头孢菌素在其侧链的化学结构上具有明显第三代头孢菌素在其侧链的化学结构上具有明显第三代头孢菌素在其侧链的化学结构上具有明显的特征，以的特征，以的特征，以的特征，以2-
30、2-氨基噻唑氨基噻唑氨基噻唑氨基噻唑-甲氧亚胺基乙酰基居多，甲氧亚胺基乙酰基居多，甲氧亚胺基乙酰基居多，甲氧亚胺基乙酰基居多，由于亚胺基双键的引入，使其具有顺反异构，顺由于亚胺基双键的引入，使其具有顺反异构，顺由于亚胺基双键的引入，使其具有顺反异构，顺由于亚胺基双键的引入，使其具有顺反异构，顺式体的侧链部分与式体的侧链部分与式体的侧链部分与式体的侧链部分与-内酰胺环接近，因此具有对内酰胺环接近，因此具有对内酰胺环接近，因此具有对内酰胺环接近，因此具有对多数多数多数多数-内酰胺酶高度稳定性，而反式体的侧链部内酰胺酶高度稳定性，而反式体的侧链部内酰胺酶高度稳定性，而反式体的侧链部内酰胺酶高度稳定性
31、，而反式体的侧链部分与分与分与分与-内酰胺环距离较远，对内酰胺环距离较远，对内酰胺环距离较远，对内酰胺环距离较远，对-内酰胺酶多不稳定内酰胺酶多不稳定内酰胺酶多不稳定内酰胺酶多不稳定性。性。性。性。第四代头孢菌素第四代头孢菌素头孢匹罗(Cefpirom)头孢吡肟(Cefepime)头孢唑兰(Cefozopran)头孢瑟利(Cefoselis)第四代头孢菌素的特点第四代头孢菌素的特点n n第四代头孢菌素在化学结构上的特征为在第四代头孢菌素在化学结构上的特征为在第四代头孢菌素在化学结构上的特征为在第四代头孢菌素在化学结构上的特征为在7 7位连有位连有位连有位连有优异第三代头孢菌素共有的优异第三代头
32、孢菌素共有的优异第三代头孢菌素共有的优异第三代头孢菌素共有的2-2-氨基噻唑氨基噻唑氨基噻唑氨基噻唑-甲氧亚甲氧亚甲氧亚甲氧亚胺基乙酰基侧链和胺基乙酰基侧链和胺基乙酰基侧链和胺基乙酰基侧链和3 3位存在的季胺基团。位存在的季胺基团。位存在的季胺基团。位存在的季胺基团。n n其季胺基团与分子中羧基形成内盐。具有较低其季胺基团与分子中羧基形成内盐。具有较低其季胺基团与分子中羧基形成内盐。具有较低其季胺基团与分子中羧基形成内盐。具有较低-内酰胺酶亲和性与诱导性，可通过革兰阴性菌外内酰胺酶亲和性与诱导性，可通过革兰阴性菌外内酰胺酶亲和性与诱导性，可通过革兰阴性菌外内酰胺酶亲和性与诱导性，可通过革兰阴性
33、菌外膜孔道迅速扩散到细菌周质并维持高浓度，对青膜孔道迅速扩散到细菌周质并维持高浓度，对青膜孔道迅速扩散到细菌周质并维持高浓度，对青膜孔道迅速扩散到细菌周质并维持高浓度，对青霉素结合蛋白亲合力强。因此其抗菌活性更强，霉素结合蛋白亲合力强。因此其抗菌活性更强，霉素结合蛋白亲合力强。因此其抗菌活性更强，霉素结合蛋白亲合力强。因此其抗菌活性更强，尤其是对金黄色葡萄球菌等革兰阳性球菌，并且尤其是对金黄色葡萄球菌等革兰阳性球菌，并且尤其是对金黄色葡萄球菌等革兰阳性球菌，并且尤其是对金黄色葡萄球菌等革兰阳性球菌，并且对对对对-内酰胺酶尤其是超广谱质粒酶和染色体酶稳内酰胺酶尤其是超广谱质粒酶和染色体酶稳内酰胺
34、酶尤其是超广谱质粒酶和染色体酶稳内酰胺酶尤其是超广谱质粒酶和染色体酶稳定，穿透力高。定，穿透力高。定，穿透力高。定，穿透力高。头孢菌素类抗生素的结构改造头孢菌素类抗生素的结构改造n n1.7位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团，位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性。高抗菌活性。-内酰胺酶稳定性内酰胺酶稳定性n n2.7位氢原子以甲氧基取代可增加位氢原子以甲氧基取代可增加-内酰胺内酰胺环的稳定性。环的稳定性。n n3.环中的环中的S原子可影响抗菌效力，将其改为原子可影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提高抗菌活性。碳或氧可提高
35、抗菌活性。n n4.3位取代基即可提高抗菌活性，又能影响位取代基即可提高抗菌活性，又能影响药物代谢动力学的性质。药物代谢动力学的性质。(三三)、半合成头菌素构效关系、半合成头菌素构效关系n n.7.7位侧链引入亲酯性基团，如苯环，噻吩，含位侧链引入亲酯性基团，如苯环，噻吩，含位侧链引入亲酯性基团，如苯环，噻吩，含位侧链引入亲酯性基团，如苯环，噻吩，含氮杂环并在氮杂环并在氮杂环并在氮杂环并在3 3位引入杂环，可扩大抗菌谱，增强抗位引入杂环，可扩大抗菌谱，增强抗位引入杂环，可扩大抗菌谱，增强抗位引入杂环，可扩大抗菌谱，增强抗菌活性。如第一代的头孢菌素的头孢噻吩、头孢菌活性。如第一代的头孢菌素的头孢
36、噻吩、头孢菌活性。如第一代的头孢菌素的头孢噻吩、头孢菌活性。如第一代的头孢菌素的头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑林和头孢匹林。噻啶、头孢唑林和头孢匹林。噻啶、头孢唑林和头孢匹林。噻啶、头孢唑林和头孢匹林。n n.7.7位酰胺的位酰胺的位酰胺的位酰胺的 位引入亲水性基团位引入亲水性基团位引入亲水性基团位引入亲水性基团-SO3H-SO3H、-NH2-NH2、-COOH-COOH，可扩大抗菌谱得到广谱头孢菌素如头孢，可扩大抗菌谱得到广谱头孢菌素如头孢，可扩大抗菌谱得到广谱头孢菌素如头孢，可扩大抗菌谱得到广谱头孢菌素如头孢来星等，此类药物对绿脓杆菌的外壁有很高的渗来星等，此类药物对绿脓杆菌的外壁有很高的渗来
37、星等，此类药物对绿脓杆菌的外壁有很高的渗来星等，此类药物对绿脓杆菌的外壁有很高的渗透作用，此基团的引入既可增加了口服吸收，也透作用，此基团的引入既可增加了口服吸收，也透作用，此基团的引入既可增加了口服吸收，也透作用，此基团的引入既可增加了口服吸收，也极大地改变抗菌活性对酶的稳定性。若同时用极大地改变抗菌活性对酶的稳定性。若同时用极大地改变抗菌活性对酶的稳定性。若同时用极大地改变抗菌活性对酶的稳定性。若同时用-CH3CH3、-Cl-Cl或含氮杂环取代基替代或含氮杂环取代基替代或含氮杂环取代基替代或含氮杂环取代基替代3 3位上的取代基，位上的取代基，位上的取代基，位上的取代基，除改进口服吸收外还可
38、使其对革兰氏阴性菌和绿除改进口服吸收外还可使其对革兰氏阴性菌和绿除改进口服吸收外还可使其对革兰氏阴性菌和绿除改进口服吸收外还可使其对革兰氏阴性菌和绿脓杆菌都有效。脓杆菌都有效。脓杆菌都有效。脓杆菌都有效。n n带有带有7-为顺式为顺式-甲氧亚胺基甲氧亚胺基-2-氨噻唑的氨噻唑的侧链可提高对侧链可提高对-内酰胺酶的稳定性。并且由内酰胺酶的稳定性。并且由于增强了对革兰氏阴性菌外膜的渗透，从于增强了对革兰氏阴性菌外膜的渗透，从而扩大了抗菌谱。这主要由于发现引入肟而扩大了抗菌谱。这主要由于发现引入肟后，甲氧基可占据靠后，甲氧基可占据靠-内酰胺羰基的位置。内酰胺羰基的位置。阻止酶分子对阻止酶分子对-内酰
39、环的接近。而使药物具内酰环的接近。而使药物具有耐酶、广谱的性质。有耐酶、广谱的性质。n n.7位侧链肟型的甲氧基改变成羧基，可避位侧链肟型的甲氧基改变成羧基，可避免交叉过敏，如将头孢噻肟改造成头孢他免交叉过敏，如将头孢噻肟改造成头孢他啶，头孢克肟。口服后血药浓度高，持续啶，头孢克肟。口服后血药浓度高，持续时间长，具有良好的生物利用度。时间长，具有良好的生物利用度。n n.3.3位改造，如乙酰甲氧基被位改造，如乙酰甲氧基被位改造，如乙酰甲氧基被位改造，如乙酰甲氧基被-CH3-CH3、-Cl-Cl等基团等基团等基团等基团取代可增强抗菌活性，并改变药物在体内的吸收取代可增强抗菌活性，并改变药物在体内
40、的吸收取代可增强抗菌活性，并改变药物在体内的吸收取代可增强抗菌活性，并改变药物在体内的吸收分布，对细胞的渗透性等药物代谢动力学性质。分布，对细胞的渗透性等药物代谢动力学性质。分布，对细胞的渗透性等药物代谢动力学性质。分布，对细胞的渗透性等药物代谢动力学性质。为了克服头孢菌素半衰期短，代谢不稳定，对为了克服头孢菌素半衰期短，代谢不稳定，对为了克服头孢菌素半衰期短，代谢不稳定，对为了克服头孢菌素半衰期短，代谢不稳定，对-内酰胺酶缺乏稳定的缺点，除在内酰胺酶缺乏稳定的缺点，除在内酰胺酶缺乏稳定的缺点，除在内酰胺酶缺乏稳定的缺点，除在7-7-氨基上引入不氨基上引入不氨基上引入不氨基上引入不同的酰基外。
41、在同的酰基外。在同的酰基外。在同的酰基外。在3-3-甲基位置上以多种硫代杂环取甲基位置上以多种硫代杂环取甲基位置上以多种硫代杂环取甲基位置上以多种硫代杂环取代乙酰氧基。其硫代杂环的结构特征和理化性质，代乙酰氧基。其硫代杂环的结构特征和理化性质，代乙酰氧基。其硫代杂环的结构特征和理化性质，代乙酰氧基。其硫代杂环的结构特征和理化性质，如环的大小、位置、杂原子的类型数目、芳香性如环的大小、位置、杂原子的类型数目、芳香性如环的大小、位置、杂原子的类型数目、芳香性如环的大小、位置、杂原子的类型数目、芳香性和亲水性等均与其抗菌活性活性有关。用带有酸和亲水性等均与其抗菌活性活性有关。用带有酸和亲水性等均与其
42、抗菌活性活性有关。用带有酸和亲水性等均与其抗菌活性活性有关。用带有酸性功能基的杂环替代乙酰基，使蛋白结合力增强，性功能基的杂环替代乙酰基，使蛋白结合力增强，性功能基的杂环替代乙酰基，使蛋白结合力增强，性功能基的杂环替代乙酰基，使蛋白结合力增强，在血浆中半衰期长，成为长效抗生素。在血浆中半衰期长，成为长效抗生素。在血浆中半衰期长，成为长效抗生素。在血浆中半衰期长，成为长效抗生素。n n.2.2位羧基是抗菌活性基团，不能改变，为改善位羧基是抗菌活性基团，不能改变，为改善位羧基是抗菌活性基团，不能改变，为改善位羧基是抗菌活性基团，不能改变，为改善药物代谢动力学性质，利用前药原理可制成酯，药物代谢动力
43、学性质，利用前药原理可制成酯，药物代谢动力学性质，利用前药原理可制成酯，药物代谢动力学性质，利用前药原理可制成酯，改善了口服吸收，提高生物利用度。在体内迅速改善了口服吸收，提高生物利用度。在体内迅速改善了口服吸收，提高生物利用度。在体内迅速改善了口服吸收，提高生物利用度。在体内迅速被非特异性酯酶水解而释放促原药发挥作用，延被非特异性酯酶水解而释放促原药发挥作用，延被非特异性酯酶水解而释放促原药发挥作用，延被非特异性酯酶水解而释放促原药发挥作用，延长了作用时间，长了作用时间，长了作用时间，长了作用时间，n n.第四代头孢菌素品种逐渐增多，其特点是第四代头孢菌素品种逐渐增多，其特点是第四代头孢菌素
44、品种逐渐增多，其特点是第四代头孢菌素品种逐渐增多，其特点是3 3位位位位含有带正电荷季铵，正电荷增加了药物对细胞膜含有带正电荷季铵，正电荷增加了药物对细胞膜含有带正电荷季铵，正电荷增加了药物对细胞膜含有带正电荷季铵，正电荷增加了药物对细胞膜的穿透力。并对的穿透力。并对的穿透力。并对的穿透力。并对-内酰胺酶显示低亲合性。内酰胺酶显示低亲合性。内酰胺酶显示低亲合性。内酰胺酶显示低亲合性。n n.7.7位引入甲氧基的衍生物为头霉素类，由于甲位引入甲氧基的衍生物为头霉素类，由于甲位引入甲氧基的衍生物为头霉素类，由于甲位引入甲氧基的衍生物为头霉素类，由于甲氧基的空间位阻作用，阻滞内酰胺环与酶分子接氧基的
45、空间位阻作用，阻滞内酰胺环与酶分子接氧基的空间位阻作用，阻滞内酰胺环与酶分子接氧基的空间位阻作用，阻滞内酰胺环与酶分子接近，增加了药物对近，增加了药物对近，增加了药物对近，增加了药物对-内酰胺酶的稳定性，并提高内酰胺酶的稳定性，并提高内酰胺酶的稳定性，并提高内酰胺酶的稳定性，并提高对厌氧菌的活性。但如果继续增大烷氧基的体积，对厌氧菌的活性。但如果继续增大烷氧基的体积，对厌氧菌的活性。但如果继续增大烷氧基的体积，对厌氧菌的活性。但如果继续增大烷氧基的体积，将极大减少其抗菌活性。将极大减少其抗菌活性。将极大减少其抗菌活性。将极大减少其抗菌活性。n n.5位位S用生物电子等排体用生物电子等排体-O-
46、、-CH2-取代取代时，分别称为氧头孢菌素和碳头孢烯类。时，分别称为氧头孢菌素和碳头孢烯类。碳头孢烯为一类新的碳头孢烯为一类新的-内酰胺抗生素，由于内酰胺抗生素，由于立体位阻作用使药物耐立体位阻作用使药物耐-内酰胺酶，具有广内酰胺酶，具有广谱、耐酶、长效的性质。谱、耐酶、长效的性质。-CH2-取代取代S原子原子后，还增加了药物在体内的稳定性。后，还增加了药物在体内的稳定性。n n氧头孢菌素由于氧原子比硫原子体积小，氧头孢菌素由于氧原子比硫原子体积小，两面角小，使母核环张力增大，所以其抗两面角小，使母核环张力增大，所以其抗菌活性增强，对革兰氏阴性菌作用显著并菌活性增强，对革兰氏阴性菌作用显著并且
47、还改善了药代动力学性质。且还改善了药代动力学性质。(四四)、头孢菌素类的合成、头孢菌素类的合成n n亚硝酰氯法亚硝酰氯法:n n硅酯法硅酯法:n n青霉素扩环法青霉素扩环法：四、非经典的四、非经典的-内酰胺抗生素和酶抑制剂内酰胺抗生素和酶抑制剂(Nonclassical Lactam Antibiotics and Lactamase Inhibitors)n n碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素n n碳青霉烯的次甲基的夹角比硫原子小，加之碳青霉烯的次甲基的夹角比硫原子小，加之碳青霉烯的次甲基的夹角比硫原子小，加之碳青霉烯的次甲基的夹角比硫原子小，加之C-2C-2与与与与C-3C-3间的双键存在
48、使二氢吡咯环成一个平面结构；间的双键存在使二氢吡咯环成一个平面结构；间的双键存在使二氢吡咯环成一个平面结构；间的双键存在使二氢吡咯环成一个平面结构；而青霉素的氢化噻唑环成向外扭曲状。这一结构而青霉素的氢化噻唑环成向外扭曲状。这一结构而青霉素的氢化噻唑环成向外扭曲状。这一结构而青霉素的氢化噻唑环成向外扭曲状。这一结构特征使得沙纳霉素不太稳定，也给分离纯化带来特征使得沙纳霉素不太稳定，也给分离纯化带来特征使得沙纳霉素不太稳定，也给分离纯化带来特征使得沙纳霉素不太稳定，也给分离纯化带来了困难。了困难。了困难。了困难。n n在碳青霉烯的在碳青霉烯的在碳青霉烯的在碳青霉烯的3 3位有一个端基为氨基的侧链
49、，会向位有一个端基为氨基的侧链，会向位有一个端基为氨基的侧链，会向位有一个端基为氨基的侧链，会向b-b-内酰胺的羰基进行亲核性进攻，导致其开环失内酰胺的羰基进行亲核性进攻，导致其开环失内酰胺的羰基进行亲核性进攻，导致其开环失内酰胺的羰基进行亲核性进攻，导致其开环失效。效。效。效。6 6位的氢原子处于位的氢原子处于位的氢原子处于位的氢原子处于b b构型，这和青霉素的构型，这和青霉素的构型，这和青霉素的构型，这和青霉素的6a6a氢氢氢氢的构型完全不同。的构型完全不同。的构型完全不同。的构型完全不同。n n研究结果表明，碳青霉烯类药物结合在不同的青研究结果表明，碳青霉烯类药物结合在不同的青研究结果表
50、明，碳青霉烯类药物结合在不同的青研究结果表明，碳青霉烯类药物结合在不同的青霉素结合蛋白上，因此沙纳霉素有比较广的抗菌霉素结合蛋白上，因此沙纳霉素有比较广的抗菌霉素结合蛋白上，因此沙纳霉素有比较广的抗菌霉素结合蛋白上，因此沙纳霉素有比较广的抗菌谱，抗菌作用也比较强，而且对谱，抗菌作用也比较强，而且对谱，抗菌作用也比较强，而且对谱，抗菌作用也比较强，而且对-内酰胺酶也有内酰胺酶也有内酰胺酶也有内酰胺酶也有较强的抑制作用。较强的抑制作用。较强的抑制作用。较强的抑制作用。沙纳霉素沙纳霉素 亚安培南亚安培南n n构效关系发现在构效关系发现在构效关系发现在构效关系发现在4 4位引入取代基，其空间位阻增加，